Crizotinib

当前，ALK 阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的靶向治疗已取得长足进步，但前行之路仍有重重挑战。当 ALK-TKI 的临床研究从晚期向早期持续推进，我们的视野也需从单一的「治疗」，升维至全周期的「管理」。如何在早期乘胜追击，实现「治愈」？又如何在晚期破局耐药，延续生机？这已成为临床关注的核心。2025 年世界肺癌大会（WCLC）和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会已落下帷幕，丁香园肿瘤时间推出「医声在线」栏目，特邀浙江大学医学院附属第一医院胸外科汪路明教授与浙江省肿瘤医院胸部肿瘤内科覃晶教授，结合大会重磅研究，共同探讨如何依托前沿证据，优化 ALK 阳性 NSCLC 的全程管理策略。全线贯通：ALK-TKI 从晚期向早期「治愈」迈进Q12025 年 WCLC 与 ESMO 大会已落下帷幕，在二位看来，今年肺癌领域最值得关注的核心趋势是什么？这些趋势将如何重塑我们未来的临床治疗实践？汪路明 教授今年的两大会议中，围术期治疗无疑是外科医生最关注的方向。当前临床的治疗重心，已从术后辅助全面转向术前新辅助，覆盖人群更是从 IB 期向更早期的 IA 期高危人群拓展。外科技术已进入平台期，但药物的进步为许多原本无法手术的中晚期患者创造了手术机会，极大提升了「治愈」可能。在靶向治疗方面，EGFR-TKI 已经实现从晚期向新辅助的全线布局，而 ALK-TKI 亦紧随其后。例如，阿来替尼术后辅助治疗凭借 ALINA 研究[1]的无病生存期（DFS）获益数据，已在国内获批并纳入医保。同时，Neo-INFINITY[2]、ALNEO[3]、NAUTIKA1[4]等多项研究正在积极探索 ALK-TKI 术前新辅助模式，尽管长期数据仍在积累，但这一发展方向已十分明确。此外，ALEX 研究[5]显示，一线阿来替尼治疗晚期 ALK 阳性 NSCLC 的 7 年总生存（OS）率接近 50%，充分印证了 ALK 作为「钻石突变」的良好预后，也凸显了药物进步对患者生存的深远影响。覃晶 教授从内科视角看，今年会议在驱动基因阴性鳞癌与 EGFR 突变型肺癌两大领域均取得了关键进展。对于鳞癌患者，HARMONi-6 研究[6-7]的结果可能改变临床实践：相较于对照组，PD-1/VEGF 双特异性抗体依沃西单抗联合化疗将中位无进展生存期（PFS）显著提升至 11.1 个月，且在不同 PD-L1 表达亚组中均观察到一致获益。这为过去治疗选择有限的肺鳞癌患者，提供了新的一线治疗方案。在 EGFR 突变肺癌领域，研究正致力于突破三代 TKI 单药约 20 个月的 PFS 瓶颈。今年的 MARIPOSA[8]（埃万妥单抗联合兰泽替尼）与 FLAURA2[9]（奥希替尼联合化疗）研究共同揭示，通过「靶向联合」策略，可显著改善患者的 OS。此外，新型 EGFR/HER3 双抗 ADC 药物联合奥希替尼，在一线治疗中实现了 100% 的客观缓解率（ORR）[10]，展现了 ADC 药物联合应用的巨大潜力，但其远期疗效与耐药机制仍需进一步探索。Q2近年来 ALK 阳性 NSCLC 的靶向治疗已从晚期向早期实现「全线贯通」。请问两位专家，WCLC 和 ESMO 大会中哪些研究数据最具里程碑意义，标志着「治愈」早期患者和「慢病化管理」晚期患者的目标又向前迈进了一大步？