Vebreltinib

点击蓝字关注我们本周，热点不少。首先是审评审批方面，国内来看，诺华补体B因子抑制剂伊普可泮国内获批以及首款国产PDE4抑制剂申报上市。再看国外，复宏汉霖曲妥珠单抗生物类似药获FDA批准上市；然后是研发方面，很值得关注的就是赛诺菲BTK抑制剂Ⅲ期研究成功，拟下半年申报上市；最后是交易及投融资方面，有不少交易，值得一说的是，翰森制药引进荃信生物一款QX004N单抗，总交易额超11亿元。本周盘点包括审评审批、研发、交易及投融资三大板块，统计时间为4.22-4.27，包含20条信息。 审评审批NMPA上市批准1、4月23日，NMPA官网显示，鞍石生物旗下浦润奥生物的伯瑞替尼肠溶胶囊（Vebreltinib）获批新适应症，用于治疗经放疗和替莫唑胺（TMZ）治疗后复发或不可耐受的，具PTPRZ1-MET（ZM）融合基因的异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变型WHO 4级星形细胞瘤或既往有较低级别病史的胶质母细胞瘤（GBM）成人患者。伯瑞替尼是一款小分子选择性MET抑制剂。2、4月26日，NMPA官网显示，诺华的盐酸伊普可泮胶囊获批上市，用于治疗既往未接受过补体抑制剂治疗的阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）成人患者。盐酸伊普可泮胶囊是一款特异性补体B因子口服抑制剂。申请3、4月23日，CDE官网显示，康哲药业引进的新药德昔度司他片（原名：德度司他片）申报上市，拟用于非透析的成人慢性肾脏病（CKD）患者的贫血治疗。德昔度司他片正是一种创新型口服HIF-PHI，此前已在印度获批上市。康哲药业全资附属公司于2020年1月从Zydus Lifesciences公司处获得德昔度司他片在中国的独家许可权利。4、4月24日，CDE官网显示，和美药业的莫米司特片（Hemay005）申报上市，推测此次适应症为斑块状银屑病。莫米司特是和美药业开发的一款靶向磷酸二酯酶4（PDE4）的小分子抑制剂。截至目前，和美药业就该药物已开展两项Ⅲ期临床试验，针对的适应症分别为斑块状银屑病和白塞氏病。莫米司特成为首款申报上市的国产PDE4抑制剂。5、4月24日，CDE官网显示，河北常山生化药业控股子公司常山凯捷健生物的艾本那肽注射液申报上市，预测用于治疗2型糖尿病。艾本那肽注射液是长效胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类药物，此前在中国2型糖尿病受试者中的2项Ⅲ期临床研究均达成主要研究终点和关键次要终点。6、4月24日，CDE官网显示，康方生物的PD-1/CTLA-4双特异性抗体卡度尼利单抗新适应症申报上市，拟用于加含铂化疗联合/不联合贝伐珠单抗一线治疗持续、复发或转移性宫颈癌。这也是卡度尼利单抗申报的第3项适应症。2022年6月，卡度尼利单抗在中国获批上市，单药用于治疗既往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌。7、4月26日，CDE官网显示，科兴生物旗下科兴中维生物的吸附破伤风疫苗申报上市。该公司研制的吸附破伤风疫苗Ⅰ/Ⅲ期临床研究数据此前已揭盲，初步结果显示该疫苗安全性和免疫原性良好，Ⅲ期临床志愿者接种疫苗后30天抗体阳转率达99.48%，达到非劣效标准，抗体几何平均浓度（GMC）达到统计学优效。临床批准       8、4月25日，CDE官网显示，通化东宝的注射用THDBH120获批临床，拟用于减重适应症。THDBH120是胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体和葡萄糖促胰岛素分泌多肽（GIP）受体双靶点激动剂，目前，国内尚无GLP-1/GIP双受体激动剂获批上市。突破性疗法9、4月25日，CDE官网公示，信达生物的IBI343拟纳入突破性治疗品种，用于至少接受过二种系统性治疗的Claudin18.2表达阳性的晚期胃/胃食管交界处腺癌。IBI343是一款靶向Claudin18.2的抗体偶联药物（ADC）。目前该产品正在针对Claudin18.2阳性、HER2阴性胃癌开展Ⅲ期临床研究。FDA上市批准10、4月26日，FDA官网显示，复宏汉霖的曲妥珠单抗生物类似药（商品名：汉曲优/Hercessi）获批上市，用于辅助治疗HER2过表达的早期乳腺癌、HER2过表达的转移性乳腺癌，以及HER2过表达的转移性胃腺癌或胃食管交界处腺癌。原研为赫赛汀，是罗氏开发的一款抗HER2单克隆抗体，目前也是HER2阳性乳腺癌治疗的基石药物。临床批准11、4月26日，FDA官网显示，中美瑞康（Ractigen Therapeutics）的RAG-01获批临床，拟用于治疗非肌层浸润性膀胱癌。RAG-01 是中美瑞康开发的一款特异性靶向激活肿瘤抑制基因p21的双链saRNA药物，通过RNAa机制激活p21基因的表达，以抑制肿瘤细胞增殖、诱导细胞凋亡和衰老。