Crizotinib

在过去的二十年里，非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗经历了一场从“盲治”到“精准打击”的革命性变革。过去IV 期肺癌患者的生存期仅能以月计算，且治疗手段单一，化疗带来的毒副反应往往令患者望而切步。然而，随着分子生物学技术的飞速发展，尤其是二代测序（NGS）在临床的广泛应用，我们对肺癌本质的认识已经深入到了基因层面。本月美国临床肿瘤学会（ASCO）发布的《晚期驱动基因突变 NSCLC 系统治疗动态指南》年度更新[]，这份指南之所以被称为“Living Guideline”（动态指南），是因为它打破了传统指南数年一更的滞后性，能够根据最新发布的 practice-changing（改变临床实践）的研究结果进行实时修订。 本次更新的背景处于一个特殊的节点：随着第三代靶向药物（TKI）的普及和新型抗体偶联药物（ADC）的崛起，晚期肺癌的慢性病化管理已初见雏形。指南不仅关注“怎么选药”，更开始探讨“如何序贯”以及“如何管理耐药”。这种精细化的管理逻辑，旨在为不同突变类型的患者量身定制最佳的生存路径。对于临床医生和医学研究者而言，深入拆解这份指南，就是掌握了未来一年乃至数年肺癌治疗的“通关密码”。 ALK 重排 ALK 融合突变因其对靶向治疗极高的反应率和较长的生存获益，一直被称为肺癌中的“钻石突变”。在 2026 年的更新中，ALK 领域的推荐逻辑发生了显著的权力更迭。 一线治疗的新常态：三代 TKI 的鼎足之势 在早期的治疗中，Crizotinib 作为一代 TKI 开辟了 ALK 治疗的先河。随后，Alectinib 和 Brigatinib 凭借更好的中枢神经系统（CNS）控制力和更长的无进展生存期（PFS）占据了统治地位。但在 2026 版指南中，Lorlatinib 的一线地位得到了进一步巩固和明确。 指南指出：对于初治的 ALK 阳性晚期 NSCLC 患者，若 PS 评分为 0-2 且器官功能良好，临床医生应首选 Alectinib、Brigatinib 或 Lorlatinib。Lorlatinib 在 CROWN 研究中展现出的超强入脑能力和极低的耐药发生率，使其成为追求“长效缓解”的首选方案。尽管指南中对部分数据的证据质量评级由于随访时间的差异标注为“Low”，但在临床专家共识中，其推荐强度正不断攀升。 预防脑转移：ALK 治疗的核心考量 对于 ALK 阳性患者而言，脑转移是最大的生存威胁之一。本次指南更新中，专家组特别强调了在选药时必须评估药物的透过血脑屏障的能力。Lorlatinib 和 Alectinib 在预防 CNS 进展方面展现出的数据，不仅延长了患者的 PFS，更极大地提升了患者的生活质量，避免了全脑放疗带来的认知功能损害。 序贯治疗的逻辑重塑 指南明确了耐药后的路径：如果患者一线使用了 Crizotinib，二线应无缝衔接二代 TKI（Alectinib 或 Brigatinib 或 Ceritinib）；而如果患者在二代 TKI 治疗后出现进展，Lorlatinib 则是目前唯一获批且证据充分的后续选择。这种“一代接二代接三代”或“直接上三代”的策略之争，在 2026 年指南中更倾向于“最强药一线使用”，以期推迟后续多线治疗的复杂性。 2 RET 融合 RET 融合虽然在 NSCLC 中仅占 %-2%，但其生物学特性决定了其对传统免疫检查点抑制剂（ICI）的反应极差。因此，寻找高效的 RET 抑制剂一直是研发热点。 Selpercatinib 与 Pralsetinib 的“双雄会” 在 2026 年的更新中，指南对 RET 靶向治疗的表述进行了精简与合并。将原有的针对 Selpercatinib 和 Pralsetinib 的分散条款整合为统一的 RET 推荐。 