Bone marrow depression

点击蓝字 关注我们 2024年10月18日至20日，由江苏省医师协会血液科医师分会主办，南京医科大学附属泰州人民医院和南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）承办的“2024年江苏省医师协会血液科医师分会学术会议”在江苏省泰州市召开。本次会议聚焦于血液疾病的规范化诊治，为血液学同道提供一个高水平的学术交流、经验分享、共同进步和发展的平台。《肿瘤瞭望-血液时讯》特邀执行主席南通大学附属医院施文瑜教授接受采访，现整理成文，以飨读者。 01 《肿瘤瞭望-血液时讯》 老年DLBCL患者往往合并多种基础疾病，且体能状态较差，这对诊治带来了不少挑战。在您看来，老年DLBCL患者在诊断和治疗过程中相较于其他患者有哪些独特的难点？这些难点如何影响了治疗的选择和效果？ 施文瑜教授 老年弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者在诊断和治疗过程中面临着一些独特的挑战，主要体现在以下几个方面： 01  基础疾病和合并症 老年患者常伴有多种基础疾病，如心血管疾病和糖尿病等，这些合并症可能影响DLBCL的治疗选择。例如，心脏问题患者可能无法耐受蒽环类药物（如R-CHOP方案中的阿霉素），因此医生在制定化疗方案时需避免使用这些药物或考虑降低剂量。同时，肝肾功能不全患者在接受化疗时需特别关注药物的代谢和毒性。 02 生物学特征的差异 研究表明，老年DLBCL患者的肿瘤生物学特征与年轻患者可能存在显著差异，预后不良因素更多。例如，老年患者中non-GCB亚型（非生发中心型）DLBCL的比例较高，这种亚型通常预后较差。 03 体能状态较差 老年患者常存在身体机能减退和营养不良的问题，导致他们难以耐受标准剂量的化疗。体能状态通常使用体能评分（如ECOG评分）来评估，这对治疗方案的选择至关重要。体能状态较差的患者可能无法完成标准的R-CHOP方案，需考虑减量治疗或替代方案，如靶向药物治疗或低剂量化疗。这在一定程度上影响了治疗效果和生存期。 04 对化疗毒性的耐受性差 老年患者对化疗相关毒性（如骨髓抑制、感染、恶心呕吐）的耐受性较差，容易出现严重的不良反应，导致治疗中断或剂量减少，从而影响疗效。此外，化疗后免疫功能低下的老年患者更容易发生感染和其他并发症，需要加强监测和支持治疗。 05 认知功能和依从性问题 老年患者中常见认知功能障碍和依从性问题，这可能影响他们按时就诊、服药和接受治疗。这些因素可能导致治疗不规范或延误，从而影响治疗效果。此外，患者家庭也可能需承担额外的支持角色，以帮助患者完成治疗计划。 如何影响治疗选择和效果：为了提升诊疗规范性，我们江苏淋巴瘤协作组特此制定了针对初治老年弥漫性大B细胞淋巴瘤的临床路径，以指导临床实践并优化患者的治疗效果。老年独特的挑战使得老年DLBCL患者的治疗策略需要兼顾规范化和个体化。治疗方案的选择通常需在疗效与毒性之间进行权衡，以最大程度地降低治疗带来的不良反应。通过综合评估患者的整体健康状况和肿瘤特征，医生可以制定出更适合患者的治疗方案，从而提高治疗效果和生存率。 02 《肿瘤瞭望-血液时讯》 老年DLBCL患者难以耐受标准化疗方案，存在有效率下降、药物不良反应增加等问题。目前老年DLBCL的标准治疗方案存在哪些局限性？近年来，针对老年DLBCL患者的治疗有哪些新的突破？ 施文瑜教授 老年DLBCL患者在接受标准治疗时面临以下局限性： 01 化疗耐受性差 标准化疗方案（如R-CHOP）在老年患者中引发的毒性反应更为明显，导致严重的不良反应和化疗中断，从而影响治疗效果。 02 个体化治疗不足 目前的治疗方案往往未充分考虑患者的年龄、功能状态及合并症，导致治疗效果不尽如人意。 03 药物交互作用 老年患者通常需要使用多种药物来管理合并症，这增加了药物相互作用的风险，可能影响治疗的安全性和有效性。 近年来针对老年DLBCL患者的治疗突破包括： 01 抗体偶联物 如维泊妥珠单抗（Polatuzumab vedotin）与R-miniCHP的组合，展现出良好的耐受性和效果，适合老年患者。