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点击上方的 行舟Drug ▲ 添加关注2023年首创性小分子药物研究实例浅析来源《药学学报》 2024年作者王磊，尤启冬中国药科大学, 江苏省药物分子设计与成药性优化重点实验室；中国药科大学药学院, 药物化学系摘要2023 年是药物研发稳中求进的一年，小分子药物与生物药物的研发增长齐头并进。美国 FDA 药物评价和研究中心（CDER）在过去一年里共计批准了 55 款新药，相比 2022年的 37 款新药获批数量提升明显，其中包括 38 款新分子实体、17 款生物药物、5 款基因疗法和 2 款细胞疗法。首创性（first-in-class）药物占比稳步增加，本年度获批 13 款小分子首创药物和 7 款生物首创药物，多数集中于肿瘤和罕见病领域。其中，多个首创性小分子药物具有突破性意义，例如首个神经激肽 3（NK3）受体拮抗剂非唑奈坦（fezolinetant）、首个视黄酸受体（RIG-I）激动剂帕拉罗汀（palovarotene）、首个蛋白激酶 B（AKT）抑制剂卡匹色替（capivasertib）、首个补体因子 B 抑制剂伊普可泮（iptacopan）等。首创性药物具有巨大的学术价值和商业价值，已成为当前学术界和工业界争相追寻的目标。然而，首创性药物不仅需要新靶标、新机制和新分子，更需要全面验证新靶标与疾病的因果性，研究新机制与药效之间的关联性，探索新分子与成药性之间的平衡关系，研发风险极大。本文通过浅析本年度 3 个首创性小分子药物的研发背景、研发过程和治疗应用，以期为更多的首创性药物提供研究思路与方法。关键词首创性药物；新药创制；小分子药物_正文_新药创制对于人民健康、民族复兴和创新型国家的建设至关重要。对于新药创制而言，大体可分为首创性（first-in-class）药物和跟随性（me-too, me-better）药物，二者均具有重要意义（关于首创性药物与跟随性药物的概述，笔者在前文中已所有阐述）。20世纪80年代前后被视为跟随性药物研发的黄金时代，有机化学与结构生物学的蓬勃发展加速了跟随性药物的成功。由于当时研究人员对药物有限的认知水平，导致获批上市的首创性药物常常也存在着许多缺陷，给跟随性药物的研发留下了巨大空间。随着新药创制技术的不断进步，很多疾病已经有了日趋合理的治疗方案，甚至有很多同类型的药物可供选择。尽管如此，目前仍有很多尚未攻克的、对人民生命健康造成巨大威胁的疾病没有针对性的治疗方案。对于很多亟待解决的难题，首创性药物的研发受到越来越多的关注，而跟随性药物的空间变小，风险滞后。回顾历史不难发现，具有影响性的药物多为首创性药物，例如意外发现的磺胺和青霉素，是抗菌药物划时代的产物；首个经理性药物设计得到H2受体拮抗剂西咪替丁，成为基于内源性底物设计药物分子的重要基石；首个质子泵抑制剂奥美拉唑的问世成功替代了“替丁”药物，成为抗胃溃疡药物的首选；首个降胆固醇药物洛伐他汀的发现开启了HMG-CoA抑制剂设计的浪潮；首个靶向蛋白激酶的药物伊马替尼更是成为现在所有激酶类抗肿瘤药物的“引路人”。随着基础研究的不断深入，原创靶标、首创药物分子的研究已成为学术界和工业界争相追求的对象。首创药物分子受到越来越多的关注，同样也进一步提高了跟随性药物的研发门槛，很多没有任何改善或研究特色的跟随性药物不再受到欢迎。2023年，美国FDA药物评价和研究中心（Center for Drug Evaluation and Research, CDER）共批准上市新药55款，包括38款新分子实体和17款生物药物，包括了5款细胞疗法和2款基因疗法。相比2022年的37款新药获批，今年的新药总数大幅度上升。近10年获批新药数量均值达到46款。从获批新药的适应症分布可以发现本年度新药获批与2022年度的适应症类型较为相似，其中抗肿瘤药物共计获批13款，占到24%；神经系统疾病药物紧随其后，获批9款，占比16%；抗感染与血液病相关药物各获批5款，分别占比9%。从获批新药的评审特点上可以发现，2023年获批的新药分子中有25款新药获得了“优先评审”资格，9款新药获得加速审批上市资格。本年度获批新药分子中孤儿药仍有较高的占比（51%），获批28款，连续多年占据了获批总数的半数以上，另外还有9款药物获得了突破性疗法认证。2023年共有20款首创性药物获批，占比36%，是上市药物的主力军。有35款药物（66%）是在美国首次获批上市（www. fda. gov）。本年度20个首创性药物中包括13个首创性小分子药物（表1）。多款小分子药物具有突破性意义，例如1月27日获批的BTK非共价抑制剂匹妥布替尼（pirtobrutinib），是目前首个也是唯一可逆的BTK抑制剂，用于治疗复发或难治性套细胞淋巴瘤（MCL）；2月1日获批的缺氧诱导因子-脯氨酰羟化酶（HIF-PHD）抑制剂达普司他（daprodustat），是FDA批准的首款口服治疗慢性肾病引起的贫血药物；2月28日获批的Nrf2激动剂奥马索龙（omaveloxolone），是首个也是目前唯一用于治疗弗里德赖希共济失调症（FA）的小分子药物；3月10日获批的IGF-1（胰岛素样生长因子1）的氨基末端三肽类似物（曲非奈肽，trofinetide），是首款用于治疗Rett综合征的药物；3月24日获批的活化磷酸肌醇3-激酶-δ（PI3K-δ）抑制剂是首款针对PI3K-δ过度活化综合征（APDS）的药物（莱尼利塞，leniolisib）；5月18日获批的半氟化烷烃类药物（perfluorohexyloctane）是首款治疗干眼症的处方滴眼液；7月20日获批的第二代FLT3激酶小分子抑制剂，是首款专门用于治疗FLT3-ITD阳性的急性髓系白血病（AML）药物；7月25日获批的高选择性γ-氨基丁酸（GABA）门控氯离子通道抑制剂（洛替拉纳，lotilaner），是首个用于治疗蠕形螨睑缘炎的根治疗法；8月16日获批的视黄酸受体激动剂（帕拉罗汀，palovarotene）是首个治疗进行性骨化性纤维发育不良，俗称“石头人症”的药物；9月22日获批的5HT1A受体的选择性激动剂（吉哌隆，gepirone）是首个可口服使用治疗重度抑郁症的药物；11月16日获批的丝氨酸/苏氨酸激酶AKT抑制剂（卡匹色替，capivasertib）是首个AKT的ATP竞争型抑制剂，与氟维司群联合用于治疗乳腺癌。