Crizotinib

1998年8月，强生公司和默沙东公司做了一件当时没人敢做的事。 他们把一种嵌合抗体——小鼠可变区加上人IgG1恒定区——注射到克罗恩病患者体内，观察肠道瘘管能不能闭合。 这种抗体的靶点是一个叫"肿瘤坏死因子-α"（TNF-α）的细胞因子。 TNF-α这个名字本身就是一场误会。 1975年，Lloyd Old团队发现一种血清因子能使小鼠肿瘤坏死，命名为"肿瘤坏死因子"。二十年后人们才搞明白：TNF-α的主要工作不是杀肿瘤。它是免疫系统的总调度员——发热、炎症、细胞凋亡、免疫细胞招募，每一步都有它的身影。 在类风湿关节炎患者的关节滑液中，TNF-α浓度高到爆炸。 在克罗恩病患者的肠粘膜里，TNF-α驱动着持续的透壁炎症。 在银屑病皮损中，它是角质形成细胞异常增殖的上游开关。 这个分子，是自身免疫病世界的"总闸"。 1998年8月24日，FDA批准了这种抗体——英夫利西单抗，商品名Remicade。 这是人类历史上第一个获批的抗TNF-α单克隆抗体。 第一代接受治疗的患者里，有些人的瘘管在数周内开始闭合。那些被克罗恩病折磨了十年、动过四五次肠切除手术的人，第一次出现了内镜下黏膜愈合。类风湿关节炎患者多年后第一次能自己拧开水龙头。 但Remicade有一个问题：贵。 在2010年代的美国，一年的英夫利西单抗治疗费用约2万到3万美元。就算有医保覆盖，对发展中国家来说，这是天文数字。 中国的原研药"类克"（西安杨森引入）虽然在医保谈判后逐步降价，但直到2020年，大量中重度RA和IBD患者依然用不起。 生物类似药就是这个格局的钉子。类停：首个国产英夫利西单抗（2021） 抗TNF-α抗体时代1998.8.24 — 英夫利西单抗（Remicade）获FDA批准，首个抗TNF-α单抗，用于克罗恩病2002.12 — 阿达木单抗（修美乐）获批，首个全人源抗TNF-α单抗2004 — 依那西普获批用于中国，开启国内生物制剂时代2006 — 类克（Remicade中国商品名）进入中国市场2021.7.14 — 类停（CMAB008）获NMPA批准，首个国产英夫利西单抗生物类似药 2021年7月14日，国家药监局发布批件，泰州迈博太科药业有限公司的注射用英夫利西单抗生物类似药——商品名"类停"——获批上市。 六个适应症一刀切下：类风湿关节炎、强直性脊柱炎、成人及6岁以上儿童克罗恩病、瘘管性克罗恩病、成人溃疡性结肠炎、银屑病。[1][2] 这六个适应症在中国的患者总数超过1000万，且持续增长。 迈博药业为这次申报做了一整套比对研究：药学比对、非临床比对、临床比对。III期临床试验入组387例经一种或以上DMARDs治疗失败的中重度活动性类风湿关节炎患者，类停组与类克组头对头比较。 第30周，类停组ACR20应答率57.6%，类克组疗效相当，通过等效性检验。 第二周起即见病情改善——类停组ACR20达标率43.5%，类克组38.3%。 在RA领域，两周内起效是一个相当激进的速度。[1] 安全性方面，药物相关不良反应发生率：类停组65.1%，类克组56.9%，组间差异无统计学意义。 但类停真正的差异化武器不在疗效数字上——生物类似药的疗效要求本身就是"跟原研等效"——而在于它用了一套与原研不同的制造工艺。 原研英夫利西单抗使用小鼠骨髓瘤细胞系（SP2/0）表达。 类停改用中国仓鼠卵巢细胞（CHO）表达体系，配合无血清培养。CHO的优势是三重的：消除朊病毒风险（啮齿动物细胞系的理论污染源）、更少的非人源糖基化修饰、以及理论上更低的免疫原性。免疫原性对一种需要终身反复注射的生物制剂来说不是小问题——抗药物抗体（ADA）一旦产生，疗效就断崖式下降。[2] 这不是一个"仿制得更便宜"的故事。这是一个"仿制的过程中顺便把安全性做高一截"的故事。 TNF-α抑制剂的原理并不复杂，但值得摊开看。 当病原体入侵或组织受损时，巨噬细胞和T细胞释放TNF-α。TNF-α与细胞表面的TNF受体结合，激活NF-κB信号通路。NF-κB进入细胞核，打开数百个促炎基因——IL-1、IL-6、IL-8、COX-2、黏附分子——形成一场指数级扩增的炎症级联反应。 在自身免疫病中，这个"总闸"被卡在开的位置。 英夫利西单抗是一个嵌合抗体，它像个分子海绵一样在血液和组织液中漂浮，遇到游离的TNF-α就紧紧抓住，阻止它与受体结合。它还能与细胞膜上已经插着TNF-α的跨膜形式结合，通过抗体依赖细胞毒作用（ADCC）直接清除那些已经"亮出炎症信号"的免疫细胞。 这不是"吃止痛片掩盖疼痛"。这是掐断炎症的上游源头。 但对中国的RA和IBD患者来说，知道机制和用得起是两回事。 2021年之前，中国境内唯一可用的英夫利西单抗是西安杨森的进口"类克"。医保谈判后价格有所下降，但一个中重度RA患者一年的治疗费用仍然是一笔不小的家庭负担。 而类停的上市意味着两件事：第一，定价权不再由独家进口方掌握；第二，国产工艺理论上可以进一步压缩生产成本。 