此外，维布妥昔单抗（Brentuximab Vedotin）等药物为高表达CD30的患者提供了新的治疗选择，结合化疗可显著提高疗效。 02 双特异性抗体 如莫妥珠单抗（Mosunetuzumab）和格菲妥单抗（glofitamab），显示出显著的有效性和较好的安全性，成为老年患者的有力治疗选项。 03 小分子靶向药物 如BTK抑制剂，为老年患者，特别是MCD亚型DLBCL患者提供了新的治疗选择。 04 免疫调节剂 如来那度胺，在某些DLBCL患者中显示出潜在的益处，尤其是在联合其他治疗时效果显著。 01 组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACIs） 如西达本胺，对双表达DLBCL表现出潜在的有效性。 这些新疗法为老年DLBCL患者提供了更安全有效的治疗选择，显著改善了患者的预后和生活质量。总之，少化疗甚至无化疗策略是老年DLBCL的治疗方向。 03 《肿瘤瞭望-血液时讯》 为了进一步优化老年DLBCL患者的规范化诊治路径，您认为我们还需要做出哪些具体的努力或改进？ 施文瑜教授 为了进一步优化老年DLBCL患者的规范化诊治路径，可以考虑以下具体努力或改进： 01 综合评估工具 开发和推广更具可操作性的综合评估工具，如综合老年评估（CGA），以便更好地评估患者的生理、心理和社会支持状况，从而制定个体化治疗计划。全面关注老年患者健康和功能状态相关的所有问题，包括医学、躯体、认知功能、心理状态和社会支持等多层面。将患者分为健康（Fit）、一般健康（Unfit）和衰弱（Frail）三组，根据评估结果制定适合的治疗方案，从而改善老年DLBCL的生存率。例如，健康组患者可选择标准治疗方案，而对于一般健康和衰弱患者，可能会采用减量的化疗方案或结合靶向药物（如BTK抑制剂）等新疗法，以降低毒性。 01 多学科团队合作 建立包括血液、肿瘤科、老年医学、营养学和心理健康专家在内的多学科团队，确保在治疗过程中全面考虑患者的多重需求。 01 个体化治疗策略 根据患者的生物标志物、基因组特征和体能状态，制定个体化治疗方案，以提高疗效并降低不良反应风险。 01 强化支持治疗 提供更全面的支持性护理，包括营养干预、疼痛管理和心理支持，以提高患者的治疗耐受性和整体生活质量。 05 临床试验 鼓励老年患者参与新的临床试验，以获取最新的治疗方法和药物，同时确保试验设计充分考虑老年患者的特殊需求。例如，江苏省人民医院的李建勇教授与南通大学附属医院的施文瑜教授联合国内多家中心发起了一项前瞻性、单臂、多中心的临床研究，探讨维泊妥珠单抗、利妥昔单抗和奥布替尼联合治疗老年虚弱初治非生发中心亚型DLBCL的效果。目前，该研究已入组10例患者，取得了理想的治疗效果，且安全性可控。我们诚邀符合条件的患者加入，共同探索这一创新疗法的潜力，同时欢迎医学专业人士参与研究方案的讨论与交流，为淋巴瘤治疗领域带来新的突破。 通过这些努力，可以改善老年DLBCL患者的诊治路径，提高治疗效果和患者满意度。 （左右滑动查看更多会议日程） （来源：《肿瘤瞭望–血液时讯》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

药品简介 米氮平由美国Organonk开发，是一种对去肾上腺素能和5-羟色胺具有双重抑制作用的药物，用于抑郁症的治疗。 荷兰上市：1994年首先在荷兰获得批准上市，用于抑郁症的治疗。 美国上市：1996年6月通过FDA的审批。 日本上市：2009年9月，在日获批上市。 中国上市：2004年在国内通过进口的方式批准上市。 医保报销：医保甲类；基药（2018年版）。 基本信息 通用名称：米氮平片 英文名称：Mirtazapine Tablets 汉语拼音：Midanping Pian 成份：本品主要成份为米氮平。 化学名称：1,2,3,4,10,14b-六氢-2-甲基吡嗪基[2,1-a]吡啶并[2,3-c][2]苯并氮杂䓬 化学结构式： 分子式：C17H19N3 分子量：265.35 适应症 用于治疗抑郁症。 用法用量 口服给药。应随水吞服，不应嚼碎。 成人：有效剂量通常为每日15～45mg。治疗起始剂量为15mg或30mg。通常在用药一至二周后起效。当服用药物适量时，二至四周内应有疗效。