以上药物均通过全新的作用机制实现了对多种难治疾病的治疗目的，在多种疾病上实现了“首次”的突破，为无药可用的患者提供了希望。很多首创性药物分子的研究过程，也为后续的药物研发提供了广阔的思路与研究借鉴。Table 1 Small molecule drugs approved by FDA in 2023. ACVR1: Recombinant activin A receptor type I; AKT1/2/3: Protein kinase B 1/2/3; BTK: Bruton′s tyrosine kinase; CGRP: Calcitonin gene-related peptide; CYP: Cytochrome P450 proteins; ER: Estrogen receptor; ETARAT1R: Endothelin (type) a receptor angiotensin (type) 1 receptor; FLT3: FMS-like tyrosine kinease 3; GABA: Gamma (γ)-aminobutyric acid; HIF-PH1-3: Hypoxia inducible factor prolyl hydroxylase1-3; HIV-1: Human immunodeficiency virus; JAK1/2/3: Janus kinases1/2/3; Mpro: 3Clike protease; NK3: Neurokinin 3; Nrf2: Nuclear factor erythroid-2-related factor 2; PAM of GABAA: Positive allosteric modulators of Gamma-aminobutyric acid type A; PI3K-δ: Phosphatidyqinositol-3 kinase δ; PMSA: Prostate-specific membrane antigen; S1P: Sphingosine-1- phosphate; SGLT1/2: Sodium glucose linked transporter 1/2; TEC: Tyrosine kinase expressed in hepatocellular carcinoma; VEGFR: Vascular endothelial growth factor receptor本文选取3个具有代表性的首创性小分子药物，通过药物化学视角阐述其研发背景、药物设计思路及治疗学应用，以期为更多的首创性小分子药物设计提供思路与帮助。1非唑奈坦（fezolinetant）—全球首个靶向神经激肽3（NK3）受体的小分子拮抗剂用于治疗更年期引起的中度至重度血管舒缩症状1.1 研发背景血管收缩症状（VMS）是一种女性常见的更年期相关症状，据统计约有超过50%的女性患者受到此类疾病的困扰，症状常发作于最后月经期之前，持续时间可达约7年。血管收缩的症状会造成女性身体产生严重不适，进而影响睡眠并导致疲乏和情绪波动，对日常生活造成较大困扰。超过三分之一的女性会在十多年的时间里感受到中度至重度的潮热症状（一种主观感觉，包括大量出汗、皮肤血管舒张以及随后由于快速而过度的散热反应导致的核心体温下降等）。目前，对于VMS的治疗仍采用传统的激素替代疗法，常见使用的是雌激素或雌激素和孕激素的联用。激素疗法虽在短时间内有效且安全，但长期使用会增加潜在的静脉血栓栓塞风险，且不宜用于心脑血管疾病和恶性肿瘤风险较高的患者。其他治疗方案应用有限，主要包括选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）、选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素双重再摄取抑制剂等。2013年7月，FDA批准了抗抑郁药物帕罗西汀作为老药新用上市，用于治疗中重度更年期妇女血管舒缩症状，它也成为首款经FDA批准治疗更年期妇女VMS的非激素药物。随着对神经调控机制的深入研究，诱发热潮的病因越发清晰，出现了部分潜在的治疗靶点（图1A）。绝经期的最典型特征是由于还巢功能逐渐丧失所导致的雌激素水平下降，这一现象会使得促性腺激素释放激素（GnRH）以及黄体生成激素（LH）和促卵泡激素（FSH）浓度增加。其中，GnRH的分泌主要由kisspeptin调节，kisspeptin与神经激肽B（NKB）和强啡肽（Dyn），形成KNDy神经元。在绝经期雌激素缺乏的状态下，雌激素负调节因子kisspeptin、NKB、Dyn及其受体的表达显著增加。其中，NKB主要通过神经激肽3受体（NK3R）传递信号，是绝经期潮热发生的关键因素。随后的研究表明，育龄女性来自循环雌激素的负反馈有助于调节KNDy神经元的激活，不易产生潮热症状。而绝经后的女性kisspeptin和NKB的表达增加，导致体内散热效应的异常激活，最终导致潮热症状（图1B）。Figure 1 Discovery and development of fezolinetant. A: Mechanism of NK3 induced diseases; B: Mechanism of NK3-related signal pathway; C: Discovery and structure-based optimization of fezolinetant因此，针对NKB/NK3R通路设计药物分子有望通过全新的作用机制治疗VMS，引起了全球研究人员的广泛关注。