Granuloma, Plasma Cell

第三代EGFR-TKI的国产替代红利正在消逝。 现如今，国内三代EGFR-TKI已达到百亿市场规模，而三代EGFR-TKI市占率在2023年达到80%，大的增量大概率只能依靠EGFR市场规模的增长来实现，而替代一二代EGFR-TKI的规模比较有限。更直观的是，作为三代EGFR-TKI龙头厂商的艾力斯，最近一个季度的业绩增速正在放缓，同时公司正在积极BD引进新品种，为公司增加新的增长曲线。 继续三代EGFR-TKI后，下一个流淌着奶与蜜的创新药商业化放量红利市场在哪里？ 答案是EGFR-TKI的好哥们——ALK-TKI，其在国内正处三代药物爆发前夜，近期有关于该领域进展的里程碑也频频传出。 今日，首药控股二代ALK抑制剂CT-707治疗ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的NDA获得CDE受理；今年3月，公司的三代ALK抑制剂SY-3505也开始三期临床入组，是国内进度最快的三代ALK抑制剂。 另外，亚盛医药的FAK/ALK/ROS1三联酪氨酸激酶抑制剂APG2449在10月初获批三期临床，开展二代ALK-TKI耐药或不耐受的NSCLC患者、初治ALK阳性晚期或局部晚期NSCLC患者的两项注册三期临床。 01 ALK：被EGFR光芒覆盖的扛把子 ALK又名间变性淋巴瘤激酶，其突变在NSCLC中大约占3-7%，患者在使用ALK抑制剂靶向治疗后可获得长期生存率和较好的生活质量，又被称为肺癌中的“ 钻石突变”。 ALK基因的突变形式包含点突变、扩增、融合等，只要是能增强ALK基因的活性，便可能因这种突变而导致癌症的发生。同时除了NSCLC之外，ALK突变也存在于间变性大细胞淋巴瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、神经母细胞瘤和炎性乳腺癌等癌症当中，只是发生概率较低。 （图源：华创医药） 尽管ALK突变在NSCLC的突变率不计EGFR如此常见，但由于患者的生存期长需要长期用药，相关药物市场规模潜力不俗。 第三方机构数据预测，2024年全球ALK抑制剂市场将超过30亿美元大关，预计到2030年有望达到50亿美元。即便在中国，2023年国内ALK抑制剂市场也超过了43亿人民币，并有望在2030年达到138.8亿元。 如此广阔的市场注定其为诞生重磅炸弹的温床，二代ALK抑制剂阿来替尼2023年全球销售额达到了17亿美元，而其在中国的销售额也高达23亿人民币。 截至目前，国内已有超过8款ALK抑制剂类药物上市，以二代ALK抑制剂为主，其中仅有三款为国产，分别是伊鲁阿克片、贝达药业的恩沙替尼和正大天晴的依奉阿克，并且这三款在国内的合计市场份额较低。 和所有的小分子抑制剂一样，在前代药物充分使用的背景下，患者发生耐药不可避免，大约50%的患者在接受一二代ALK TKI治疗后出现耐药突变。其次，NSCLC大量患者在接受前代ALK抑制剂治疗复发后出现脑转移现象，尤其是接受第一代克唑替尼（血脑屏障通过性差）治疗后，尽管第二代分子改善了血脑屏障通过性，但患者脑转移现象仍然高发。 第三代ALK-TKI的序贯治疗不可避免，这给了后来的ALK-TKI研发者留下了大量的突围机会。 02 后浪代有才人出 近年最吸睛的ALK抑制剂，莫过于辉瑞的第三代ALK-TKI劳拉替尼，这也是全球目前唯一获批的第三代ALK-TKI。 相对于二代ALK-TKI，劳拉替尼的突变体覆盖范围更广，同时其为大环类化合物，入脑率较高，更有利于颅内疾病控制。 （图源：华创医药） 目前，劳拉替尼不仅已经获批二线、三线治疗ALK阳性NSCLC患者，并且也获批一线治疗并进入I级推荐目录。在临床使用上，大部分医生会更倾向于优先使用二代或三代TKI，即2+3或3+X的治疗模式，这样可以显著的提升患者的总生存期。 