孤儿药资格12、4月25日，FDA官网显示，和誉医药的依帕戈替尼（irpagratinib/ABSK011）被授予孤儿药资格，用于治疗肝细胞癌（HCC）。依帕戈替尼是一款具有高选择性的FGFR4小分子抑制剂，拟用于治疗晚期实体瘤，尤其是存在FGFR4信号通路异常（如配体FGF19扩增/过表达，FGFR4突变/扩增/融合等）的晚期HCC、胆管癌、乳腺癌等。研发临床状态13、4月25日，Clinicaltrials网站显示，诗健生物开发的TROP2-ADC ESG401启动了Ⅲ期临床试验，成为了第3款进入Ⅲ期阶段的国产TROP2 ADC药物。ESG-401是诗健生物首个进入临床阶段的在研ADC产品，采用创新型稳定可降解联接子，从而显著降低了脱靶毒性。14、4月25日，药物临床试验登记与信息公示平台显示，赛诺菲已经启动了amlitelimab注射液的一项国际多中心（含中国）Ⅲ期临床研究，旨在评估该产品治疗18岁及以上中重度特应性皮炎患者的疗效和安全性。amlitelimab是一款潜在“first-in-class”OX40信号通路阻断剂，有潜力只需每12周进行一次给药，可显著减少患者的治疗负担。临床数据15、4月23日，赛诺菲宣布，BTK抑制剂Rilzabrutinib（SAR444671/PRN-1008）治疗持续性或慢性免疫性血小板减少症（ITP）成年患者的Ⅲ期LUNA 3研究达到了主要终点。赛诺菲计划在今年下半年提交Rilzabrutinib的上市申请。如果获得批准，Rilzabrutinib将是首款获批ITP适应症的BTK抑制剂。16、4月24日，贝达药业宣布，BPI-16350（酒石酸泰贝西利胶囊）联合氟维司群，用于既往接受内分泌治疗后进展的激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体 2（HER2）阴性的局部晚期或晚期复发转移性乳腺癌患者的Ⅲ期临床结束，并取得总结报告。这是一款以CDK4/6为靶点的新分子实体化合物。交易及投融资17、4月22日，益普生（Ipsen）宣布，与Skyhawk Therapeutics达成全球独家合作协议，以发现和开发调节罕见神经系统疾病RNA的新型小分子。根据协议条款，Skyhawk有资格获得高达18亿美元的开发、监管和商业里程碑付款，包括期权和研究合作的预付款，以及潜在的分层特许权使用费。18、4月23日，Incyte宣布，将以约7.5亿美元的价格收购专注于炎症性疾病的Escient及其资产，外加交易结束时Escient剩余的净现金。Escient的管线中共包括EP262、EP547两款在研药物。EP262是一款靶向MRGPRX2的高选择性first-in-class小分子拮抗剂。EP547则是一款靶向MRGPRX4的first-in-class小分子拮抗剂。19、4月25日，翰森制药宣布，与荃信生物订立许可协议，将获得中国（包括香港、澳门及台湾）开发及商业化QX004N单抗的权益。根据协议，翰森制药将负责QX004N所有可开发剂型和适应症于中国的研发、生产及商业化，总交易额超11亿元。QX004N是一款适用于银屑病和克罗恩病的创新候选药物。20、4月26日，圣诺医药子公司RNAimmune（达冕生物）宣布，与华兰生物达成战略合作，旨在推动针对呼吸道合胞病毒（RSV）的mRNA疫苗RV-1770在中国的临床开发和商业化。通过这项合作，达冕生物将获得来自华兰生物的预付款、里程碑付款和销售提成，华兰生物将负责RV-1770在中国的临床研究、产业化和商业化拓展。【智药研习社近期课程预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

据 Insight 数据库统计，本周（4 月 21 日—4 月 27 日）全球共有 86 款创新药（含改良新）研发进度推进到了新阶段，其中 5 款获批上市，5 款申请上市，6 款获批临床，10 款申报临床。下文，Insight 将分别摘取国内外部分重点项目做介绍。国内创新药进展国内部分，本周共有 54 款创新药（含改良新）研发进度推进到了新阶段，其中 1 款获批上市，6 款申报上市，2 款启动 III 期临床，14 款获批临床。本周国内首次启动临床的 23 款创新药（含改良新）来自：Insight 数据库网页版（下文如无特殊标注，为同一来源）   获批上市1、诺华：PNH 口服单药疗法飞赫达®（盐酸伊普可泮胶囊）在华获批4 月 26 日，诺华宣布，其创新药物飞赫达®（盐酸伊普可泮胶囊）获得 NMPA 批准，用于治疗既往未接受过补体抑制剂治疗的阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）成人患者。在美国食品药品监督管理局（FDA）获批仅 4 个月后，盐酸伊普可泮胶囊在中国成功获批，这是诺华以「中国速度」推动全球创新药物加速进入中国的又一例证，也是诺华聚焦中国患者需求、支持健康中国建设的承诺体现。PNH 是一种慢性、进行性、危及生命的血液系统罕见疾病，临床主要表现为贫血、阵发性血红蛋白尿、骨髓造血功能衰竭和血栓形成等。