1.2 研发过程神经激肽-3受体（NK3R）是中枢神经系统中神经肽Y（NPY）受体家族的重要成员，该受体主要分布于大脑皮层、下丘脑和海马体等区域。NK3R具有重要生理功能，负责调控多种神经活动，包括食欲、睡眠、注意力等。正常生理状态下，体温调节中枢由NK3的正向调控和雌激素的负向调控维持于平衡状态，但这一平衡在绝经期因雌激素减少而被破坏，最终导致VMS。NK3R是一种A类G蛋白偶联受体（GPCR），是下丘脑-垂体-性腺轴必需的速激肽受体，NK3R的功能是通过与其高亲和力配体神经激肽B(NKB)结合而起作用，内源性肽激动剂NKB优先激活NK3R。NK3R在调节强直性搏动性促性腺激素释放激素（GnRH）释放方面发挥重要作用，可潜在地受益于降低GnRH搏动，从而降低血浆黄体生成素（LH）水平，并相应减弱循环雄激素和雌激素水平。非唑奈坦是Astellas公司通过高通量筛选后经系统性结构优化而得。研究人员首先认识到早期报道的非肽NK3R拮抗剂（osanetant与talnetant）的作用机制并不准确，为了避免陷入肽类调控剂带来的“结构优化陷阱”，研究人员首先优化了活性测试方法以期通过高通量筛选获得可靠的分子结构。经过第一轮的筛选验证与优化，最终确定了以4-嘧啶基-2-吡啶基-乙腈结构为特征的苗头化合物（1），其体外活性已达到纳摩尔级水平（IC50=76nmol·L-1）。但随后的测试发现了化合物（1）的若干缺点，包括溶解度差、微粒体稳定性低和脱靶带来的潜在安全性问题，不得不让研究人员最终放弃了化合物（1）的进一步优化，转而通过积累的SAR经验寻找避开化合物（1）结构的新骨架类型。通过高通量筛选和经验分析，研究人员确证了新型的N-酰基-三唑并哌嗪类化合物（2），其保持了和化合物（1）超过70%的相似度。尽管化合物（2）的体外活性下降至微摩尔级别（IC50=4.5μmol·L-1），但其表现出较好的CYP选择性、较好的口服利用度以及较少的脱靶效应和PK-ADME等性质，值得进一步的活性优化。在4-氟苯基的优化过程中，研究人员发现供电子基团的引入以及芳杂环的取代均会导致化合物活性的降低。在哌嗪环的优化中，研究人员发现了神奇甲基效应（magical methyl effect），即通过向化合物（2）的哌嗪环上引入甲基可以使其生物活性提升10倍，同时不会导致配体亲脂性效率(LLE)的降低以及溶解度的丧失。在吡啶环的优化过程中，研究人员使用同系物2-甲基噻唑环的替换策略，辅以X射线晶体结构研究，得到了活性提升（IC50=12.59nmol·L-1）且可口服使用的先导物（3）。随后，研究人员将目标锁定在化合物的成药性优化。在将2-甲基噻唑环替换为1, 2, 4-噻二唑环后，发现此结构片段对活性必不可少，故将其保留。与此同时，研究团队将中间体的4-(噻吩-2-基)苯基改回了早期苗头化合物的4-氟苯环，导致亲脂性的降低（ΔlogD7.4=-1.5），但同时带来的LLE的提升以及安全性的提升，这被认为更加重要。最终获得的化合物（4）即为非唑奈坦（图1C），其保持了纳摩尔级活性，具有更小的分子量和更好的生物利用度，最终被选为候选分子进入临床研究，并成功上市。1.3 治疗应用非唑奈坦的成功获批主要归功于关键Ⅲ期SKYLIGHT1（NCT04003155）和SKYLIGHT2（NCT04003142）研究的疗效和安全性数据，以及SKYLIGHT4安全性扩展研究（NCT04003389）。临床研究在1022名40~65岁的女性患者（有中度至重度血管舒缩症状）中开展，采用每日口服一次的方案（30和45mg)评价疗效和安全性。两项试验的结果均表明，在第4周和第12周时，与安慰剂相比，使用45mg非唑奈坦后VMS的出现频率降低表现出统计学和临床意义（≥24h内出现2次潮热）。在安全性方面，非唑奈坦的最常见不良反应是腹痛、腹泻、失眠、背痛、潮热和肝转氨酶升高。非唑奈坦是首创性的NK3R小分子受体拮抗剂，证明了通过阻断NKB与KNDy神经元的结合可以有效调节下丘脑中的体温调节中心神经元活动，是目前本领域获批的唯一的非激素类疗法，为中度至重度更年期潮热女性提供了一种额外的安全有效的治疗选择。文章内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明【来源：凡默谷公众号】。2卡匹色替（capivasertib）—全球首个靶向蛋白激酶AKT的小分子抑制剂用于治疗乳腺癌 2.1 研发背景乳腺癌是目前全球范围内癌症相关死亡的最主要原因之一。2020年，全球超过200多万名患者被诊断为乳腺癌，有近685000名患者死亡，其中HR+（雌激素或孕激素受体表达）与HER2（人表皮生长因子受体--2）乳腺癌是最常见的亚型，所占比例超过70%。这部分患者的标准疗法为内分泌治疗药物，其中CDK4/6抑制剂与芳香化酶抑制剂是其标准的一线治疗方案。目前，已发现大量患者对上述用药方案产生耐药性，亟需新机制的药物分子。大量研究已经表明，PI3K/AKT/m-TOR通路是多种恶性肿瘤发生、发展与转移的关键信号通路之一。其中，PIK3CA、AKT1和PTEN基因的异常突变占总体HR+/HER2-乳腺癌患者的比例高达50%。因此，为了进一步解决HR+/HER2-乳腺癌内分泌治疗耐药的临床问题，针对PI3K/AKT/m-TOR通路开发药物分子已成为公认的研究热点（图2A、B）。Figure 2 Discovery and development of capivasertib. A: Structure of AKT1/2/3 and its functional domain; B: Signal mechanism of AKT related pathway; C: Co-crystal structure of AKT inhibitor; D: Discovery and identification of capivasertib (AZD-5363)在AKT抑制剂获批上市之前，已有PI3K的抑制剂阿吡利塞（Alpelisib）和mTOR抑制剂依维莫司（everolimus）成功上市，用于乳腺癌治疗。