一线方案： 对于 RET 阳性初治患者，直接启动 Selpercatinib 或 Pralsetinib 治疗。这一推荐基于 LIBRETTO-00 和 ARROW 等大型研究的长期随访结果。 二线转换： 对于在明确 RET 状态前已启动化疗或免疫化疗的患者，指南建议在疾病进展后（甚至在进展前，若条件允许）切换至上述专一性 RET 抑制剂。 证据质量的深度解读 尽管 RET 抑制剂的证据等级在指南中被标注为“Low”到“Moderate”，但这主要是受限于该突变亚群的样本量较小。从临床获益角度看，RET 抑制剂带来的 ORR（客观缓解率）通常在 70% 以上，远超化疗。2026 指南的更新，实际上是在呼吁临床医生加大对 RET 融合的筛查力度，确保每一个这类患者都能享受到精准治疗的红利。 3 EGFR 突变 作为中国及亚洲肺癌患者最常见的驱动基因，EGFR 突变的研究最为透彻。2026 指南在 EGFR 领域的更新虽然稳健，但在细节处见真章。 经典突变（9del/L858R）：三代仍为王者地位 Osimertinib 单药作为一线标准的地位在2026 年依然不可动摇。高质量的证据支持其在生存期和安全性上的卓越表现。指南重申，除非存在明确的禁忌症，否则不应因PD-L 表达阳性而首选免疫治疗（如 Pembrolizumab 或 Nivolumab）。对于不可及 Osimertinib 的地区，Gefitinib 联合化疗（含 Pemetrexed 维持）被赋予了 High 质量的中等强度推荐。 联合治疗的探索 虽然指南依然以单药推荐为主，但也提及了对于高瘤负荷或伴有 CNS 风险的患者，可以考虑 Osimertinib 联合化疗的模式。同时，针对特定患者，Amivantamab 联合 Lazertinib 的数据也正在改写二线甚至一线的格局。 Exon 20 插入突变  2026 指南对 EGFR Exon 20ins 也给予了充分关注，随着 Mobocertinib 和   Amivantamab 等药物的临床应用，这类曾经“无药可用”的患者现在拥有了明确的分 线治疗路径。 4 其他驱动基因 本次指南更新的一个重要趋势是：没有一个小众突变应该被遗忘。 BRAF V600E ：Dabrafenib 联合 Trametinib 依然是金标准。指南强调了双靶联合优于单靶的临床获益。 MET 4 因子跳跃突变 ：Capmatinib 或 Tepotinib 作为一线或经治的选择，其推荐强度根据患者的体力状况进行了细化。 NTRK 融合 ：虽然发生率极低，但 Larotrectinib 和 Entrectinib 的“不限癌种”治疗模式，在 2026 指南中得到了高度赞赏。 ROS 融合 ：一线推荐包括 Entrectinib、Crizotinib 或 Ceritinib，而针对 Lorlatinib 在 ROS 中的应用也给出了循证参考。 5 临床实践中的多维考量 —PS 评分、脑转移与合并症 指南不仅仅是药物推荐列表，更是一份综合考量患者状态的决策树。 体力状况（PS 评分）的影响 指南特别分设了 PS 0-2 和 PS 3-4 两个层级。对于 PS 评分较差的患者，如何在保证疗效的同时控制药物毒性，是 2026 更新中的一大亮点。指南建议，对于因肿瘤本身导致 PS 评分差的患者，积极启动靶向治疗（如针对 EGFR 的 Osimertinib）往往能带来意想不到的 PS 评分逆转。 脑转移的动态监测 2026 版指南首次更强调了在靶向治疗期间，每 3-6 个月进行一次头颅 MRI 检查的重要性。这种从“症状驱动检测”到“常规预防监测”的转变，体现了对脑膜转移等难治性进展的警惕。 关键词 小编说 跨越 2026，我们离治愈还有多远？ 