PNH 可在任何年龄发生，但更常见于 30-40 岁人群，对青壮年造成终身沉重的负担。目前 PNH 的标准治疗方式是抗补体 C5 疗法，但在接受治疗后，仍有大部分患者存在残留贫血、疲乏和输血依赖。飞赫达®（盐酸伊普可泮胶囊）是全球同类首创的特异性补体 B 因子口服抑制剂，作用于免疫系统的补体旁路途径中的近端通路，可全面控制血管内溶血和血管外溶血，弥补抗 C5 抗体治疗的缺陷，开创了 PNH 靶向治疗的全新时代。作为成人 PNH 治疗的首个口服单药疗法，盐酸伊普可泮胶囊可提高治疗依从性，改善用药体验，提高生活质量。本次中国获批是基于一项关键性 III 期 APPOINT-PNH 全球以及中国亚组临床研究的结果（中国入组 50% 受试者）。该研究证实了盐酸伊普可泮胶囊在既往未接受过补体抑制剂治疗的成人 PNH 患者中的疗效、安全性和耐受性，在接受治疗 24 周后，大多数患者的血红蛋白水平达到 12 g/dL 或以上，几乎所有患者实现避免输血，患者报告的疲劳也有所改善。2、浦润奥生物：伯瑞替尼新适应症获批上市4 月 23 日，据 NMPA 官网显示，北京浦润奥生物科技有限责任公司的伯瑞替尼肠溶胶囊新适应症获批上市，用于治疗经放疗和替莫唑胺（TMZ）治疗后复发或不可耐受的，具有 PTPRZ1-MET（ZM）融合基因的异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变型 WHO 4 级星形细胞瘤或既往有较低级别病史的胶质母细胞瘤（GBM）成人患者（受理号：CXHS2300095）。伯瑞替尼是一款有效的高选择性 c-MET 抑制剂。2023 年 11 月，首次获批上市，用于具有间质-上皮转化因子（MET）外显子 14 跳变的局部晚期或转移性 NSCLC 患者。本次获批的适应症则是针对胶质母细胞瘤，此前曾公布该适应症的 I 期临床试验结果，详见下图：NCT02978261 试验结果来自：Insight 数据库网页版   申报上市1、康方生物：卡度尼利单抗新适应症国内报上市，一线治疗宫颈癌4 月 24 日，据 CDE 官网显示，康方自主研发的 PD-1/CTLA-4 双抗卡度尼利单抗新适应症上市申请获受理。适应症为：卡度尼利单抗加含铂化疗联合/不联合贝伐珠单抗对比安慰剂加含铂化疗联合/不联合贝伐珠单抗用于一线治疗持续、复发或转移性宫颈癌。来自：CDE 官网这是卡度尼利第三个适应症的上市申请，有望成为全球首个晚期宫颈癌全人群一线治疗的免疫检查点抑制剂。2022 年 6 月，卡度尼利单药治疗既往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌获批上市，填补了中国晚期宫颈癌免疫治疗的空白。2024 年 1 月，卡度尼利联合标准治疗方案一线治疗晚期胃癌的上市申请被 CDE 受理，当前正处于审评中。此次卡度尼利方案一线治疗晚期宫颈癌新适应症上市申请获得受理是基于 AK104-303 研究。AK104-303 研究是全球首个 PD-1/CTLA-4 双特异性抗体卡度尼利加含铂化疗联合/不联合贝伐珠单抗用于一线治疗持续、复发或转移性宫颈癌的随机、双盲对照的 Ⅲ 期临床研究。主要研究终点为独立中心影像评估（ BICR）基于 RECIST v1.1 评估的 PFS 和 OS 。在意向治疗（ITT）人群中，本研究 PD-L1 CPS＜1 的患者占比约 26%；公开数据显示，KEYNOTE-826 研究中 PD-L1 CPS＜1 的患者占比约 11%。去年 11 月，康方宣布该研究达到 PFS 主要研究终点。由独立数据监查委员会（IDMC）在 ITT 人群中针对 PFS 进行的期中分析显示：与安慰剂联合含铂化疗＋/-贝伐珠单抗相比，卡度尼利联合含铂化疗+/-贝伐珠单抗在 PFS 有统计学显著改善（全人群，即无论 PD-L1 表达，包含 PD-L1 CPS≥1 人群以及 PD-L1 CPS＜1 人群）。截至本次分析，另一主要研究终点 OS 尚未达到事件数，未做正式的统计分析，但已显示 OS 改善趋势，将按研究计划继续进行。宫颈癌是常见且发病率较高的女性肿瘤，晚期宫颈癌 5 年生存率仅约 17.0%。相关数据显示，中国 2022 年宫颈癌新发病例 15.07 万，死亡病例 5.57 万，为世界第二大宫颈癌疾病负担国。2022 年，卡度尼利成功获批用于治疗晚期宫颈癌的二/三线治疗后，本次一线治疗晚期宫颈癌研究成功递交 sNDA，进一步证实了卡度尼利在晚期宫颈癌治疗中的临床价值。此外，卡度尼利单抗还在不断拓展新适应症，用于高复发风险肝细胞癌根治术后辅助治疗的注册性 III 期临床研究以及联合化疗对比替雷利珠单抗联合化疗一线治疗 PD-L1 阴性 NSCLC 的注册性 III 期研究也正在高效开展中；卡度尼利联合 VEGFR2 单抗普络西治疗 PD-1/L1 治疗后进展的胃癌的 III 期临床研究也已启动。康方主要布局领域为肿瘤和免疫/代谢疾病两大黄金赛道。目前，康方共有 19 款产品处于临床研究阶段。