然而，作为PI3K/AKT/m-TOR通路的关键中心环节，AKT的结构、调控机制已发现30余年，但其可药性验证却迟迟未能实现。回顾AKT小分子抑制剂的研发历程，最早进入临床试验的是葛兰素史克的小分子抑制剂GSK-690693，但在临床Ⅰ期试验中表现出安全性问题，早早终止了进一步的研发；随后，被寄予厚望的礼来公司研发的AKT/RSK的双靶点抑制剂LY2780301因有效性不佳而折戟于临床II期；接下来，同样因为临床有效性不足而失败于临床II期的还有拜耳的小分子抑制剂BAY1125976以及默沙东的小分子抑制剂MK-2206；更加不幸的是，临床进展较快的罗氏小分子抑制剂帕他色替（ipatasertib）于2020年相继中止了两项III期乳腺癌临床试验。这些研究早期的失败案例都给AKT药物的研发蒙上了层层阴霾，部分原因归结为AKT1/2/3的3种亚型序列高度同源性（高达80%以上），导致小分子难以实现选择性调控，此外早期的AKT抑制剂还存在生物利用度低、严重的不良反应、不足的治疗效果，以及狭窄的治疗窗口等诸多问题。2.2 研发过程在认识到AKT的重要功能后，其抑制剂的开发很快就成为世界范围内的研究热点。目前已有超过20项AKT抑制剂处于临床试验，包括针对变构位点的AKT抑制剂MK-2206（5），其对AKT1具有一定的选择性（AKT1/2/3IC50=8.0/12.0/65.0nmol·L-1），以及AKT的ATP竞争型抑制剂GDC-0068（6），其对AKT的3种亚型均有较好的抑制活性（AKT1/2/3IC50=5.0/18.0/8.0nmol·L-1）。基于化合物（5）和（6）的结构特点，阿斯利康公司的研究人员参考复合物晶体结构（图2C）逐步发现了优势骨架结构（吡咯并嘧啶环）。在此结构基础上，由哌啶对位引出的氨基、羰基等官能团可作为氢键供体与Glu234和Glu278形成氢键相互作用，其余的疏水作用由ATP结合位点下方的疏水腔穴提供。基于以上思路，经构效关系研究确定了化合物的基本结合模式，其代表性结构为化合物（7）。尽管化合物（7）已经具有纳摩尔级的体外AKT酶活抑制活性（AKT1/2/3IC50=4.0/22.0/15.0 nmol·L-1），但其对hERG仍有较强的抑制活性，存在潜在的安全性风险（hERG IC50=26.96μmol·L-1）。接下来，将4-F苯基替换为4-Cl苯基，并在其α位引入羟基侧链后得到化合物（8），其在活性保持的同时hERG脱靶毒性已几乎完全消除（hERG IC50>100μmol·L-1）。最后，将氨基连接部分替换为酰胺，并分离出活性更高的S-优映体（9）即为卡匹色替(AZD-5363)（图2D）。该化合物显示出强效的泛AKT抑制活性（AKT1/2/3IC50=3~8nmol·L-1）、抗细胞增殖活性（IC50=89nmol·L-1）、较高的hERG安全性（IC50>100μmol·L-1）和优良的溶解度。后续研究也验证了R-对映异构的活性大幅降低，证明了此类结构的手性偏好。2.3 治疗应用卡匹色替是靶向AKT ATP位点的首创性小分子药物，对AKT1/2/3均有较高的抑制活性，可作为口服药物以4天用药、3天停药的给药方案使用。对于PI3K/AKT通路异常突变的乳腺癌患者，卡匹色替联合氟维司群可将疾病进展或死亡风险降低50%（相比于氟维司群单独用药）。2023年12月5日，乳腺癌NCCN更新了治疗指南，补充了卡匹色替联合氟维司群作为PI3K/AKT1/PTEN突变HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的二线及以上治疗。虽然卡匹色替作为首创性的AKT小分子抑制剂具有里程碑式的重要意义，但从适应症方面来看，卡匹色替还有明显的缺陷。卡匹色替仅被获批用于治疗伴有一种或多种生物标志物改变（如PIK3CA、AKT1或PTEN），且对芳香化酶抑制剂耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，患者群体总量有限。考虑到这一问题，目前包括卡匹色替在内的多个AKT抑制剂临床中也在逐步探索其他肿瘤适应症。卡匹色替的成功获批，初步验证了AKT作为药物靶标的可药性，为更多的AKT抑制剂研究提供了研究范例。3伊普可泮（iptacopan）—全球首个可逆性补体因子B（FB）小分子抑制剂用于治疗成人阵发性睡眠性血红蛋白尿3.1 研发背景阵发性夜间血红蛋白尿症（PNH）是一种罕见的慢性血液疾病，主要由补体功能激活而介导，临床主要表现为不同程度的血管内溶血、阵发性血红蛋白尿、骨髓造血功能衰竭和静脉血栓形成等。PNH患者的骨髓中常见造血干细胞的多种突变，主要包括PIGA基因突变，并导致血细胞表面上重要的补体调节蛋白CD55和CD59缺失，使得补体系统更易被激活。PNH的全球发病率约为1~2人/百万人，亚洲地区发病率相对较高。PNH尚无有效治愈手段，设法抑制溶血的发生是临床治疗的主要手段。目前，抗补体C5疗法是国际公认的PNH治疗标准，但效果有限，已获批上市的补体C5抑制剂药物仅有Soliris(依库珠单抗eculizumab)和Ultomiris(瑞利珠单抗ravulizumab)。大部分患者使用此疗法后仍有贫血、疲乏和输血依赖等症状，生活质量受到严重影响，亟需新机制的药物分子。补体系统是机体固有免疫的重要组成部分，由经典通路、替代通路和凝集素通路3种途径之一激活，产生后续的蛋白水解功能，形成膜攻击复合物（MAC）以增强免疫反应。C1处于经典通路的上游，C3属于3条通路的汇集点，而C5则位于通路末端（图3A）。在正常情况下，CD59能阻止补体反应的最后一步，防止血管内溶血。倘若患者红细胞缺乏，将CD59功能失效并导致血管内溶血。靶向末端补体C5能阻止MAC复合物的形成，阻断血管内溶血。