汪路明 教授尽管 ALK-TKI 问世前患者预后欠佳，但随着靶向药物从一代到二代、三代，再到国产新药如伊鲁阿克的不断涌现，患者生存状况已获持续改善。虽然 ALK 突变在中国发生率仅约 6.7%[11]，但因人口基数大，每年仍有约 6 万新发患者需系统治疗。随着围术期临床证据的不断积累，外科医生尤为关注的是，新辅助或转化治疗能否为初始不可切除的患者创造手术机会，并提升 R0 切除率。相较于 EGFR-TKI，ALK-TKI 在新辅助治疗中，往往展现出更高的病理完全缓解（pCR）率与主要病理缓解（MPR）率，MPR 率普遍达 40% ～ 80%，提示其在围术期治疗中的巨大潜力。覃晶 教授得益于高效低毒靶向药物的不断涌现，如今靶向巩固治疗不仅能有效延缓疾病进展，也为临床研究提供了新的切入点。以不可切除 III 期患者为例，既往在放化疗后常缺乏有效的维持治疗，继 LAURA 研究[12]首次确立了奥希替尼在 EGFR 突变 III 期患者放化疗后维持治疗的获益模式，INNOVATION 研究[13-14]也进一步证实了伊鲁阿克在 ALK 阳性患者中作为巩固治疗的初步疗效，从目前披露的数据看，从接受 CRT 开始作为起点治疗 ORR 达到 86%，12 个月 PFS 率和 TTP 率均为 100%，且未发生 3 级及以上的肺炎病例，安全性较好。另一方面，基于 INNOVATION 研究的生物标志物分析[15]显示，基线 ctDNA 阳性患者中约 75% 在治疗过程中实现 ctDNA 清除，且均获得影像学部分缓解（PR），相反，未实现 ctDNA 清除的患者 ORR 仅约 50%，这表明 ctDNA 动态变化或可成为预测疗效的重要生物标志物。未来，围绕 ctDNA 指导巩固治疗时机与疗程优化，将成为推动 III 期 ALK 阳性 NSCLC 治疗前进的重要方向。围术期决策：内外科视角下的个体化治疗路径Q1ALK 领域今年亮点纷呈，包括 WCLC 上公布的伊鲁阿克新辅助治疗 Neo-INFINITY 研究和 ESMO 上报告的阿来替尼新辅助 ALNEO 研究。请二位分别从内科和外科视角解读，靶向新辅助治疗模式的兴起，对 ALK 阳性 NSCLC 患者的整体管理策略带来了哪些根本性的改变？汪路明 教授转化治疗已成为外科重要的治疗策略，新辅助靶向治疗正迅速改变早期 ALK阳性 NSCLC 的治疗路径。在此类研究出现之前，临床主要依赖术前化疗，但疗效有限且患者耐受性差，导致许多患者错失手术机会。如今，靶向药物因口服便捷，显著提升了患者依从性与接受度，也提高了肿瘤降期成功率，使更多原本难以手术的患者获得 R0 切除可能。而具体的治疗策略需基于患者个体化情况进行制定：可直接手术者仍优先手术；若术前评估难以实现 R0 切除，尤其对于中晚期患者，则应尽早启动靶向新辅助治疗。在这一过程中，「有靶打靶」的理念已深入人心，若有敏感靶点则首选相应 TKI，若为野生型则考虑化疗联合免疫，从而整体优化围术期治疗格局。覃晶 教授从内科角度看，ALK 突变患者对化疗敏感性普遍不高，因此靶向新辅助的重要性不言而喻。现有研究显示，ALK-TKI 新辅助治疗似乎展现出比 EGFR-TKI 更优的 pCR。例如，在 Neo-INFINITY 研究[2]中，伊鲁阿克用于 IB ~ IIIB 期患者的 pCR 率达 33%，MPR 率为 67%，ORR 和 R0 切除率均达到 100%。类似地，ALNEO 研究中阿来替尼也展现出良好潜力。因此，这类高效、高 pCR 的治疗模式，为突破现有疗效瓶颈提供了关键路径。