作为双抗「巨头」，当前，据 Insight 数据库显示，康方已有 5 款双特异性抗体进入临床阶段，除卡度尼利单抗以及依沃西单抗外。另有 PD-1/LAG3 双抗 AK129、PD-1/CD73 双抗AK131 以及 Claudin18.2/CD47 双抗 AK132。此外，康方另有一款 TIGIT/TGFβ 双靶点抗体融合蛋白 AK130 在研，这是全球首个且唯一一个在研的 TIGIT/TGFβ 双靶点抗体融合蛋白新药，也是康方生物第一个双靶点抗体融合蛋白创新药。2、康哲药业：口服 HIF-PHI 德昔度司他报上市4 月 24 日，康哲药业宣布，德昔度司他片（原名：德度司他片）新药上市许可申请（NDA）已于 2024 年 4 月 22 日获得 NMPA 受理。该药是一种创新型口服低氧诱导因子-脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI），拟用于非透析的成人慢性肾脏病（CKD）患者的贫血治疗。CKD 患者肾功能逐渐丧失，最终出现肾衰竭。健康的肾脏会自然分泌促红细胞生成素 (EPO) ，这种激素可促进红细胞生成。如果肾功能受损，肾脏生成 EPO 水平下降或完全不生成 EPO，从而导致贫血。HIF-PHI 通过增加内源性促红细胞生成素的生成、改善铁的利用率和降低铁调素的水平来促进红细胞生成。据估计，中国有超过 1.2 亿 CKD 患者。贫血是 CKD 常见并发症之一。国内一项调研显示，CKD1～5 期患者贫血患病率依次为：22.0%、37.0%、45.4%、85.1% 和 98.2%。而治疗达标率（血红蛋白（Hb）水平达到靶目标值（110～120 g/L））对于非透析 CKD 贫血患者来说仅为 8.2%，血液透析 CKD 贫血患者仅为 35.2%，显示存在巨大的未被满足的治疗需求。德昔度司他的中国 III 期临床研究已经取得积极结果。主要研究终点 Hb 水平（第 7-9 周血红蛋白平均值相对于基线的变化）结果显示，试验组优于安慰剂组，采用协方差模型分析，受试者在第 7-9 周，试验组与安慰剂组的 Hb 相较于基线变化值的最小二乘均数及其 95%CI 分别为 16.38 g/l [95%CI: 14.50, 18.26] 和-1.13 g/l [95%CI: -3.68, 1.41]，差值（试验组-安慰剂组）及其 95%CI 为 17.52 g/l [95%CI:14.353, 20.681]，95%CI 下限大于 0。该药采用口服给药，有望提高患者的治疗顺应性，有望满足 CKD 贫血（包括透析及非透析患者）领域未被满足的治疗需求，此前已在印度获批上市。康哲药业的全资附属公司康哲国际发展管理有限公司于 2020 年 1 月 20 日从 Zydus Lifesciences Limited（前称为 Cadila Healthcare Limited）处获得该药的独家许可权利。3、常山药业：每周一次长效 GLP-1 申报上市4 月 24 日，常山药业宣布，由控股子公司常山凯捷健生物药物研发（河北）有限公司开发的艾本那肽注射液（GLP-1 受体激动剂）首个新药上市申请（NDA）已获国家药品监督管理局（NMPA）受理，申报的适应症为用于治疗 2 型糖尿病。艾本那肽注射液是长效胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类药物，采用独特的专利技术——药物亲和力偶合（DAC）技术，对 GLP-1 受体激动剂类药物 Exendin-4 进行化学修饰，使其能与重组人血白蛋白（rHA）相结合，从而形成稳定的 Exendin-4 白蛋白偶合物，通过抵抗快速降解和快速肾清除克服了天然 Exendin-4 较短血浆半衰期的缺点，延长了药物体内半衰期及药效持续时间，达到一周给药 1 次的效果。艾本那肽注射液作为长效 GLP-1 受体激动剂，此前在中国 2 型糖尿病受试者中的 2 项 III 期临床研究均达成主要研究终点和关键次要终点。临床研究显示，在国内 2 型糖尿病受试者中连续给药 24 周，艾本那肽注射液可显著降低受试者血糖水平，且起效较快，第 5 周即可观察到显著的有效性，治疗后第 5~17 周血糖持续降低，并在第 17 周趋于稳定，疗效可维持至 52 周。安全性方面，具有良好的安全性和耐受性，未发生死亡及胰腺炎事件，未出现新增的非预期安全性风险。   临床试验动态1、百利天恒：BL-B01D1 启动第 5 项 III 期临床4 月 25 日，据 CDE 临床试验登记平台显示，百利天恒 BL-B01D1 在国内启动一项新 III 期临床，对比 BL-B01D1 与多西他赛，在既往经抗 PD-1/PD-L1 单抗治疗且经含铂化疗治疗失败的局部晚期或转移性 EGFR 野生型 NSCLC 患者中的疗效和安全性（登记号：CTR20241450）。昨日，该研究也已经在 ClinicalTrials.gov 上登记启动（NCT06382129），计划入组 558 名受试者，并预计于 5 月 1 日完成首例受试者的入组工作。