可逆性补体因子B（CFB）是一种丝氨酸蛋白酶，可作为补体系统替代途径的关键因子，亦是调节补体旁路途径级联反应的必需蛋白。在调控过程中，CFB被补体因子D分解为两个亚基Ba和Bb，其中Bb与C3b形成替代途径的C3转化酶C3bBb，随后形成C5转化酶（C3bBbC3b）并最终形成膜攻击复合物诱发免疫反应。因此，靶向CFB可有效抑制MAC的生成，进而减弱免疫反应，控制PNH的发生与发展。Figure 3 Discovery and development of iptacopan. A: Signal mechanism of CFB induced diseases; B: Co-crystal structure of iptacopan; C: High-throughput screening and structure-based optimization to obtain iptacopan3.2 研发过程在2010年，为了得到可靠的先导物，研究人员综合运用了多种分子发现方法，主要包括①基于MAC形成功能开展高通量筛选（诺华公司的化合物库，约110万个化合物）；②基于核磁共振和晶体复合物的片段结构筛选(FBDD)。最终，FBDD方法以0.6%的命中率得到了具有氨基咪唑啉骨架的化合物（10）。化合物（10）具有微摩尔级别的体外活性（IC50=6.6μmol·L-1，Kd=10μmol·L-1）并成功获得与CFB的共晶复合物结构（图3B）。晶体结构显示，咪唑啉环处在由Glu97、Tyr99、Tyr172F、Pro172D组成的S3腔穴中，与Gly216的骨架羰基形成氢键。后续的优化重点围绕对S3腔穴的优势结构而展开，研究人员尝试了苯并咪唑衍生物与四氢嘧啶等替换咪唑啉，但都以生物活性的丧失而以失败告终。随后历经3年时间，大量的SAR研究表明将咪唑啉替换为乙胺、吗啉等基团后均会导致活性丧失，只有哌啶结构的衍生物保留了微摩尔级别的活性（IC50=5.9μmol·L-1）。在此位置多引入一个羧基得到化合物（11），其CFB的体外活性提高了近100倍（IC50=0.033μmol·L-1）。共晶复合物表明化合物（11）的活性提升源自与Asn220和Asp218形成了额外的氢键相互作用。哌啶环4位引入甲氧基可通过额外的疏水作用力而使得活性部分提高。综合以上关键的构效关系分析，在2019年最终将优势片段组合后得到化合物（12）（图3C），展现出最优的活性（IC50=0.0012μmol·L-1）。化合物（12）同时具有较好的安全性指标，达到了活性、理化性质与安全性的平衡，因此作为候选药物进入临床并最终成为本领域中FDA首个批准上市的药物。从以上研发历程可以发现，从先导化合物的发现到候选药物的确定，需要长时间的探索与大量化合物的积累，彰显出过程之艰辛。3.3 治疗应用伊普可泮作为一款特异性CFB抑制剂，通过作用于C5末端通路上游控制血管内外的溶血，较好地弥补了抗C5抗体的缺陷，为PNH患者提供了治疗新选择。FB抑制剂具有全新的作用机制，除了治疗PNH外，伊普可泮也在其他许多补体介导疾病的相关研究中处于关键阶段，其中包括肾脏疾病C3肾小球病（C3G）、IgA肾病（IgAN）、非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）、膜性肾病（MN）、狼疮性肾炎（LN）以及免疫性血小板减少性紫癜（ITP）和冷凝集素病（CAD）。伊普可泮通过全新的作用机制，作为首创性小分子药物展现出显著的临床优势，有望打破现有PNH治疗格局，重新定义治疗标准。由伊普可泮的研发过程可以看出，具有全新作用机制的药物分子一旦完成可药性验证，可以大大拓宽一类疾病的治疗选择，为患者提供更多、更优的治疗选择。依普可泮在CFB靶标上的成功，也给予该靶标其他在研药物较大的信心。目前在研的CFB靶向药种类较多，涉及小分子药物、单克隆抗体、ASO疗法、RNAi疗法等。靶向CFB药物的成功，也将为更多的肾病患者带来新希望。4结语与展望2023年，我国药品监督管理局（NMPA）共批准上市了82款新药，相比去年的49款新药有大幅提高，为近年来新高。其中包括48款小分子化学药、22款生物药、4款疫苗和8款中药。与FDA获批新药相似的是，从疾病领域来看，NMPA批准新药中肿瘤领域获批数量最多，共计24款，占比高达33%。国产创新药持续发力，多款药物也实现了“首次”的突破，例如恒瑞医药研发的磷酸瑞格列汀，是中国首个自主研发的DPP-4抑制剂；轩竹（北京）医药研发的安奈拉唑是中国首个自主研发的质子泵抑制剂等。2023年我国新药获批数量呈明显的上升趋势，其中国产创新药占主要比例，进口创新药的空间减少。首创性药物或重磅药物的发现，不仅可以获得丰厚的利润，更重要的是对于药物分子认知的突破、药物发现技术的突破、原创靶标理解的突破。在新的一年里，期待有更多的首创性药物被贴上中国标签，有更多的新药、好药造福患者。作者贡献王磊负责文章资料收集与撰写；尤启冬负责文章的选题与修改，为该文章的主要负责人。参考文献详见《药学学报》 2024年文章信息源于公众号凡默谷，登载该文章目的为更广泛的传递行业信息，不代表赞同其观点或对其真实性负责。文章版权归原作者及原出处所有，文章内容仅供参考。本网拥有对此声明的最终解释权，若无意侵犯版权，请联系小编删除。学如逆水行舟，不进则退；心似平原走马，易放难收。行舟Drug每日更新 欢迎订阅+医药大数据|行业动态|政策解读