研读2026 ASCO 指南，小编为各位读者提炼了以下几个核心维度： . 治疗策略的“先发制人”逻辑  在 2026 年的更新中，最显著的趋势就是“最强药”的一线化。无论是 Lorlatinib 还是 Osimertinib，其核心逻辑在于：在肿瘤细胞尚未通过多线治疗产生复杂耐药克隆之前，利用最强效、入脑能力最强的药物将其压制。这种“一战定乾坤”的策略，虽然对后续治疗提出了挑战，但显著延长了患者的“首个无进展生存期”，而这往往是决定总生存（OS）最关键的基石。 2. 对“动态更新”机制的思考  ASCO 坚持使用“Living Guideline”模式，本身就是对肺癌新药研发速度的一种致敬，在 2026 年，如果一名医生还在翻阅 2020年的教科书，那么他丢失的可能就是患者数年的生存时间，我们需要思考的是：当药物更新快过指南编写速度时，临床医生如何通过 NGS 结果与临床数据的比对，做出超越指南的前瞻性判断？ 3. 驱动基因阴影下的免疫治疗“禁区”  指南中反复提及的一个警示是：对于 EGFR/ALK 等突变患者，不要首选单药免疫治疗，这在 2026 年依然是很多基层医院容易踩的坑。驱动基因阳性肿瘤通常具有较低的肿瘤突变负荷（TMB）和“冷肿瘤”的微环境，盲目使用 Nivolumab 或 Pembrolizumab 不仅无效，还可能引发严重的间质性肺炎，甚至导致后续切换靶向药时出现超敏反应。这一点，必须引起所有临床同仁的高度重视。 4. 悬而未决的耐药挑战  尽管指南涵盖了丰富的药物选择，但对于三代 TKI（如 Osimertinib 或 Lorlatinib）进展后的处理，指南依然显示出某种程度的“无奈”。虽然 ADC 药物如 Patritumab Deruxtecan（HER3-DXd）展现了前景，但尚未完全确立其在指南中的一线推荐位置。这提出了一个深刻的疑问：当最强的单靶向药物失效后，我们的下一步是回归化疗，还是开启“靶向+ADC”或“双靶联合”的新纪元？ 同时，小编也有几点疑问和思考： 公平性问题 ：Selpercatinib 等昂贵药物的全球可及性差异，是否会让指南变成“富裕地区的指南”？在资源匮乏地区，如何利用 Crizotinib 或第一代 EGFR-TKI 进行最优化的排兵布阵？ 精准检测的门槛 ：当指南要求全靶点覆盖时，NGS 检测的质量标准和解读能力是否能同步跟上？ 总之，2026年已来，肺癌的治疗已经从“森林时代”进化到了“园艺时代”，我们需要对每一株“杂草”（基因突变）进行精细修剪，ASCO 2026 动态指南的更新，为我们提供了最及时的修剪工具，希望本文的解析能为您在繁杂的医学数据中划亮一线曙光。 【参考文献】 [] Singh N, Temin S, Baker S, et al. Therapy for stage IV non–small-cell lung cancer with driver alterations: ASCO living guideline[J]. J Clin Oncol, 2026, 40(28): 330-3322. DOI:0.200/JCO.25.02822 声明： 编辑部对刊载内容进行仔细审阅以尽力保持其准确性，但对稿件的使用或其中的任何错误、遗漏或不准确之处等均不承担任何责任。文中所表达的任何观点不代表编辑部的观点，文中提及或排除任何方法或药物并不构成对其使用的提倡、建议或拒绝，因此在为本文中提及的任何产品开处方前，请查阅生产商的最新处方信息。内容仅限医疗卫生专业人士学习交流使用，非医疗卫生专业人士请主动退出浏览与阅读，否则由此产生的相关风险与后果应自行承担。 在未获得正式授权前，所有转载及使用文中内容均为侵权。 合作投稿 | tougao@healthL.com.cn