当前据 Insight 数据库显示，百利天恒已登记启动 5 项 III 期临床试验，包括昨日同步登记启动的另一项 III 期临床，针对 EGFR 敏感突变非鳞 NSCLC 患者。而除肺癌外，本月初启动的则是针对乳腺癌，对比医生选择的化疗方案，评估在既往经至少一线化疗失败的不可手术切除的局部晚期、复发或转移性 HR+/HER2- 乳腺癌患者中的疗效。另两项更早启动的则是针对鼻咽癌、食管鳞癌。BL-B01D1 登记启动 III 期临床试验来自：Insight 数据库网页版BL-B01D1（伦康依隆妥单抗）是一种基于双特异性拓扑异构酶抑制剂的 ADC，可同时靶向作用于表皮生长因子受体和人表皮生长因子受体 3（EGFR×HER3）。当前全球暂无其他 EGFR/HER3 双抗 ADC 进入临床阶段，BL-B01D1 为首款。BL-B01D1 的早期临床研究数据已在 2023 ASCO、2023 ESMO 以及 2023 SABCS 大会上公布。这些数据显示，BL-B01D1 在经标准治疗后疾病进展的非小细胞肺癌、乳腺癌患者中，表现出具有开发前景的抗肿瘤活性。BL-B01D1 早期临床研究数据结果来自：Insight 数据库网页版去年 12 月，百利天恒以 8 亿美元首付款，潜在总价值最高达 84 亿美元，将 BL-B01D1 授权给 BMS，刷新国产 ADC 新药出海授权新纪录，引起业内热议。根据协议，双方将合作推动 BL-B01D1 在美国的开发和商业化。百利天恒全资子公司 SystImmune 将通过其关联公司独家负责 BL-B01D1 在中国大陆的开发、商业化以及在中国大陆的生产，并负责生产部分供中国大陆以外地区使用的药品。BMS 将独家负责 BL-B01D1 在全球其他地区的开发和商业化。该合作协议已于 2024 年 2 月 8 日正式生效。今年 3 月，百利天恒发布公告称，已收到 BMS 就 BL-B01D1 开发与商业化许可协议支付的 8 亿美元首付款。当前，百利天恒正在全力加速 BL-B01D1 的开发进程，除 5 项 III 期临床外，据 Insight 数据库显示，还启动了 9 项 II 期临床试验，探索在小细胞肺癌、宫颈癌、尿路上皮癌等多个癌种中的疗效。   申报临床1、乐普生物：GPC3 ADC 报临床，国内首款4 月 23 日，据 CDE 官网显示，乐普生物 MRG006A 首次申报临床获受理（受理号：CXSL2400256）。来自：CDE 官网MRG006A 是乐普生物基于 Hi-TOPi 技术平台开发的一款靶向 GPC3 ADC 新药，DAR 值为 8。乐普生物在 2024 AACR 大会上公布的数据显示，相比临床阶段的抗体，MRG006A 对 GPC3 阳性肿瘤细胞有更强的结合力，且在多个不同 GPC3 表达水平的肝癌 CDX 模型和 PDX 模型中均表现出强大且剂量依赖的抗肿瘤功能。除在国内外，乐普生物同样计划于今年在美国申报临床。据 Insight 数据库显示，全球近 5 年处于活跃状态的 GPC3 ADC 仅有 2 款进入临床阶段，除 MRG006A 外，智康弘义 BC2027 刚于本月初宣布在美国获批临床试验申请，不过，国内暂未进入临床。MRG006A 也是乐普生物第 6 款进入临床阶段的 ADC 新药。从靶点来看，当前，据 Insight 数据库显示，全球进入临床阶段的 ADC 新药共有 388 款，TOP5 热门靶点分别为 HER2、TROP2、EGFR、CLDN-18.2 以及 B7-H3。乐普生物的 6 款中就有 3 个 TOP5 热门靶点，此外，还差异化布局了 GPC3 以及 FIII。乐普生物临床阶段 ADC 新药来自：Insight 数据库网页版进展最快的处于 III 期临床阶段，包括自研产品 EGFR ADC 药物 MRG003、HER2 ADC 药物 Trastuzumab vedotin（MRG002）以及与阿斯利康、康诺亚合作开发的 CLDN18.2 ADC 药物 CMG901。MRG003 正在开展二线或以上治疗鼻咽癌、头颈部鳞状细胞癌的关键临床研究。有望成为国内首个获批的 EGFR ADC，抢占市场机遇。MRG003 由抗 EGFR 的 IgG 单抗、可裂解肽键 vc-PABC 连接子和微管抑制剂 MMAE 组合而成，DAR 值为 4 左右。其中，使用的 EGFR 单抗相比西妥昔单抗的结合亲和力提高约 6-7 倍，具有更好的内吞性。根据 MRG003 针对二线或以上治疗 R/M NPC 的 IIa 期临床数据，2.0 mg/kg 剂量组 ORR 为 39.3%，DCR 为 71.4%，mPFS 为 7.3 个月；2.3 mg/kg 剂量组 ORR 为 55.2%， DCR 为 86.2%，PFS 数据尚不成熟。两个剂量组 mDoR 均为 6.8 个月。凭借良好的疗效，MRG003 获得了 CDE 突破性治疗药物认定、FDA 孤儿药认定，以及 FDA 授予的快速通道认定，加速全球化上市步伐。