医疗机构中药制剂将迎来转化创新研发的历史机遇期。国家药监局前不久发布了最新版的《中药注册管理专门规定（征求意见稿）》，此前还有多项指南如《基于人用经验的中药复方制剂新药临床研发指导原则（试行）》《用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则（试行）》等，都鼓励医疗机构制剂采用中医药理论、人用经验和临床试验“三结合”证据申请新药注册。在上海张江，其生命健康重要版图亦将中医药发展纳入，并推出中药转化研发创新落地举措。11月17日，上海创新中药转化联盟及转化平台揭牌成立。该联盟及平台将推动经验方、协定方、医疗机构制剂的特色优秀品种向创新中药转化，成为国家药监局批准上市的中药新药，作为其核心使命。上海创新中药转化联盟由张江(集团)有限公司、上海药品审评核查中心、上海中医药大学、上海市生物医药科技发展中心、上海中药创新研究中心五方共同发起成立，中医药领域顶尖专家、大型医疗机构、产业伙伴携手参与。该联盟计划以“经验方、协定方及医疗机构制剂向创新中药转化”为突破点，以“培育中药新药大品种”为聚焦点，探索政产学研医用紧密协同转化道路。上海创新中药转化联盟签约现场同步揭牌的上海创新中药转化平台，将围绕中药创新转化步骤，整合各类资源，打造集“定义需求、科学筛选、赋能成长、转化转让”于一体的全站式转化平台，系统性解决经验方、协定方及医疗机构制剂向中药新药转化过程中，项目筛选机制缺失、医企对接通道不畅、资金存在缺口、研究能力和研究人员不足、政策法规理解不到位等诸多转化痛点，降低转化壁垒，提高转化效率。从惠及小众到服务大众近年来国内中药新药开发审批步伐正在提速，大量中药院内制剂潜力有待进一步挖掘。据上海中医药大学副校长王拥军介绍，上海中医药大学附属8家医院共有近1600种中药制剂，部分品种有数十年临床使用基础和患者口碑。医疗机构制剂在临床疾病治疗中有独到的用武之地，例如在性早熟、肢体动脉硬化闭塞症等治疗上，能弥补临床用药不足，填补常规药物使用空白。同时，中药创制“从临床到临床”的特点使院内制剂转化为中药新药具有较高的成功率。院内制剂经过多年临床使用，具备一定的安全有效基础，同时针对疗效机制及制剂工艺等也已有一定研究基础。院内制剂是产生中药新药的重要来源。从以往成功案例看，不少重磅中药产品来自院内制剂的转化，如复方丹参滴丸、急支糖浆等。其中，复方丹参滴丸近年来稳居我国心脑血管类中成药的销售额榜首。由此可见，充分挖掘经验方、协定方及医疗机构制剂的潜在价值，既能降低新药研发成本，又能拓展中药使用范围，让医院研究成果发挥更大社会效益。这类院内制剂若能转化为中药新药，就能走出深闺大院，从惠及小众到服务大众，这也正是上海创新中药转化联盟和平台成立的初衷。目前该联盟已结合政策及审评鼓励方向、未满足临床需求、中医优势病种、患者疾病负担及市场热点等，初步提出多个院内制剂转化的重点攻关方向，包括骨伤科疾病如腰椎病、颈椎病，血管疾病如周围血管病变，妇科疾病如盆腔慢性疾病，以及儿科疾病如儿童性早熟、儿童反复呼吸道感染等。政产学研医用多方协同上海创新中药转化联盟及平台以政产学研医用紧密协同为特色，联盟成员组成包括科研单位、医疗机构、医药企业、高等院校、投融资机构等。通过各方紧密配合，转化平台可在遵循中医药发展规律的基础上，结合现代先进的药物研发技术，共同推动中医药发展和创新，可完成从项目征集、项目预审、编制可研报告、专家评估、转化决策或合作、制定新药开发方案、一站式临床前研究和注册申报服务，到最终实施成果转让的全流程转化步骤。首先，平台以揭榜挂帅方式，面向全市乃至全国范围征集遴选具有转化潜力的品种项目。首期共征集项目超150项，经过项目预审，最终确定10个首批征集项目清单对外公布（详见下表）。随后，项目进入综合评估阶段。此时平台会邀请药品审评、中医临床、新药研发、市场分析等多方面专家介入，基于真实人用经验、大数据评估等，与医疗机构共同量化品种的临床优势、市场潜力、成药潜能。“多方专家参与评估，可以对项目质量做更全面把关，评估结果也更具权威性。过往企业主要依靠自身研发团队的知识和经验讨论筛选项目，难免顾此失彼、有失偏颇。”上海中药创新研究中心主任杨子荣特别提到，在联盟指导下，转化平台建立规范的项目筛选评估流程，并开展多维度综合评估，筛选评估结果自然更科学、更全面、也更可靠。因此，医院也更放心地把产品交给平台运作转化。上海市第七人民医院一款治疗阴虚内热型更年期妇女失眠症的院内制剂，作为转化平台的首个对接项目，受到院方和平台的高度重视。双方开展了十多场专家交流讨论会，安排了一场专家研讨评估会，共有10位涵盖妇科临床、睡眠障碍、药品审评、药理毒理等多领域的专业人士，就项目临床疗效、安全性、成药性等多角度进行综合评估。同时，基于21180条数据（8585诊次，2705人）开展了回顾性人用经验分析，初步判断该制剂的安全性及有效性具备真实世界数据支持，评估过程亦为产品的临床定位、优势特点以及实现差异化市场开发等提供建议。而在后续的新药研发实操阶段，平台则加入商业化元素，引入多种市场化合作模式，目前考虑的模式包括平台向医院“里程碑付款”、受让企业“提前介入、适时锁定”；合作服务机构“当前服务收入+未来收益分成”；运营团队“平台持股+项目跟投”、平台公司“发起方启动资金、逐步开放融资”等。在整个转化链条中，主要参与方共担风险、共享收益。这也是上海创新中药转化联盟及平台模式的一大创新点，将创造效益承担风险的部分交由市场机制完成，该方式既解决平台公信力、号召力问题，又兼顾可持续经营与市场活力。上海中医药大学副校长王拥军期待通过组建联盟和平台，吸引更多的功能资金、市场资金参与中药研发，把医院自制制剂转化为中药1类新药。上海药品审评核查中心提到，在此前院内制剂备案过程中，人用经验收集方面问题比较突出，包括处方信息收集不全，病症、辩证分型与申报主治不一致，不良反应资料欠缺等。未来需要鼓励在中医临床实践过程中开展高质量人用经验研究，明确中药临床定位和临床价值，从而为中药新药注册提供充分证据支持。联盟将尽早组织医疗机构制剂人用经验收集研讨及相关指南制订，同时为成员单位提供政策咨询、业务指导，以及法规技术、知识产权、成果转化等全方位培训，帮助联盟成员不断提高创新、合规研发意识和能力，促进高质量、高速度的中药新药转化开发。上海创新中药转化平台计划通过3~5年的努力，惠及10~15个医疗机构制剂转化，成为批量化中药新药转化平台。联盟引领方向，平台精耕细作，走出一条政产学研医用共同助力创新转化的新路，产生一系列增进人民健康福祉的创新中药成果，并形成一系列引导引领业界发展的行业标准，加速推动中医药产业现代化和国际化进程。总第1761期访问研发客网站可浏览更多文章www.PharmaDJ.com