若效果不够明显，可将剂量增加直至最大剂量。若剂量增加二至四周后仍无作用，应停止使用本品。 肾功能损害患者：中重度肾功能损害（肌酐清除率＜40ml/min）患者对米氮平的清除率下降。中重度肾功能损害患者使用本品时应谨慎选择剂量（见【注意事项】）。 肝功能损害患者：肝功能损害患者对米氮平的清除率下降。肝功能损害患者使用本品时应谨慎选择剂量。由于尚未在重度肝功能损害患者中开展研究，此类人群使用本品时更应特别小心（见【注意事项】）。 米氮平的清除半衰期为20～40小时，因此本品适于每日服用一次（最好在临睡前服用）。本品也可分次服用（如早晚各一次，夜间应服用较高剂量）。 患者应连续服药，充分治疗至少6个月，以维持疗效。 建议逐渐停药，以防止撤药症状发生（见【注意事项】）。 注意事项 临床症状的恶化和自杀风险 患有抑郁症的成年和儿童患者，无论是否服用抗抑郁药，他们的抑郁症都有可能恶化，并有可能出现自杀意念和自杀行为以及行为异常变化，这种风险一直会持续到病情发生明显缓解时为止。已知抑郁和某些精神障碍与自杀风险有关，并且这些精神障碍本身为自杀的最强的预兆。然而，长期以来一直有这些的担忧：在某些患者治疗早期，抗抑郁药可能对诱导抑郁症状恶化，以及产生自杀意念和行为中起着作用。抗抑郁药（SSRIs（5-羟色胺再摄取抑制剂）和其他）短期安慰剂对照研究汇总分析显示，在患有抑郁症和其它精神障碍的儿童、青少年和青年（18-24岁）中，与安慰剂相比，抗抑郁药增加了产生自杀意念和行为的风险。但短期的临床试验没有显示，在年龄大于24岁的成年人中，与安慰剂相比，使用抗抑郁药会增加自杀意念和行为的风险；在65岁及以上的成年人中，使用抗抑郁药后，自杀意念和行为的风险有所降低。 在患有抑郁症、强迫症或其它精神障碍的儿童和青少年中进行的安慰剂对照试验（共计24项短期临床试验，9种抗抑郁药，超过4400例患者）和在患有抑郁症或其它精神障碍的成年患者中进行的安慰剂对照试验（共计295项短期临床试验[中位持续时间为2个月]，11种抗抑郁药，超过77000例患者），各种药物引起的自杀意念和行为的风险有很大的差异，但是大部分的药物研究显现出较年轻患者自杀意念和行为风险增加的趋势。在各个不同的适应症中，自杀意念和行为的绝对风险不同，在抑郁症中的绝对风险最高。虽然在各个适应症中的绝对风险有所不同（药物和安慰剂相比），但是，在不同适应症的年龄层中的风险相对稳定。下表1提供了风险差异（每1000名患者中药物和安慰剂治疗产生的自杀意念和行为风险差异的例数）。 表 1年龄范围每1000名患者中药物和安慰剂治疗产生的自杀意念和行为风险差异的例数 在儿童临床试验中没有自杀事件发生。在成人临床试验中有自杀事件的发生，但是发生的数量不足以对药物在自杀中的影响做出结论。 自杀意念和行为的风险在长期用药过程中（如几个月后）是否会延续尚不可知。但是，从在成年抑郁症患者中进行的安慰剂对照的维持治疗临床试验的证据充分显示，使用抗抑郁药可以延缓抑郁症的复发。 无论治疗哪种适应症，对接受抗抑郁药治疗的所有患者，都应密切观察和监测其临床症状恶化、自杀意念和行为以及行为异常变化的情况。尤其在药物最初治疗的数月内，及增加或减少剂量的时候。 用抗抑郁药治疗患有抑郁症、其它精神病性或非精神病性障碍的成年和儿童患者时，可以出现下列症状：焦虑、激越、惊恐发作、失眠、易激惹、敌意、攻击性、冲动、静坐不能（精神运动性不安）以及轻躁狂和躁狂。虽然尚未建立这些症状的出现与抑郁症的恶化和/或自杀意念和行为的产生之间的因果关系，但注意到了这些症状的出现可能是产生自杀意念和行为的先兆。 当患者的抑郁症状持续恶化，出现自杀意念和行为，或出现可能是抑郁症状恶化或自杀意念和行为的先兆症状时，应当仔细考虑包括中止药物治疗在内的治疗方案调整。如果这些症状是严重的、突发的、或与患者当前症状不符合时更应如此。 如果决定中止治疗，剂量应当尽快递减，但需意识到突然停药可能会引起某些症状（参见【注意事项】和【用法用量】）。 用抗抑郁药治疗患有抑郁症或其它精神病性或非精神病性障碍的患者时，应当提醒家属以及看护者有必要监察患者是否出现激越、易激惹、行为异常变化、其它以上提及的症状以及出现自杀意念和行为的情况，一旦出现，立即向医疗卫生专业人士汇报这些症状。