此外，乐普生物另有 5 款 ADC 处于临床前阶段，乐普的 ADC 管线主要来源于收购而来的子公司美雅柯，多采用可裂解的缬氨酸-瓜氨酸 linker 和 MMAE 载荷。而随着 MRG006A 进入临床，乐普生物新一代 ADC 技术平台 Hi-TOPi 有望进一步丰富其 ADC 管线。Hi-TOPi 技术平台特点来自：乐普生物2、百济神州：1 类新药 BGB-B2033 报临床4 月 20 日，据 CDE 官网显示，百济递交的 1 类新药 BGB-B2033 临床试验申请获受理号（受理号：CXSL2400253）。来自：CDE 官网BGB-B2033 推测是一款双特异性抗体。去年 8 月，百济首款自主研发的双特异性抗体 CEA/4-1BB 双抗 BGB-B167 已进入临床阶段，正在美国、澳大利亚开展 I 期临床试验（登记号：NCT05494762），今年 1 月已完成全部受试者的招募工作。百济此前披露，在肿瘤领域重点布局了两款双抗且计划均于本年度进入临床阶段，这两款双抗分别靶向 Claudin6/CD3 以及 MUC1/CD16。此次申报的 BGB-B2033 大概率是其中之一。来自：百济官网资料（下同）2023 年百济神州核心自研药物迎来重要进展。BTK 抑制剂百悦泽®（泽布替尼）全球销售额达 13 亿美元，成为国内首个「十亿美元分子」。目前，百济神州在研药物管线超过 50 款，覆盖多种技术平台和药物模式，包括单抗、双抗/多抗、ADC、细胞治疗、mRNA 等。据财报，百济神州预计将于 2024 年，启动至少 10 个新分子实体的首次人体临床试验，加速下一阶段的研发浪潮。境外创新药进展境外部分，本周共有 26 款创新药（含改良新）研发进度推进到了新阶段，其中 5 款获批上市，6 款批准临床，1 款申报临床。   获批上市1、百济神州：PD-1 单抗在欧盟获批肺癌适应症4 月 23 日晚，百济神州宣布，欧盟委员会（EC）已批准替雷利珠单抗用于三项 NSCLC 适应症的一线及二线治疗。替雷利珠单抗本次获批适应症为：联合紫杉醇和卡铂或注射用紫杉醇（白蛋白结合型）和卡铂用于不适合手术切除或接受含铂放化疗的局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌成人患者的一线治疗；联合培美曲塞和铂类化疗用于 PD-L1 表达 ≥ 50% 且无表皮生长因子受体（EGFR）或间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性突变、不适合手术切除或接受含铂放化疗的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌成人患者的一线治疗；单药用于治疗既往接受含铂药物治疗后的局部晚期或转移性 NSCLC 成人患者。EGFR 突变或 ALK 突变阳性的 NSCLC 患者在接受替雷利珠单抗治疗前应当已接受过靶向治疗。EC 本次的批准基于三项 3 期 RATIONALE 临床研究结果，该部分研究共入组 1,499 名患者：RATIONALE 307（NCT03594747）是一项开放性、随机、3 期试验，共入组 360 例晚期鳞状 NSCLC 患者。该研究达到主要终点，即无论 PD-L1 表达水平如何，替雷利珠单抗联合化疗作为一线治疗均可获得统计学显著改善的无进展生存期（PFS）、更高的客观缓解率和可控的安全性/耐受性特征。最常见的 3 级及以上治疗中出现的不良事件（TEAE）为中性粒细胞计数降低、中性粒细胞减少症和白细胞减少症。研究结果全文发表在 JAMA Oncology。RATIONALE 304（NCT03663205）是一项开放性、随机、3 期试验，共入组 334 例局部晚期或转移性非鳞状 NSCLC 患者。该研究达到主要终点，即替雷利珠单抗联合化疗作为一线治疗的 PFS 相比化疗获得了统计学上的显著改善（HR=0.65；95% CI：0.47-0.91；P = 0.0054），同时缓解率更高，且缓解持续时间更长。最常见的 3 级及以上 TEAE 与化疗相关，包括中性粒细胞减少症和白细胞减少症。RATIONALE 303（NCT03358875）是一项比较替雷利珠单抗与多西他赛的开放性、随机、3 期试验，共入组 805 例既往接受含铂化疗后出现疾病进展的晚期 NSCLC 患者。本研究达到了主要终点，即在意向性治疗人群中，无论患者 PD-L1 表达水平如何，替雷利珠单抗作为二线或三线治疗的 OS 相比多西他赛具有统计学和临床意义上的改善（HR=0.66；95% CI：0.56-0.79；P<0.0001）。最常见的 3 级及以上 TEAE 为感染性肺炎、贫血和呼吸困难。被批准用于上述 NSCLC 适应症的替雷利珠单抗商品名为 TIZVENI®。百济神州计划将 NSCLC 适应症与 ESCC 二线治疗适应症统一合并至商品名 TEVIMBRA®下，TEVIMBRA®将于 2024 年晚些时候在首批欧盟国家上市。TEVIMBRA®已在美国和欧盟获批用于治疗既往接受化疗的晚期或转移性 ESCC 患者，该药品同时还在接受欧洲药品管理局（EMA）和 FDA 审评，用于不可切除、复发、局部晚期或转移性 ESCC 患者的一线治疗，以及胃或胃食管结合部腺癌患者的一线治疗。