类停获批后，迈博药业还与科兴生物制药签署了海外许可协议，将CMAB008推向巴西等三十多个国家和地区。 中国制造的生物类似药开始从"满足国内"走向"反哺海外"。 "类停"和"类克"两个字摆在一起：一个停了，一个克了。 一个把炎症停下来，一个把炎症攻克掉。 名字里暗含的商业野心不言自明。克唑替尼：罕见瘤的第一次（2022） 2022年同一天，FDA批准了一个只有21个患者数据支撑的适应症。 辉瑞的克唑替尼（Xalkori）获批用于治疗1岁及以上成人和儿童中不可切除、复发或难治性的ALK阳性炎性肌纤维母细胞瘤（IMT）。 IMT是一种极其罕见的软组织肿瘤，由成纤维细胞和炎症细胞交织组成，可发生在肺、肠系膜、腹膜后等任何位置。大约50%的IMT携带ALK基因重排——这个重排把一个原本沉默的ALK基因和另一个活跃的"伴侣基因"拼在一起，产出一个持续点燃细胞增殖信号的融合蛋白。 这个ALK重排，在2011年已经让克唑替尼成了非小细胞肺癌的明星药。 但在IMT这里，它是一条被遗忘了十年的线索。 原因很简单：患者太少。IMT的发病率大约百万分之一。 全美国每年新增的ALK阳性IMT病例可能只有几十例。没有药企会为几十个病人做III期随机对照试验。 FDA这次批准的依据是两项单臂、开放标签研究：ADVL0912入组14名儿童，A8081013入组7名成人。总共21个患者。独立评审委员会评估的客观缓解率（ORR）构成了审批的统计基础。[3][4] 14个孩子加7个大人。这不是一个III期研究的规模，这是一个科室几年的门诊量。 但FDA批准了。 因为在这21个患者被纳入临床研究之前，ALK阳性不可切除IMT的标准答案是"没有标准答案"——没有获批药物，没有指南推荐的系统治疗。手术是唯一可选的干预手段，但很多IMT长在肠系膜根部或大血管旁，切不干净，复发率高达25%。 克唑替尼把这个空白填上了。 儿童剂量按体表面积280mg/m²每日两次，成人250mg每日两次。儿科最常见的不良反应是呕吐、恶心、腹泻、腹痛和皮疹——每一个都是接受化疗的家长熟悉的清单，但每一个都是代价。 这是一个关于"旧药"的故事。 TNF-α抑制剂不是新靶点。英夫利西单抗在中国获批都已经十五年。 类停做的事，是让一个"旧分子"变得更安全、更便宜、让更多人用得起。 克唑替尼也不是新药。它在2011年就因为ALK阳性非小细胞肺癌成名。 2022年这一天，它把自己的射程从肺癌扩展到了一个大多数医学生只在教科书上见过一次的罕见肿瘤。 2021年，一个中国药企用CHO细胞重新制造了一个1998年的老抗体，让六种自身免疫病的患者多了一个国产选项。 2022年，一款在非小细胞肺癌领域已经服役十年的靶向药，用21个患者的数据拿到了一个罕见肿瘤的适应症——这个适应症太小，小到没有竞争对手，小到多数药企认为不值得做。 7月14日，价格和罕见，两件事都被照顾到了。 明天见。参考来源 [1] 泰州迈博太科药业. CMAB008 III期临床试验结果. NMPA药品注册批件（国药准字S20210025）. 2021年7月14日. [2] 迈博药业. 截至二零二一年十二月三十一日止年度之年度业绩公告. 香港交易所. 2022年3月25日.（记载CMAB008 CHO表达体系、六项适应症、III期数据及GMP认证） [3] FDA. FDA approves crizotinib for ALK-positive inflammatory myofibroblastic tumor. July 14, 2022.（引用ADVL0912和A8081013试验数据） [4] Mossé YP, et al. Targeting ALK with crizotinib in pediatric anaplastic large cell lymphoma and inflammatory myofibroblastic tumor: a Children's Oncology Group study. J Clin Oncol. 2017;35(28):3215-3221. PMID: 28787259.声明 本文内容仅代表个人学习、观察与思考，不代表任何任职单位、合作机构或相关组织立场。内容基于公开可查的信息来源，不构成投资、医疗或商业决策建议。如需转载，请注明出处，不得进行删改或断章取义。数据来源详见文末参考文献。文中涉及的企业、政策案例均基于公开信息，如有引用不当或版权疑问，请联系修正。其他文章 【7月13日】皮肤之下的战争 【7月12日】一位父亲，10:0，全票通过 还在手动整“修改对照”表？试试我做的小软件吧【开源】 我用 AI 做了个出差记账小程序——一周对话实录 用AI编程的第一个坑，99%的人都踩过 AI编程的一个大坑：求求你，别急着给我写代码 既然看到这里了，如果觉得不错，随手点个赞、在看、转发三连吧，如果想第一时间收到推送，也可以给我个星标⭐～ 谢谢你看我的文章，我们，明天再见。