家属以及看护者应当每天对患者进行以上监察。使用米氮平时，处方应当从最小量开始，并配合良好的患者管理，以减少过量用药的危险。 双相情感障碍患者的筛查 抑郁发作可能是双相情感障碍的初期表现。一般认为（虽然未通过对照试验明确），单用抗抑郁药治疗这类发作可能增加具有双相情感障碍风险患者的混合型/躁狂发作的可能性。尚不明确以上提及的症状是否意味着可能出现这种转变。然而，在用抗抑郁药开始治疗之前，应当对有抑郁症状的患者进行充分的筛查，以确定他们是否具有双相情感障碍的风险；该筛查应当包括自杀家族史和双相情感障碍和抑郁症家族史在内的详细的精神病史。米氮平尚未批准用于治疗双相情感障碍。 5-羟色胺综合征 类似其它5-羟色胺能药物，使用米氮平治疗时，可能发生5-羟色胺综合征（一种有潜在生命威胁的情况），尤其是在与其它可能作用于5-羟色胺递质系统的药物合用时（如：曲坦、SSRIs、SNRIs(去甲肾上腺素再摄取抑制剂)、锂盐、西布曲明、安非他明、圣约翰草[金丝桃属植物提取物]、芬太尼及其类似物、曲马多、美沙芬、他喷他多、哌替啶、美沙酮、喷他佐辛、三环类抗抑郁药、色氨酸和丁螺环酮），与损害5-羟色胺代谢的药物合用时（如：MAOIs的亚甲蓝），与5-羟色胺前体物质合用时（如：色氨酸补充剂），与抗精神病药物或与其他多巴胺拮抗剂合用时。 5-羟色胺综合征可能包括精神状态的改变（如：激越、幻觉、谵妄、昏迷）、自主神经不稳定（如：心动过速、血压不稳、体温过高、发汗、潮红和头晕）、神经肌肉系统失调（如：震颤、强直、肌阵挛、反射亢进、动作失调）、癫痫发作和胃肠道症状（如：恶心、呕吐、腹泻）。最严重的5-羟色胺综合征与抗精神病药物恶性综合征的表现相似，包括体温过高、肌肉强直、自主神经不稳定可能伴有生命体征的快速波动，以及精神状态的改变。（见 【药物相互作用】 ）。 禁止米氮平与MAOIs合用。正在接受利奈唑胺或静脉用亚甲蓝等 MAOIs 治疗的患者也不应使用米氮平。所有报告中亚甲蓝的给药途径均为1 mg/kg 至 8 mg/kg 剂量范围内的静脉给药。没有报告采用其他途径（例如口服片剂或局部组织注射）或较低剂量给予亚甲蓝。在某些情况下，正在服用米氮平的患者可能必须接受利奈唑胺或静脉用亚甲蓝等 MAOIs治疗。在开始 MAOIs治疗之前应先停用米氮平（见【禁忌】）。 如果临床上有合理需要，要合并使用米氮平和某种SSRIs、SNRIs或其他5-羟色胺能药物（如：曲普坦类药、三环类抗抑郁药、芬太尼、锂盐、曲马多、丁螺环酮、色氨酸和圣约翰草），建议密切观察患者情况，尤其在治疗初期和增加剂量时（见【药物相互作用】）。 不推荐合并使用米氮平和5-羟色胺前体物质（如：色氨酸补充剂）。 当上述事件发生时，必须立即停用米氮平及任何合并使用的5-羟色胺能药物，并开始对症支持治疗。 闭角型青光眼 对于解剖结构中房角狭窄的、未进行明确的虹膜切除术的患者，使用多种抗抑郁药（包括米氮平）后出现的瞳孔扩大可能会引起房角关闭所致的青光眼发作。 骨髓抑制、粒细胞缺乏症 米氮平治疗过程中已有骨髓抑制的报道，其表现通常为粒细胞减少或粒细胞缺乏症。在米氮平临床试验中罕见可逆性的粒细胞缺乏症。在上市前临床试验中，2796名接受米氮平治疗的患者有2人出现粒细胞缺乏症[中性粒细胞绝对计数（ANC）＜500/mm3并伴有体征和症状，例如发热、感染等]，其中一人为Sjögren综合征，还有一名患者出现了重度的中性粒细胞减少症（ANC ＜500/mm3无相关症状）。这三名患者分别在治疗的第61天、第9天和第14天发生重度中性粒细胞减少，均在停用米氮平后恢复。基于这三个病例得出重度中性粒细胞减少（伴有或不伴有相关感染）的发生率约为1.1/1000，95%置信区间非常宽，即2.2/10,000～3.1/1000。如果患者出现咽喉痛、发热、口腔炎或其他感染迹象，并伴有白细胞（WBC）计数降低，应中断米氮平治疗并对患者进行密切监测。 上市后使用米氮平出现粒细胞缺乏症的报道很少，大多数是可逆性的，但是有几例是致命的。致命个例中，大部分患者年龄为65岁以上。因此医生在治疗过程中应注意，一旦发现患者有发热、喉痛、口炎或其他感染症状应立即停止用药并作血细胞计数检查。 