目前，百济神州已启动超过 17 项替雷利珠单抗的潜在注册性研究，其中，11 项 3 期随机对照研究和 4 项 2 期研究均获得积极数据。2、传奇生物/强生制药：CAR-T 疗法二线适应症获欧盟批准4 月 22 日，传奇生物在美国新泽西州萨默塞特宣布，欧盟委员会（EC）已批准 CARVYKTI®（cilta-cel，西达基奥仑赛）用于治疗复发和难治性多发性骨髓瘤成人患者，这些患者既往至少接受过一线治疗（包括一种蛋白酶体抑制剂（PI）和一种免疫调节剂（IMiD）），在最后一次治疗出现疾病进展并且对来那度胺耐药。欧洲获批是基于 CARTITUDE-4 研究的积极结果。CARTITUDE-4 (NCT04181827) 是一项国际、随机、开放标签的 3 期研究，评估西达基奥仑赛与泊马度胺、硼替佐米和地塞米松（PVd）或达雷妥尤单抗、泊马度胺和地塞米松（DPd）在既往接受过一至三线治疗的复发且来那度胺耐药的多发性骨髓瘤成人患者中的疗效和安全性，以无进展生存期（PFS）为该研究主要终点。该研究表明，与两种标准治疗方案（泊马度胺、硼替佐米和地塞米松（PVd）或达雷妥尤单抗、泊马度胺和地塞米松（DPd））相比，CARVYKTI®在既往接受过一至三线治疗的复发和来那度胺耐药的多发性骨髓瘤成人患者中的无进展生存期（PFS）具有显著的统计学和临床意义。II 类变更申请由强生公司旗下 Janssen Biotech，Inc. 的附属公司 Janssen-Cilag International N.V. 提交给欧洲药品管理局（EMA），也是传奇生物开发和商业化的合作方。此前，美国食品药品监督管理局（FDA）于 4 月 5 日批准 CARVYKTI®用于治疗既往接受过至少一种治疗（包括一种 PI 和一种 IMiD）且对来那度胺耐药的复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者。西达基奥仑赛是一种靶向 B 细胞成熟抗原（BCMA）的嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）疗法，使用嵌合抗原受体（CAR）的转基因对患者自身的 T 细胞进行修饰，以识别和消除表达 BCMA 的细胞。BCMA 主要表达于恶性多发性骨髓瘤 B 细胞谱系、晚期 B 细胞和浆细胞的表面。西达基奥仑赛的 CAR 蛋白具有两种靶向 BCMA 单域抗体，对表达 BCMA 的细胞具有高亲和力，在与表达 BCMA 的细胞结合后，CAR 可促进 T 细胞活化、扩增，继而清除靶细胞。2017 年 12 月，杨森与传奇生物签订了全球独家许可和合作协议，以开发和商业化西达基奥仑赛。2022 年 2 月，西达基奥仑赛获得美国 FDA 批准上市，5 月获得欧盟 EC 授予的附条件上市许可，9 月获得日本 MHLW 批准上市，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者，商品名为 CARVYKTI®。西达基奥仑赛于 2019 年 12 月在美国和 2020 年 8 月在中国获得突破性疗法认定。此外，西达基奥仑赛于 2019 年 4 月获得欧盟委员会优先药物资格认定。美国 FDA、欧洲 EMA 和日本 PMDA 分别于 2019 年 2 月、2020 年 2 月及 2020 年 6 月授予西达基奥仑赛孤儿药资格认定。2022 年 3 月，欧洲药品管理局的孤儿药品委员会一致建议，根据临床数据（治疗后完全缓解率有所改善且持续存在）维持西达基奥仑赛的孤儿药认定。   临床试验动态1、礼来：霸气开启第 8 项 III 期临床，三靶点激动剂 Retatrutide 加速进场4 月 25 日，据 ClinicalTrials.gov 平台显示，礼来 Retatrutide 启动一项新 III 期临床试验，旨在评估每周 1 次 Retatrutide 对成人肥胖患者的心血管结局和肾功能的影响（登记号：NCT06383390）。来自： ClinicalTrials.gov 这些患者体重指数 BMI（体重 / 身高的平方）≥ 27 kg/m^2 且患有动脉粥样硬化性心血管疾病和/或慢性肾脏疾病。目标入组 10000 名受试者，并预计于今年 5 月 1 日完成首例受试者的入组工作。Retatrutide（LY3437943/瑞他鲁肽）是一款 GLP-1R/GCGR/GIPR 三靶点激动剂。II 期临床试验结果显示，在治疗 48 周时，每周注射 12mg Retatrutide 治疗的受试者平均体重可减轻 24.2%。据 Insight 数据库显示，此前已在全球登记启动了 7 项 III 期临床，此次是第 8 项。率先启动的是减重适应症，去年启动了 4 项 TRIUMPH 系列 III 期临床。