12月21-22日，上海大咖带队，新秀集结！以创新利刃，破内卷之局前言肿瘤相关巨噬细胞是肿瘤微环境的重要组成部分，在血管生成、细胞外基质重塑、癌细胞增殖、转移和免疫抑制的协调以及化疗药物和检查点阻断免疫治疗的耐药性方面发挥作用。当被适当激活时，巨噬细胞可以介导癌细胞的吞噬作用和肿瘤细胞毒性的杀伤，并与先天性和适应性免疫系统的组分进行有效的双向相互作用。因此，它们已成为癌症治疗的治疗靶点。巨噬细胞靶向策略包括参与肿瘤促进性骨髓细胞募集和极化的细胞因子以及趋化因子抑制剂，和其抗肿瘤原性和免疫刺激功能的激活剂。早期的临床试验表明，靶向骨髓细胞功能的负调节因子（检查点）确实具有抗肿瘤潜力。最后，鉴于骨髓单核细胞不断募集到肿瘤组织中，随着嵌合抗原受体效应细胞的发展，巨噬细胞是细胞治疗的候选者。以巨噬细胞为中心的治疗策略有可能补充和协同肿瘤学治疗中现有的方法。作者 | 北夔01TAM 多样性和预后长期以来，人们一直认为TAM起源于骨髓（BM）衍生的单核细胞前体，充满肿瘤隔室。在许多小鼠模型中，大多数TAM确实来自单核细胞前体。然而，发现在稳态条件下，组织驻留巨噬细胞（TRM）起源于胚胎生命种子器官的胚胎前体。由此便提出了一个问题，即除了BM衍生的前体外，TRM还可能维持TAM水平。在胰腺癌小鼠模型中，TRM局部增殖并获得纤维化，促进促腺皮质增生反应，这是胰腺导管腺癌的典型特征。此外，在小鼠卵巢癌中，在网膜中的自我更新的CD163 Tim4巨噬细胞种群通过产生癌症干细胞来促进转移性扩散。高巨噬细胞浸润与大多数人类肿瘤的预后不良有关。但一个值得注意的例外是CRC，其中TAM预测更好的预后，特别是对于对 5-氟尿嘧啶辅助治疗有反应的 III 期 CRC 患者，在CRC的肝转移中，具有不同形态和分子指纹的TAM共存并与临床病理变量相关，因此与小TAM相比，大的TAM与较差的存活率相关。在乳腺癌中，冠状结构由冠状垂死脂肪细胞周围的巨噬细胞组成，支持肿瘤进展并具有预后潜力。图1：TAM的促肿瘤功能和免疫抑制活性02传统癌症治疗中的 TAM巨噬细胞在不同抗癌方式的活性中具有重要的双重作用，包括化疗，放疗，抗血管生成和激素疗法以及免疫检查点阻断（ICB）免疫疗法。一些选定的化疗药物（如阿霉素）诱导肿瘤抗原和辅助分子的释放，巨噬细胞参与癌症免疫循环，这一过程称为免疫原性细胞死亡。细胞减灭疗法通过消耗巨噬细胞来靶向。曲维菌素是从海洋生物中提取的化合物，并被批准为治疗软组织肉瘤和卵巢癌的单一药物。曲维菌素及其类似物吕比西丁，最近被批准用于治疗NSCLC，通过肿瘤坏死因子受体超家族成员10（TNFRSF10，也称为TRAIL）的依赖性细胞凋亡途径选择性地消耗患者和小鼠的单核细胞以及TAM。TAM衰竭对于曲维菌素的抗肿瘤活性至关重要。选定的抗癌药物可以恢复TAM极化，增加5-氟尿嘧啶在结直肠癌中以及铂类辅助化疗在高等级卵巢癌中的应用。对于通过产生活性氧（ROS）诱导DNA损伤的药物，例如铂基化疗，肠道微生物组可以启动肿瘤内单核吞噬细胞以产生ROS，从而积极调节这些药物的疗效。在放射治疗的情况下，真菌的消耗增强了乳腺癌和黑色素瘤小鼠模型的辐射反应。图2：真菌生态失调增强肿瘤对辐射的反应03ICB免疫治疗释放T细胞介导的1型免疫反应是ICB免疫治疗的基石。骨髓单核细胞是免疫抑制通路的主要调节因子，是ICB反应的重要决定因素，并且对耐药性和这种治疗的资格至关重要。骨髓单核细胞是肿瘤外源性途径的一部分，ICB的原发性和适应性抵抗力通过表达几种免疫抑制分子来实现，包括检查点配体，如PDL1，PDL2，CD80（也称为B7-1）和CD86（也称为B7-2）和脊髓灰质炎病毒受体（PVR，也称为CD155和TIGIT配体之一）。通过免疫组化进行的PDL1评估被批准为NSCLC和其他肿瘤中抗PD1治疗的伴随诊断，但其预测能力可能因细胞类型而异。出乎意料的是，巨噬细胞表达PD1，与它们对肿瘤细胞的吞噬活性呈负相关。骨髓单核细胞表达其他受体，这些受体与T细胞和NK细胞表达的负调节因子相互作用。VISTA作为T细胞检查点抑制配体，由巨噬细胞表达并与P-选择蛋白糖蛋白配体1（PSGL1）相互作用。在人单核细胞中，针对VISTA的单克隆抗体引起转录和功能变化，包括抗原呈递、激活和迁移增加。巨噬细胞的消耗可以加强各种免疫治疗策略，包括疫苗接种和检查点抑制剂。结合检查点抑制剂和抗CSF1R抗体或其他以TAM为中心的治疗策略的几项临床试验正在进行中。表1：靶向肿瘤相关巨噬细胞的药物的部分临床试验04TAM 的功能重编程可以使用不同的策略实现 TAM 的功能重编程。图3：巨噬细胞重编程和激活先天性和适应性免疫反应1.TAM 募集和积累趋化因子和CSF1在肿瘤中单核细胞的募集和塑造它们在TME中的功能方面起着重要作用。单核细胞引诱剂，如CCL2及其同源受体CCR2，在实体瘤和血液系统恶性肿瘤中使用mAb和受体拮抗剂作为靶向。然而，尽管临床前模型有大量数据，但趋化因子靶向策略尚未单独或联合产生阳性临床结果，并且已经停止使用。临床前模型中的几项研究表明，CSF1R抑制降低了TAM的密度和肿瘤生长，并增加了对化疗的敏感性。虽然小分子抑制剂BLZ945没有耗尽TAM，但这些TAM经过了针对抗肿瘤表型的重编程。在CSF1R阻断后，巨噬细胞显示出促肿瘤基因的表达较低，并且与抗原呈递和淋巴细胞活化相关的基因上调。BLZ945重塑了免疫微环境，在TAM、产生IFNγ的NK和T细胞以及产生IL-12的树突状细胞之间诱导了正串扰，从而维持了抗肿瘤反应的良性网络。在罕见肿瘤（弥漫型腱鞘巨细胞）过度表达CSF1的患者中抑制CSF1R让71%的患者具有显著的临床获益。在其他实体瘤中，CSF1R抑制剂作为单一药物表现出色。一些临床试验已经评估了CSF1R抑制与化疗，放疗或ICB的组合。