一般注意事项： 中断治疗的症状：已有中断（特别是突然中断）米氮平片后即出现不良反应的报告，包括但不仅限于以下反应：头晕、梦异常、感觉紊乱（包括感觉异常和电休克感）、激动、焦虑、疲劳、意识错乱、头痛、震颤、恶心、呕吐、出汗或其它可能具有临床意义的症状。报告的大多数病例为轻度并呈自限性。尽管如此，以上这些被当作不良反应报告，但应明确这些症状可能与基础疾病有关。 鉴于存在出现中断治疗症状的风险，目前正服用米氮平的患者不能突然中断治疗。当出于医学考虑需中断米氮平治疗时，推荐逐步减量而非骤然停用。 静坐不能/精神运动性坐立不安：抗抑郁药的使用与静坐不能的发生相关，表现为主观不悦或烦恼不安，需要经常走动，并伴有不能静坐或静止站立，最可能发生于治疗的最初几周内。调高剂量对于发生这些症状的患者是有害的。 低钠血症：因使用米氮平出现低钠血症的报告非常罕见。对于存在相应风险的患者，比如老年患者或合并使用已知可致低钠血症的其它药物的患者，应谨慎用药。 嗜睡：在美国进行的对照试验中，有54%接受米氮平治疗的患者出现嗜睡，安慰剂组为18%，阿米替林组为60%。这些试验中，嗜睡造成10.4%接受米氮平治疗的患者中断治疗，安慰剂组为2.2%。尚不清楚是否会对米氮平的嗜睡作用产生耐受。由于米氮平可能会显著损害行为能力，患者在从事需要警觉性的活动时应谨慎，直到他们能评估药物对自身精神运动能力所产生的影响。 头晕：在美国进行的对照试验中，7%接受米氮平治疗的患者报告头晕，安慰剂组为3%，阿米替林组为14%。尚不清楚是否会对米氮平使用有关的头晕产生耐受。 食欲/体重增加：在美国进行的对照试验中，17%接受米氮平治疗的患者报告食欲增加，安慰剂组为2%，阿米替林组为6%。在这些相同的试验中，7.5%米氮平治疗的患者体重增加≥7%，安慰剂组为0%，阿米替林组为5.9%。在美国进行的上市前临床试验，包括许多长期、开放标签治疗的患者，有8%接受米氮平治疗的患者因体重增加而停药。在一项为期8周的儿童和青少年临床试验中，每日给药剂量为15～45mg，49%接受米氮平治疗的患者体重增加至少7%，安慰剂治疗患者为5.7%。 胆固醇/甘油三酯：在美国进行的对照试验中，15%接受米氮平治疗的患者观察到非空腹胆固醇比正常值上限升高≥20% ，安慰剂组为7%，阿米替林组为8%。在这些相同的试验中，6%接受米氮平治疗的患者非空腹甘油三酯升高至≥500 mg/dL，安慰剂组为3%，阿米替林组为3%。 转氨酶升高：在美国进行的短期对照试验，2.0%接受米氮平治疗的患者（8/424）观察到临床显著的转氨酶（ALT）升高（≥3倍正常范围上限），安慰剂治疗患者为0.3%（1/328），阿米替林治疗患者为2.0%（3/181）。这些ALT升高的患者中大多数没有出现与肝功能受损有关的体征或症状。一些患者因ALT升高而停药，另一些患者尽管继续米氮平治疗，但肝酶水平恢复正常。肝功能受损患者应慎用米氮平。 黄疸：一旦出现黄疸，应停止用药。 诱发躁狂/轻度躁狂：在美国进行的研究中，约有0.2%接受米氮平治疗的患者（3/1299患者）出现躁狂/轻度躁狂。虽然躁狂/轻度躁狂的发生率在米氮平治疗期间非常低，但有躁狂/轻度躁狂病史的患者应慎用。 癫痫发作：在上市前临床试验中，2796名接受米氮平治疗的美国和非美国患者中只报告了1例癫痫发作。但是，尚未对有癫痫发作病史的患者进行对照试验。因此这些患者使用米氮平时应谨慎。 在有伴随疾病患者中的使用：在有伴随全身疾病的患者中使用米氮平的临床经验有限。因此，对伴随影响代谢或血液动力学应答的疾病或状况的患者，开具米氮平处方应谨慎。 对近期有心肌梗死或其他显著心脏疾病病史的患者未进行米氮平的系统评价或未使用米氮平至可评估的剂量。在健康志愿者中进行的早期临床药理学试验中，米氮平用药伴有显著的体位性低血压。在抑郁症患者的临床试验中少见体位性低血压。对已知在低血压情况下症状可能恶化的心血管或脑血管疾病患者（心肌梗死、心绞痛或缺血性脑卒中发作病史），以及易出现低血压状况的患者（脱水、血容量减少以及降血压药物治疗），应慎用米氮平。  中度[肾小球滤过率（GFR）=11～39 ml/min/1.73m2]和重度[GFR ＜10 ml/min/1.73 m2]肾功能损害患者的米氮平清除率降低，肝功能损害患者也是如此。