TRIUMPH-3 针对至少 1 种心血管疾病的严重肥胖患者（BMI ≥35），另外 3 项则探索了超重/肥胖人群膝骨关节炎和阻塞型睡眠呼吸暂停（OSA），而这 3 项试验据此前信息显示均含中国内地地区，不过当前已被移除。Retatrutide 全球已登记的 III 期临床表格数据整理自 Insight 数据库（下同）而在今年又连续启动了 3 项针对降糖适应症的 III 期临床试验。其中，TRANSCEND-T2D-2 试验头对头司美格鲁肽。礼来霸气连开 8 项 III 期临床试验的 Retatrutide，毫无疑问是全球进度最快的 GLP-1R/GCGR/GIPR 三靶点激动剂 。不过当前在国内均未启动临床。同靶点产品中，从全球临床进展来看，排在 Retatrutide 之后韩美制药的 efocipegtrutide 已进入 II 期，不过适应症为 MASH。此外，国产企业民为生物布局的 MWN101 同样处于 II 期，不过这是一款抗体类融合蛋白，上个月刚启动了两项分别针对减重和降糖的 II 期临床试验（登记号：CTR20240802、CTR20240817）。2、赛诺菲：BTK 抑制剂 II 期临床达到终点4 月 23 日，赛诺菲宣布，其在研 BTK 抑制剂 Rilzabrutinib（SAR444671/PRN-1008）治疗持续性或慢性免疫性血小板减少症（ITP）成年患者的 III 期 LUNA 3 研究达到主要终点。赛诺菲计划于今年年底前向 FDA 递交 Rilzabrutinib 的上市申请。来自：赛诺菲官网Rilzabrutinib 是赛诺菲收购 Principia Biopharma 所获得的一款口服、可逆、共价 BTK 抑制剂。LUNA 3 研究旨在评估 Rilzabrutinib 对比安慰剂治疗既往接受过治疗的持续性或慢性 ITP 成年和青少年患者的疗效和安全性。双盲治疗期持续 12-24 周，患者接受 Rilzabrutinib（400 mg；每天两次）或安慰剂治疗，随后进行 28 周的开放标签治疗，再是进行 4 周的安全随访期或长期扩展研究。研究主要终点为产生持久血小板应答（即在没有挽救治疗的情况下，患者在 24 周双盲治疗期的最后 12 周中至少有 8 周血小板计数 ≥ 50000/μL）的比例。患者的基线血小板计数为 15000/μL（正常水平为 150000-450000/μL）。当前已完成成年亚组部分，结果显示达到主要终点，Rilzabrutinib 组产生持久血小板应答的患者比例显著高于安慰剂组，数据具有临床意义和统计学意义。在安全性方面，Rilzabrutinib 的安全性与既往研究一致。详细结果将于此后的医学大会上公布。该试验的青少年亚组仍在进行中，正在招募受试者。除 ITP 适应症以外，赛诺菲也在探索 Rilzabrutinib 在其它免疫性疾病上的治疗潜力。包括慢性自发性荨麻疹、IgG4 相关性疾病等。Rilzabrutinib 全球在研项目进度甘特图来自：Insight 数据库网页版   财报资讯阿斯利康 2024Q1：中国区收入 17.48 亿美元，Enhertu 同比增长 79%4 月 25 日，阿斯利康公布了 2024 年一季度业绩，实现营收 126.79 亿美元，按固定汇率（CER，下同）计同比增长 19%。来自：阿斯利康财报（下文如无额外注明，为同一来源）中国区仍是 AZ 发力的核心区域之一，Q1 实现 17.48 亿美元营收，同比增长 13%，在新兴市场中表现突出。从 TOP10 产品来看，达格列净超越奥希替尼以 18.92 亿美元的收入位居 AZ 销售榜首，同比增长了 45%。奥希替尼稳步增长 15% 至 15.95 亿美元；PD-L1 单抗度伐利尤单抗也同比增长 33%，实现了 11.13 亿美元的单季度销售额。除了以上 TOP3 王牌产品之外，罕见病管线的 Ultomiris 涨势也不容小觑，这是依库珠单抗（Soliris）的下一代接棒产品，正借着公司在罕见病领域搭建的优势加速患者渗透，Q1 增长超过 30%。BTK 抑制剂阿可替尼（Calquence）也在上升期，同比增长 35%，争夺同领域头牌、来自强生的伊布替尼的市场。此外，Enhertu 成功进入 TOP10 榜单，同比增长 79% 实现了 4.61 亿美元的销售额；加上第一三共的销售额，共实现 8.79 亿美元的收入，同比增长 65.5%（2023 Q1 销售额为 5.31 亿美元）。其中，美国地区销售额为 4.23 亿美元（2023 Q1 为 3.36 亿美元）。阿斯利康 2024Q1 TOP10 销售产品阿斯利康也在加速推进其他高价值管线的临床进展：封面来源：站酷海洛 Plus免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。PR 稿对接：微信 insightxb投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn点击卡片进入 Insight 小程序国内审评进度、全球新药开发…随时随地查！多样化功能、可溯源数据……Insight 数据库网页版等你体验点击阅读原文，立刻解锁！