Q2请问汪教授，在为 III 期患者制定围术期治疗方案时，您认为最关键的选择依据是什么？汪路明 教授诊断是决策的基石。若患者可直接手术，术后依据病理和分子检测结果制定辅助方案。若分期较晚、无法立即手术，则需术前获取病理，进行基因与 PD-L1 检测，并据此制定新辅助策略。成功降期后可考虑手术；术后若存在肿瘤残留或高危因素，需辅以靶向或免疫维持治疗。其中，对于达到 R0 切除甚至 pCR 的患者，目前尚缺乏明确证据指导停药的时机，因此临床多延续术前 + 术后连续靶向的治疗策略，以最大限度控制复发风险。Q3请问覃教授，临床中将 ALK-TKI 用于新辅助或辅助治疗阶段时，您认为应如何确定最佳靶向新辅助或辅助治疗的治疗时长？覃晶 教授现有新辅助研究普遍选择 8 周时长作为治疗周期，因 ALK-TKI 具有起效迅速，早期缓解明显的特点。辅助治疗时长则需个体化调整，以 ALINA 研究为例，阿来替尼辅助治疗时长为 2 年，但临床实践中需结合患者分期、ctDNA 清除状态等风险因素进行决策，是否进一步延长辅助治疗时长。耐药应对：基于机制的精准策略与 MDT 干预Q1继发性耐药是 ALK-TKI 长期管理中的核心挑战。请问覃教授，您认为当前应如何优化 ALK-TKI 耐药后的治疗序列？基于耐药机制的精准选择在其中扮演着怎样的角色？覃晶 教授耐药后的治疗策略优化需从分子机制与临床特征两个维度综合考量。ALK 通路的耐药机制复杂，既包括激酶域二次突变，也可能涉及旁路激活或组织学转化。因此，耐药后进行基因检测至关重要。不同 ALK-TKI 因其分子结构差异，覆盖的耐药突变位点也有所不同。例如，对于 G1202R 这类常见耐药突变，洛拉替尼或伊鲁阿克均显示出一定的抑制活性。此外，临床还需区分寡进展与全面进展。对于寡进展患者，局部治疗联合原 TKI 仍是合理选择。总体而言，ALK 靶点药物研发活跃，耐药后仍有相对多样的治疗选择，为患者提供了更多后续机会。Q2随着系统性治疗效果的提升，ALK 阳性晚期肺癌患者的生存期显著延长。其中部分患者可能会出现「寡进展」，请问汪教授，您认为外科干预在这些患者的全程管理中应如何定位？在决定是否进行局部治疗时，多学科诊疗（MDT）讨论有何重要作用？汪路明 教授在 ALK-TKI 治疗后出现寡进展的患者管理中，外科干预已成为重要的治疗选择之一。临床实践表明，从初始治疗到出现寡转移的间隔时间越长，手术干预的获益通常越显著。但是寡进展的判断与治疗决策复杂，必须依托 MDT 模式。特别是对于中晚期或手术指征不明确的患者，如伴有 N1/N2 淋巴结转移者，通过整合多学科专家意见，能够制定出个体化的综合治疗方案，最大化患者的生存获益。技术赋能：AI 与大数据重塑诊疗全流程Q1在柏林召开的 2025 年 ESMO 人工智能与数字肿瘤学大会备受关注。请问汪教授，AI 技术在靶向围术期治疗时代（如术前规划、术中导航、术后评估）中可以发挥哪些具体作用？汪路明 教授近年来，AI 技术在围术期的应用日益广泛且深入。在术前阶段，AI 辅助影像读片与病理诊断已取得显著进展；在术中，三维重建技术为精准肺段切除提供导航支持；在术后阶段，基于大数据的全流程管理平台则显著优化了随访监测与复发风险评估。此外，「类器官」等前沿技术也在逐步走向临床。该技术通过体外培养患者来源细胞构建疾病模型，进行药物敏感性筛选，有望为耐药或难治患者提供个体化用药指导，进一步提升精准治疗水平。Q2在肿瘤内科领域，无论是基于影像组学早期预测围术期治疗疗效，还是整合多组学数据优化耐药后的治疗选择，AI 与大数据同样潜力巨大。