这些患者应慎用米氮平（见【用法用量】）。 需要监护的情况： 对以下病症患者，应注意用药剂量并定期作仔细检查： • 癫痫和器质性脑综合征，尽管临床经验表明与其他抗抑郁药一样，服用米氮平时极少有癫痫发作，但是对于有发作史的患者使用米氮平应慎重。当患者出现癫痫或者癫痫发作频率增加应该停止使用。 • 肝功能损害患者：单剂量口服15mg米氮平后，轻中度肝功能损害患者的米氮平清除率相比肝功能正常的受试者下降约35％。米氮平的平均血浆浓度升高约55％。 • 肾功能损害患者：单剂量口服15mg米氮平后，中度（肌酐清除率＜40ml/min）和重度（肌酐清除率≤10ml/min）肾功能损害患者的米氮平清除率与正常受试者相比分别下降30％和50％。米氮平的平均血浆浓度分别升高约55％和115％。轻度肾功能损害患者（肌酐清除率＜80ml/min）与对照组相比没有显著差异。 • 心脏病如传导障碍，心绞痛和近期发作的心肌梗塞。对这类病症应采取常规预防措施并谨慎服用其他药物。 • 低血压。 • 糖尿病：糖尿病患者，抗抑郁药可能会改变血糖控制水平。可能需要调整胰岛素和/或口服降血糖药的剂量，并推荐做密切监护。 与服用其他抗抑郁药物一样，以下患者服用米氮平时应予注意： • 伴精神分裂症及其他精神病的患者服用抗抑郁药后精神病性症状会恶化，妄想可能加重。 • 处于抑郁期的双相情感障碍患者使用抗抑郁药后，患者有可能转变为躁狂相。应密切监护有躁狂症/轻度躁狂症病史的患者。任何进入躁狂期的患者，应停止使用米氮平。 • 尽管米氮平没有成瘾性，上市后用药经验显示，在长期给药后突然停止治疗有时会引起停药症状。大部分停药反应较弱且具有自限性。在各种报道的停药症状中，头晕、焦虑、激越、头疼和恶心最为常见。尽管这些都被报道为停药症状，需要注意的是，这些症状可能与基础疾病有关。如同【用法用量】，建议逐渐停止使用米氮平。 • 排尿困难（如前列腺肥大患者）、急性窄角性青光眼和眼内压增高的患者服药期间需注意观察（尽管米氮平仅有很弱的抗胆碱作用且其发生问题的机会很小）。 • 在一项54名健康受试者参加的随机、安慰剂、莫西沙星对照的临床试验中使用暴露反应分析评估了米氮平对QTc间期的影响。试验结果表明米氮平45mg剂量（治疗）和75mg剂量（超治疗）均未对QTc间期有临床意义的影响。米氮平上市后使用过程中曾报告QT延长、尖端扭转型室性心动过速、室性心动过速和猝死病例。大多数报告与过量相关或发生在有QT延长的其它风险因素的患者中，包括伴随使用延长QTc的药物。在已知有心血管疾病或QT延长家族史的患者中处方米氮平时，以及与延长QTc间期的其它药品伴随用药时，应当谨慎。 酒精：已知米氮平能叠加酒精对认知或运动技能造成损害。因此，患者在服用米氮平期间不得饮酒。 乳糖：此药物含有乳糖，伴有罕见的遗传性半乳糖不耐症，乳糖分解酵素酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收障碍的患者不应服用此药。 干扰认知和运动行为：因为米氮平显著的镇静作用，可能对判断、思维，特别是运动技能造成损伤。使用米氮平造成的困倦可能会损害患者驾驶，操作机器，或完成需要警觉性任务的能力。因此，患者在参与危险活动时应谨慎，直到他们有理由确定米氮平治疗不会对他们参与这些活动的能力造成不良影响。 患者用药信息：处方医师或其他健康从业人员应告知患者、患者家属和他们的护理人员有关米氮平治疗的风险和益处，并且应提供合理用药的咨询。处方药，放于儿童不能触及的地方。 18岁以下儿童和青少年：本品不能用于18岁以下儿童和青少年患者。 在儿童和青少年服用抗抑郁药物的临床试验中，自杀相关行为（自杀企图和自杀想法）和敌对行为（主要为攻击、对立行为和愤怒）比服用安慰剂者更常见。此外，目前尚缺乏儿童和青少年服用此药对于他们的成长、发育、认知和行为的发展的长期安全数据。 完成治疗疗程：在患者采用米氮平治疗1～4周可能出现病情改善的情况下，建议他们应遵医嘱继续治疗。 合并用药：如果患者正在服用或准备服用任何处方药或非处方药，应告知医生，因为米氮平有可能会与其他药物产生相互作用。 特殊人群 孕妇及哺乳期妇女用药 如果患者怀孕或在米氮平治疗期间准备怀孕，应告知医生。 