目前较为常见的序贯方案为一线治疗使用二代ALK-TKI阿来替尼（mPFS= 25.7个月）或恩沙替尼（mPFS=33.2 个月），再结合三代ALK-TKI劳拉替尼（mPFS=7.3 个月），合计mPFS在33-40.5个月。 劳拉替尼在ASCO大会上最新公布的CROWN研究数据，刷新了上述mPFS及过往序贯治疗的mPFS记录。 CROWN研究的5年随访数据显示，劳拉替尼组的五5年PFS为60%，而克唑替尼组为8%；劳拉替尼组的mPFS再创新高突破60个月，成为目前首个且唯一mPFS突破5年的 ALK-TKI，同时也是目前靶向药在晚期 NSCLC领域取得的最长生存数据。 （CROWN研究ITT人群5年随访的mPFS数据） 在次要终点颅内客观缓解率方面，劳拉替尼组5年无颅内进展率高达96%且中位颅内进展时间尚未达到，而克唑替尼组中位颅内进展时间则为16.4个月。 不过有临床医生指出，尽管劳拉替尼一线治疗的mPFS极长，但由于其毒副作用问题，尚不足以完全取代二代ALK-TKI在一线治疗的使用。二代ALK-TKI由于临床应用时间长，毒副反应管理经验丰富，所以目前仍然大多数治疗使用“二代+三代”的序贯。 劳拉替尼最具争议的副作用在于CNS部分，在CROWN研究中有35%患者出现CNS AEs（可能导致导致永久性治疗中断），尽管大部分患者都不需要干预（调整剂量）便能恢复，但仍有38%发生CNS AEs的患者在分析时未能解决。 CNS AEs是悬在劳拉替尼头上的达摩克斯利剑，其销售放量受限亦与其CNS副作用有很大原因（2023年销售额为5.39亿美元）。 03 首药控股，ALK组合大有可为 首药控股是国内在第三代ALK-TKI临床进度最快的Biotech之一，同时其也在国内是ALK-TKI组合布局最丰富的Biotech。 目前，公司的二代ALK抑制剂CT-707已经于国内报产并获得CDE受理，以及公司三代ALK抑制剂SY-3505正处于临床三期（国内收个进入临床三期的三代ALK抑制剂），组合布局优势显著。 首药控股CT-707尚未对外公布最新临床三期数据，从过往二期数据分析，其在二线治疗克唑替尼耐药的非小细胞肺癌患者中，取得ORR为52%，部分缓解率（PR）为52%，疾病控制率（DCR）为82%；可以看出在非头对头的数据对比层面，公司ORR存在一定潜力。 更亮眼的可能是安全性数据，二期临床100例受试者中共87例受试者（87%）发生药物相关不良反应，出现3-4 级不良反应占比较低，除了γ -谷氨酰转移酶升高占比10%，其余均低于5%，这与市场推崇的二代ALK-TKI安全性“王者”布格替尼有的一拼。 当然，首药控股在ALK-TKI赛道上的重头戏无疑是三代SY-3505。 SY-3505是首药控股基于CT-707分子的母核结构进一步优化支链分子结构得到的全新ALK抑制剂，其并非像劳拉替尼一样是大环类化合物（有效避免了CNS AEs），且可有效抑制野生型ALK激酶和几个关键耐药突变体的激酶活性（如G1202R突变体，大部分二代ALK-TKI无效）。 2024年初，SY-3505二线治疗ALK阳性NSCLC的I/II期数据在JTO发表：接受600mg QD的80例可评估患者的ORR为47.5%，mPFS为7.95个月；在基线伴可测量颅内病灶的32例患者中，颅内ORR为37.5%，中位DoR为9.2个月；这一数据也让投资者看到了其有望媲美劳拉替尼疗效的潜力。 安全性也同样值得关注，仅14.5%的患者发生≥3级TRAE且无CNS AEs，最常见的≥3级TRAE为腹泻 (4.5%)、γ-谷氨酰转移酶升高 (2.3%)、高血糖症 (1.1%)、贫血 (1.1%) 和天冬氨酸转移酶升高 (1.1%)；相比劳拉替尼，其安全性潜力更为出色。 