请问覃教授，您认为应如何更好地应用数字工具，赋能我们的临床实践？覃晶 教授未来展望：聚焦未满足需求，实现生存与生活质量「双重提升」Q1随着治疗手段日益丰富和技术不断赋能，为了实现 ALK 阳性 NSCLC 患者生存期和生活质量的「双重提升」，在二位看来，当前还存在哪些关键的未满足需求？下一步临床研究应优先聚焦于哪些方向？汪路明 教授目前围术期靶向治疗仍存在诸多关键问题有待厘清，例如新辅助治疗的最佳时长、对手术难度的影响、围术期停药时机，以及达到 pCR 的患者是否可避免手术、转向「保器官」策略等。pCR 的评估标准也需进一步统一。未来应推动更多前瞻性研究，同时积极探索 ctDNA 等液态活检技术在疗效评估与复发预测中的应用。该类技术有望较影像学更早预警复发风险，但其敏感性仍需提升，以完善围术期治疗体系。覃晶 教授在追求长期生存的同时，如何管理药物不良反应、维持患者生活质量与治疗依从性，已成为临床关注的重点。随着药物迭代，ALK-TKI 的耐受性已有所改善。例如，伊鲁阿克在肝肾功能、皮疹及水肿等常见不良事件方面的发生率较低，更利于长期用药管理。未来应继续致力于高效低毒药物的研发，以实现疗效与安全性的最优平衡。专家简介汪路明 教授浙江大学医学院附属第一医院胸外科 主任医师，硕士生导师，医学博士 主持及参与浙江省尖兵领雁攻关项目，国自然、省自然及厅局级各类课题 10 余项；主参获浙江省科学技术进步奖二等奖三等奖及中国医药教育协会科学技术二等奖各一项；获实用新型专利 3 项；在国际、国内发表相关学术论文 60 余篇，其中 SCI 收录 40 余篇；参编论著 4 部 吴阶平医学基金会模拟医学部胸外科专业委员会青年学组副主任委员 浙江省医师协会胸外科医师分会第三届委员会 总干事、常务委员 浙江省医学会第二届胸外科学分会 常务委员 浙江省营养学会第一届肿瘤营养专业委员会 副主任委员 福建省海峡医药卫生交流协会手汗症专业委员会 副主任委员 第二届海峡两岸医药卫生交流协会胸外科专委会 常务委员 中国医药教育协会胸外科专业委员会 常务委员 中国医学基金会胸外科专业委员会常务委员 中国医师协会胸外科医师分会第二届青年委员会委员 吴阶平医学基金会交感神经外科专业委员会委员 中华医学会胸心血管外科学分会第十届委员会胸腔镜外科学组委员 中国抗癌协会胸腺肿瘤整合康复专业委员会委员 中国医师协会胸外科医师分会手汗症专家组委员，秘书 吴阶平医学基金会模拟医学部胸外科专业委员会委员 浙江省医学会创伤医学分会胸部创伤学组组员专家简介覃晶 教授浙江省肿瘤医院胸部肿瘤内科 医学博士, 主任医师，硕士生导师 中国抗癌协会肿瘤微环境专委会委员 中国抗癌协会神经内分泌肿瘤专委会委员 中国临床肿瘤学会（CSCO）患者教育专委会委员 浙江省免疫学会肿瘤免疫与生物治疗专委会常委 浙江省医师协会肿瘤精准治疗专委会委员兼秘书 浙江省抗癌协会肺癌专委会青委 浙江省「医坛新秀」培养对象 主持国自然、省自然、厅级课题多项 荣获浙江省科技进步三等奖 以第一作者或通讯作者发表 SCI 论文 10 余篇 参编专科著作 3✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考内容策划：方程项目审核：于轩参考文献：[1]Dziadziuszko R, et al. 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