妊娠妇女使用米氮平的数据有限，未显示先天畸形的风险升高。动物试验未显示任何与临床相关的致畸作用，但是观察到了发育毒性（见【药理毒理】）。 流行病学资料表明，怀孕期使用SSRIs，特别是妊娠晚期，可能会增加新生儿持续性肺动脉高压的风险（PPHN）。虽然没有研究过PPHN与米氮平治疗之间的关系，但考虑到有关作用机制（5-羟色胺浓度的增加），不能排除这种潜在的风险。 给妊娠妇女开具米氮平处方时应谨慎，除非明确需要，米氮平不得在妊娠期间使用。如果直到分娩或分娩前不久才停用米氮平，建议对新生儿进行出生后可能的停药效应的监测。 如果患者在哺乳婴儿，应告知医生。 由于米氮平可能部分分泌至乳汁中，因此哺乳期妇女应慎用米氮平。 动物实验以及有限的临床数据表明，只有极少量的米氮平经乳汁分泌。是否中断哺乳或者中断米氮平的治疗，应该充分权衡母乳喂养对幼儿的益处以及米氮平对母亲治疗的益处，再作决定。 儿童用药 18岁以下儿童及青少年患者用药的安全性和有效性尚未确立。（见【注意事项】）。 老年用药 老年患者慎用本品。 约有190名老年人（年龄≥65岁）参与米氮平的临床试验。已知米氮平主要通过肾脏排泄（75%），在肾功能受损患者中米氮平清除率下降的风险升高。由于老年人更容易出现肾功能下降，剂量选择时应谨慎。镇静药可能造成老年人意识混乱和过度镇静。该组人群未发现异常的与年龄有关的不良现象。药代动力学试验显示老年人药物清除率下降。 药物相互作用 药效学相互作用 米氮平不应与单胺氧化酶（MAO）抑制剂合并使用或者在停用MAO抑制剂治疗的两周内使用。反之，接受米氮平治疗的患者如果需要使用MAO抑制剂治疗，之间应间隔约两周（见【禁忌】）。另外，与SSRIs一样，米氮平与其他5-羟色胺活性物质（L-色氨酸、曲坦类、曲马多、利奈唑胺、亚甲蓝、SSRIs、文拉法辛、锂和贯叶连翘（Hypericum perforatum）制剂）合并给药可能会导致发生5-羟色胺相关反应（5-羟色胺综合征，见【注意事项】）。 米氮平可能加重苯二氮卓类和其他镇静剂（特别是大多数抗精神病药、组胺H1拮抗剂、阿片类）的镇静作用。当这类药物与米氮平合用时应予以注意。12名健康受试者合并使用地西泮（15mg）对米氮平（15mg）的血浆浓度水平影响甚微。但是米氮平产生的运动技能损伤与地西泮产生的影响有叠加作用。因此，应建议患者在服用米氮平期间避免使用地西泮以及其他类似药物。 米氮平可增加酒精对中枢神经系统抑制作用，因此，治疗期间应建议患者不要饮用含酒精的饮料。 同时服用华法林的受试者每日服用米氮平30mg会引起小幅但有统计学意义的国际标准化比值（INR）增高。当增加米氮平的服用剂量时，不能排除更显著的作用，建议在米氮平和华法林同时使用时，监测INR水平。 QT延长和/或室性心律失常（例如尖端扭转型室性心动过速）风险可能随着延长QTc间期的伴随用药（例如某些抗精神病药和抗生素）和米氮平过量而增加。 药代动力学相互作用 影响肝代谢的药物：米氮平的代谢和药代动力学可能受到药物代谢酶诱导剂或抑制剂的影响。由细胞色素酶P450代谢的药物以及/或抑制细胞色素酶P450的药物： CYP酶诱导剂（以下均为稳态情况下的研究）： 苯妥英：健康男性受试者（n=18）中，苯妥英（200mg/天）使米氮平（30mg/天）的清除率增加约2倍，导致米氮平的平均血浆浓度降低45%。米氮平对苯妥英的药代动力学影响不明显。 卡马西平：健康男性受试者（n=24）中，卡马西平（400mg，2次/天）使米氮平（15mg，2次/天）的清除率增加约2倍，导致米氮平的平均血浆浓度降低60%。当苯妥英，卡马西平或其他的肝代谢诱导剂（如利福平）与米氮平同用时，米氮平的剂量可能需要增加。如果停用此类药品，米氮平的剂量可能需要降低。 CYP酶抑制剂： 西咪替丁：健康男性受试者（n=12）接受西咪替丁，一种弱CYP1A2、CYP2D6、CYP3A4抑制剂（800mg，2次/天），达稳态后与稳态下的米氮平（30mg/天）合用，米氮平曲线下面积（AUC）增加超过50％。米氮平不改变西咪替丁的药代动力学特征。当开始合用西咪替丁时，米氮平可能需要减量，当停用西咪替丁时则应增加米氮平剂量。 