除了ALK-TKI组合之外，首药控股临近商业化阶段的分子还有RET抑制剂SY-5007，其为国内临床进度最快的国产选择性RET抑制剂之一，正在进行非小细胞肺癌不同适应症的关键二期和三期临床，甲状腺癌适应症也正处于临床二期。 基于ALK-TKI快速增长的市场潜力，及首药控股构建的有竞争力肺癌组合，不考虑其他管线保守估计未来公司有望取得25亿以上的销售收入，其市值未来或许有巨大延展空间。 结语：三代国产EGFR抑制剂放量红利造就了市值攻势凌厉的艾力斯，而三代ALK抑制剂同样具备这样的赛道机会。参考劳拉替尼在国内定价远超一代和二代ALK抑制剂，国产疗效媲美、安全性更优、价格更有竞争力的三代ALK抑制剂出现，势必将走出一波凌冽的商业化放量机会，显然首药控股在其中有望占得先机。 药渡媒体商务合作 媒体公关 | 新闻&会议发稿 张经理：18600036371（微信同号） 点击下方“药渡“，关注更多精彩内容 免责声明 “药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。 微信公众号的推送规则又双叒叕改啦，如果您不点个“在看”或者没设为"星标"，我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里，千万不要错过药渡的最新消息哦！👇👇👇

随着“精准医学”概念的提出，针对不同患者个体特征定制个性化治疗方案越来越受到临床上的重视。基于此，近年来对肿瘤相关的分子靶点的研究逐步深入，分子靶向药物的开发也取得了长足的进展。而在2023年各大药企纷纷加大了创新药的研发投入，无论是对于罕见靶点的深入开发，抑或是新型疗法的临床概念验证，在这一年均有着众多里程牌式的突破。中国原研新药也大放异彩，众多新适应症获批临床。例如，PD-1/L1抑制剂信迪利单抗、斯鲁利单抗、阿得贝利单抗、替雷利珠单抗、赛帕利单抗、卡瑞利珠单抗等在多个实体瘤中获批新适应症；同时，贝福替尼、伊鲁阿克、舒沃替尼、谷美替尼、吡咯替尼等众多靶向药物也为肺癌、乳腺癌患者提供了更多治疗方案的选择。除此以外，还有众多国内外获批药物及疗法百花齐放，涉及单抗、双抗、ADC、TCR疗法等，覆盖了常见的实体瘤及血液肿瘤类型，大大改写了现存治疗方案，有效提高了肿瘤患者的生存周期。小编根据可查询到的公开信息，整理了截止目前，在肿瘤靶向与免疫治疗领域，经FDA/NMPA获批及NCCN/CSCO指南推荐的20余个癌种的药物进行了总结，并附2023年医保纳入情况及医保适应症等相关信息。在此将汇总信息分享给各位战斗在抗肿瘤一线的医务工作者、患者及家属，以期惠及更多肿瘤患者，为推动抗肿瘤治疗进展贡献出一份力量。1. 呼吸系统1.1非小细胞肺癌1.2小细胞肺癌2. 消化系统2.1结直肠癌2.2胃癌2.3食管癌2.4胃肠道间质瘤2.5肝细胞癌2.6胰腺癌2.7胆道肿瘤3. 妇科肿瘤3.1卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌3.2宫颈癌3.3子宫内膜癌4. 泌尿生殖系统4.1肾癌4.2膀胱癌（含尿路上皮癌）4.3前列腺癌5. 乳腺癌与体表肿瘤5.1乳腺癌5.2黑色素瘤5.3基底细胞癌5.4默克尔细胞癌6. 头颈部肿瘤6.1甲状腺癌6.2头颈癌7. 骨与软组织肉瘤软组织肉瘤7.1硬纤维瘤（侵袭性纤维瘤病）7.2腺泡状软组织肉瘤（ASPS）7.3血管肉瘤7.4伴有纤维肉瘤转化的隆突性皮肤纤维肉瘤（DFSP）7.5上皮样肉瘤7.6炎性肌纤维母细胞瘤（IMT）7.7血管周上皮样细胞肿瘤/复发性血管平滑肌脂肪瘤/淋巴管平滑肌瘤病7.8孤立性纤维瘤7.9色素沉着绒毛结节性滑膜炎/腱鞘巨细胞瘤7.10腹膜后高分化/去分化脂肪肉瘤骨肿瘤7.11脊索瘤7.12尤文肉瘤7.13骨巨细胞瘤7.14骨肉瘤/高级别未分化多形性肉瘤7.15软骨肉瘤8. 中枢神经系统肿瘤9. 血液肿瘤和淋巴瘤9.1淋巴瘤9.2白血病9.3多发性骨髓瘤10. 其他肿瘤10.1神经内分泌肿瘤10.2胸腺瘤/癌11. 泛肿瘤靶向、免疫药物声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号   粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