但大多数针对CSF1R的研究仍在进行中。因此，仍没有完全评估这种方法的临床益处。在不良反应方面，相当比例的治疗患者有脑眶周水肿。由于细胞外基质重塑，基质金属蛋白酶的活化和透明质酸沉积，导致液体潴留增加。2.补体补体已成为小鼠和人类癌症中促进炎症的重要组成部分。补体系统由由三种不同途径激活的蛋白水解反应级联组成：经典途径，其由C1q与免疫复合物的结合引发;凝集素途径，由甘露糖结合凝集素或纤维蛋白与受损细胞上病原体相关分子模式或异常碳水化合物结构的相互作用引发;替代途径，其直接被受损细胞或微生物激活。中枢组分C3和C5的活化导致其生物活性片段（过敏酶）的释放和细胞溶解膜攻击复合物的组装。非常规补体活化也可能由于凝血酶和纤维蛋白溶解酶的蛋白水解活性而发生。补体分子的预后潜力，特别是C4d，C5a和C5aR1，已经在不同类型的癌症中得到证实。例如，补体激活片段C4d在肺癌中用作诊断和预后标志物，在乳腺癌中用C5-C5aR1。而 C1 和 C4d 是RCC 患者预后不良的生物标志物。此外，癌症基因组图谱（TCGA）数据库中的转录组学数据显示，经典和替代途径基因的高表达与特定肿瘤的预后不良相关，包括黑色素瘤、神经胶质瘤、肺鳞癌和RCC。在RCC中，产生C1q的TAM的浸润与免疫抑制的TME相关，其特征在于免疫检查点分子（PD1，LAG3，PDL1和PDL2）的高表达，这表明补体活化与T细胞衰竭之间存在相关性。与这些数据一致，可溶性模式识别分子pentraxin 3（PTX3）可以通过调节肉瘤中补体依赖性和巨噬细胞持续的促进炎症来充当外在肿瘤抑制基因。3.炎性小体和IL-1虽然IL-1可以触发保护性免疫反应，但该途径的主要功能是促进癌变和转移。IL-1通过复杂的机制促进癌症相关的免疫抑制，包括MDSC的产生和招募，以及促进TAM免疫抑制。因此，在RCC模型中，与抗IL-1和抗PD1或多靶点酪氨酸激酶抑制剂卡维氮替尼的联合治疗导致协同抗肿瘤作用。IL-1可以直接靶向，通过卡那单抗，或通过炎症小体来抑制。例如，在小鼠黑色素瘤模型中，抑制肿瘤衍生的NLRP3（炎小体的传感器组分），有限的MDSC介导的T细胞抑制。NLRP3抑制的抗肿瘤电位通过联合抗PD1治疗进一步放大。这些结果需要使用抗IL-1和炎性粒体抑制剂进行实验。已经计划在发生肺癌高风险的患者（如重度吸烟者）中使用canakinumab（抗IL-1）进行药物预防试验。05巨噬细胞治疗TAM池通过招募循环单核细胞不断补充。CAR T细胞可有效治疗血液系统恶性肿瘤，但进入实体瘤是T细胞治疗的绊脚石。基于巨噬细胞的细胞疗法可以克服这一限制，因为单核吞噬细胞不断被运送到肿瘤中。基于巨噬细胞的细胞治疗策略要么将细胞因子或纳米颗粒传递给TME，要么基于用工程受体武装单核吞噬细胞。在一项概念验证研究中，补充了载药纳米颗粒的单核细胞静脉注射到肿瘤小鼠体内，能够以比游离纳米颗粒更高的效率到达肿瘤部位。De Palma等人研究了使用巨噬细胞将IFN-α带到肿瘤部位并因此激活免疫反应的可能性。在Tie2启动子下在造血祖细胞中转导Ifna1基因。表达Tie2的单核细胞具有高度肿瘤归巢能力，成功迁移到肿瘤并在TME中递送IFN-α，触发免疫细胞的活化并抑制肿瘤生长和血管生成。在小鼠肉瘤模型中，预转移性生态位的特征在于以骨髓细胞为中心的免疫抑制基因特征。骨髓细胞被基因工程改造以表达IL-12。在过继转移时，表达骨髓来源的骨髓细胞的IL-12在肺部引起1型免疫反应，并减少转移和原发性肿瘤生长。转导人巨噬细胞一直是开发基于单核吞噬细胞的细胞疗法的障碍，也是不同技术平台开发的绊脚石。CAR-M 携带识别癌胚抗原相关细胞粘附分子 5 （CEACAM5）、CD19、CD22、HER2 和 CD5 的受体已被开发用于治疗各种实体瘤。CAR-M细胞介导吞噬作用并以稳定的方式表达M1功能。目前正在进行或计划进行临床试验，以评估CAR-M在不同肿瘤中的潜力。图4：基于CAR-M细胞的细胞疗法06前景巨噬细胞在从化疗到ICB免疫治疗的治疗方式有效性中起着双重作用。在许多人类肿瘤中，TAM是T细胞检查点阻断的主要驱动因素，并介导对免疫治疗的耐药性。尽管直接靶向骨髓单核细胞在癌症的起源、进展和治疗中起着至关重要的作用，但迄今为止，它们未能产生重大的治疗效果，尽管正在进行的针对TAMs与其他治疗方式联合使用的试验可能会改变整体情况。TAM免疫学治疗中的绊脚石包括肿瘤中单核吞噬细胞的多样性和可塑性。单细胞水平上 TAM 多样性及其本体遗传关系可能为选择性地消耗肿瘤促进亚群与抑制肿瘤亚群的策略提供新的思路。空间和单细胞分析将需要在临床环境中进行评估以及治疗测试。参考文献：1.Shiao SL, Kershaw KM, Limon JJ, et al. Commensal bacteria and fungi differentially regulate tumor responses to radiation therapy. Cancer Cell. 2021;39(9):1202-1213.e6. doi:10.1016/j.ccell.2021.07.0022.Mantovani A, Allavena P, Marchesi F, Garlanda C. Macrophages as tools and targets in cancer therapy [published online ahead of print, 2022 Aug 16]. Nat Rev Drug Discov. 2022;1-22. doi:10.1038/s41573-022-00520-5扫码加入BiG生物创新社读者交流群，分享、交流纯粹的行业知识，非诚勿扰！BiGScientific Driven, Making Impact!创新生态丨医药论坛丨行业分析媒体公关丨BiG Webinar联系我们商务：Max   18662346610媒体：Kathy 17621909690