“在FDA审批过程中，大品种肿瘤要想单臂审评、没有OS数据的情况下上市是绝无可能的，但罕见肿瘤或肿瘤罕见亚型却有可能做到。”在上个月开展的2023年中国罕见病大会分论坛上中国医学科学院肿瘤医院副院长李宁这样说道，其言外之意或许是：中国创新药要想赶超海外，甚至引领国际，罕见肿瘤或许会是一个很好的方向。确实，根据北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科主任沈琳在报告中提到，过去35年里FDA的审批数据中，已经有超过70%的孤儿药适应症集中在了肿瘤学领域，截至2023年10月，FDA孤儿药认定的肿瘤相关药物已达652项，预计2024年全球销量前20位的孤儿药中会有超过60%的属于肿瘤治疗药物。数据来源：公开数据整理、药智数据如此，对于研发端来讲，未来FDA批准新药或将更重点考量新药的“临床需求”，更加注重罕见病或孤儿药的新药研究，无论是临床需求、还是政策扶持、亦或是市场增值前景上来看，罕见肿瘤都将越来越被全球医药产业重视。而对于患者端，临床上“无药可用”，或常年依靠超适应症用药满足治疗需求的局面也将在未来得到极大的改善，如之前等待半世纪才用上“米托坦片”的情况或许也将不会再出现。第二批罕见病目录是“罕见肿瘤”的起始地回想中国罕见病新药发展历程，自2019年开始，中国药企才开始申请FDA孤儿药的认定，相对海外药企而言，起步较晚。但好在其增速极快，5年以来已共计申请了35项，几乎均为特殊肿瘤亚型，近2年更是显著增长。从中国罕见病政策倾向上看，CDE对于罕见肿瘤药物的审批，是在中国特色临床罕见病需求之上制定的特殊的审评规则，同时考虑到罕见肿瘤患者对于“海外有药、国内无药”的急迫需求，几乎是做到了进口罕见肿瘤药免临床试验即可上市（豁免境内试验与桥接试验），极大的缩短了中外上市时间差，同时鼓励国内药企海内外同步开展临床研究，足见我国从顶层设计上对于罕见病新药支持以及其特殊的地位。如今，从第一批罕见病目录到今年的第二批罕见病目录，从4个罕见病肿瘤入选到近16种恶性肿瘤纳入其中，可不仅仅是数字的增长，其背后细节更是国内“产学研”三界的共同努力结果。比如，入组疾病种类的确定，都是根据中国特殊临床数据详细制定，如黑色素瘤等海外发病率高，国内发病率较低的疾病，也在国外非罕见病基础上，纳入了第二批罕见病目录，突出了国家对中国罕见病临床真实的需求重视。排序疾病名称药品1肾透明细胞肉瘤贝组替凡2皮肤神经内分泌癌(梅克尔细胞癌 )阿维鲁单抗3皮肤T细胞淋巴瘤维布妥昔单抗4隆突性皮肤纤维肉瘤伊马替尼5上皮样肉瘤他泽司他6胃肠胰神经内分泌肿瘤兰瑞肽7胃肠间质瘤瑞派替尼8骨巨细胞瘤地舒单抗注射液9胶质母细胞瘤替莫唑胺10炎性肌纤维母细胞瘤克唑替尼11恶性胸膜间皮瘤培美曲塞二钠12黑色素瘤达拉非尼、维莫非尼13神经母细胞瘤达妥昔单抗β注射液14神经纤维瘤病司美替尼15骨肉瘤Mepact16华氏巨球蛋白血症/淋巴浆细胞淋巴瘤泽布替尼数据来源：公开数据整理、药智数据而名单上16款罕见肿瘤中，几乎均为近年来临床界呼声最高肿瘤亚型，也是目前临床上相关新药最容易落地的疾病类型。不过，北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科主任沈琳认为，尽管目前第二批目录中罕见肿瘤入选比例大幅上涨，但对于部分肿瘤罕见亚型的甄别，仍未能如愿进入名单着实可惜。但考虑到肿瘤细分之下会进一步稀释患病与发病数据，导致挤占了原有罕见病的资源，或许在未来社会关注与资源上涨后，有望受到更多国家政策的支持。罕见肿瘤新药研发需要各界共同促进在2023年中国罕见病大会上，复旦大学附属肿瘤医院骨与软组织外科主任严望军谈到上皮样肉瘤得以进入第二批罕见目录，其主要的原因在于“他泽司他（Tazverik）”的诞生。作为全球首款获批上市的EZH2抑制剂，虽于2020年1月通过FDA加速审评获批，用于上皮样肉瘤治疗，成为了美国第一个治疗上皮样肉瘤（epithelioid sarcoma,ES）的药物。但“他泽司他”最开始的临床试验项目却并非是上皮样肉瘤适应症。“他泽司他”部分临床试验重要时光轴数据来源：药智数据至于原因，其实也很简单，上皮样肉瘤作为罕见的间叶源性软组织恶性肿瘤，占软组织肉瘤比重不足1%，患者基数过小，一定程度上并不能满足他泽司他的研发市场期望。但另一方面，上皮样肉瘤病理上又具有较强的侵袭性，易发生局部复发和远处转移，常规手术治疗并不能很好地满足其临床需求。选择上皮样肉瘤作为首发适应症可以在未完成临床III期的条件下，率先上市，无论是对于患者还是企业端都是重大利好。如今，Tazverik在上皮样肉瘤的适应症基础上，布局了超过30种大品种肿瘤适应症，并且从2020年1月到6月，“他泽司他”仅仅间隔6个月就第二次获FDA加速批准用于治疗复杂或难治性滤泡性淋巴瘤，连全球审批难度天花板的FDA都在一味给其“绿色通道”。国内方面，Tazverik的的审批也是刷新了新药的引进的记录，高效为相关患者提供全新治疗方式。2021年8月，和黄医药与Epizyme宣布开展合作，负责TAZVERIK在大中华区的开发及商业化。2021年9月，Tazverik正是引入中国；2022年2月，获批在国内开展相关桥接临床试验；2022年6月，Tazverik临床急需进口药品申请获海南省卫生健康委员会和海南省药品监督管理局批准，于海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区（简称“海南先行区”）使用；同时，价格方面，从最开始引入时超过100万的年治疗费用，到如今不足30万的年治疗费用，不仅让更多患者有能力优先用上Tazverik，也让上皮样肉瘤患者的整体治疗负担大幅下降。凭借ES和FL这两项适应症，2021年Tazverik全球销售额合计约为3090万美元，为上万名上皮样肉瘤患者延长了生命，避免了反复的手术治疗，也给全球超过10万的相关患者带来了新的希望。不过，随着越来越多如Tazverik的罕见肿瘤新药诞生，一个更尴尬的问题被发现，即如今的新药研发主体上较为依靠药企发起，但药企作为一个商业性质的公司，需要考虑药物研发成本与市场空间的平衡，这就导致如罕见肿瘤方面的新药研发动力明显不足，甚至部分在罕见肿瘤表现效果较好的项目，由于在其他适应症上表现不好而被药企放弃。这既不利于医学事业的发展，也不利于患者端临床需求的满足。但倘若，未来能在政策、伦理上放开对“研究者发起的临床研究”限制，即罕见肿瘤/罕见病的临床研究可以考虑适应症外进行。那么这样一来，研究者得到了对推动医学事业进步的成就感、企业端减轻了罕见肿瘤新药研究中的成本负担、患者端的临床需求也得到了更高效的满足。唯此，才能从根本上真正推动罕见肿瘤新药研究的蓬勃发展，才能让中国罕见肿瘤与国际临床实践之间的差距进一步缩小，才能让中国本土独立知识产权生产的罕见肿瘤药物出口实现“零的突破”，才能改变临床上罕见病患者“无药可用”的紧迫局面。来源 | 博药（药智网获取授权转载）撰稿 | 头孢责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。商务合作 | 王存星 19922864877（同微信） 阅读原文，是昨天最受欢迎的文章哦