酮康唑：健康男性白种人中（n=24）合用强CYP3A4抑制剂酮康唑（200mg ，2次/天，连续6.5天），可使单剂量30mg米氮平的血浆峰浓度和AUC分别升高约40％和50％。 当米氮平与强CYP3A4抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、唑类抗真菌剂、红霉素或奈法唑酮合用时应谨慎。 帕罗西汀：一项在健康、强CYP2D6代谢受试者（n=24）体内相互作用研究显示，稳态下的米氮平（30mg/天）不改变稳态下帕罗西汀（40mg/天），一种CYP2D6抑制剂的药代动力学特征。 其它药物－药物相互作用 阿米替林：在健康、强CYP2D6代谢受试者（n=32）中，稳态下阿米替林（75mg/天）不改变稳态下米氮平（30mg/天）的药代动力学特征；米氮平也不改变阿米替林的药代动力学特征。 锂：未发现健康男性受试者稳态下的亚治疗剂量锂（600mg/天，连续10天）对单剂量30mg米氮平产生临床效应或明显的药代动力学改变。尚不清楚较高剂量的锂对米氮平药代动力学的作用。 利培酮：一项在需要抗精神病药和抗抑郁药治疗的受试者（n=6）中的非随机化、相互作用的体内研究显示，米氮平（30mg/天）稳态下不影响利培酮（最高达3mg，2次/天）的药代动力学。 药理作用 米氮平具有四环结构，属于哌嗪-氮卓类化合物。本品治疗严重抑郁症的作用机制尚不清楚，临床前试验显示米氮平可增强中枢去甲肾上腺素和5-羟色胺活性，这可能与米氮平为中枢突触前抑制性α2肾上腺素受体拮抗剂相关。 米氮平是5-HT2和5-HT3受体的强拮抗剂，但对5-HT1A和5-HT1B受体没有明显的亲和力。同时，米氮平是H1受体的强效拮抗剂，这种属性可解释其明显的镇静作用；米氮平对α1肾上腺素受体具有中等强度的拮抗作用，这种属性可解释其使用中报道的偶发性体位性低血压；米氮平对M受体具有中等强度拮抗作用，这种属性可解释其相对低的抗胆碱副作用发生率。 毒理研究 遗传毒性：Ames试验、体外中国仓鼠V79细胞基因突变试验、体外培养家兔淋巴细胞姊妹染色体交换试验、大鼠骨髓微核试验和HeLa细胞程序外DNA合成试验结果均为阴性。 生殖毒性：大鼠给予米氮平达100mg/kg剂量（以mg/m2计，为人最大推荐剂量的20倍），未发现对交配、妊娠的影响，但剂量为人最大推荐剂量的3倍或以上剂量时，动物的动情期中断，20倍剂量时，发生着床前丢失。 妊娠大鼠和家孕兔剂量分别达100mg/kg和40mg/kg（以mg/m2计，分别为人最大推荐剂量的20和17倍）时未发现有致畸作用。但给予米氮平的妊娠大鼠的着床后丢失增加，哺乳期前3天幼仔死亡增加（死亡的原因尚不清楚），幼仔出生体重降低，这些作用发生在人最大推荐剂量20倍剂量时，3倍剂量时未出现。 致癌性：采用掺食法进行了大鼠给药2、20和60mg/kg/天、小鼠2、20和200mg/kg/天的致癌性研究（以mg/m2计，大、小鼠最大剂量分别约为人推荐最大剂量的12和20倍）。结果显示，高剂量组雄性小鼠的肝细胞腺瘤和癌的发生率增加；中、高剂量组雌性大鼠肝细胞腺瘤，及高剂量组雄性大鼠肝细胞腺瘤和甲状腺滤泡腺瘤/囊腺瘤及癌的发生率增加。这些资料提示上述作用可能是由非基因毒性机制介导，其与人的相关性尚不清楚。 小鼠研究中给药剂量可能不足够高，没有充分反映出米氮平潜在致癌性特点。 药代动力学 口服米氮平片后其活性成份米氮平很快被吸收（生物利用度约为50%）。约二小时后血浆浓度达到高峰。米氮平约85%与血浆蛋白结合。平均半衰期为20～40小时；偶见长达65小时的半衰期；在年轻人中也偶见较短的半衰期。清除半衰期的大小适于将服用方式定为每日一次。血药浓度在服药3～4天后达到稳态，此后将无体内聚积现象。在所推荐的剂量范围内，米氮平呈线性药代动力学。与食物同服不会影响米氮平的药代动力学特征。 米氮平在服药后几天内大多被代谢并通过尿液和粪便排出体外。其主要生物转化方式为脱甲基及氧化反应，其次为结合反应。对人类肝脏微粒体生物体外的研究表明细胞色素P450酶CYP2D6和CYP1A2参与米氮平的8-羟基代谢物的形成。CYP3A4被认为负责N-去甲基和N-氧化物代谢物的形成。脱甲后的代谢产物仍具有药理学活性，并和原化合物具有一样的药代动力学特性。 肾功能不全：米氮平的清除与肌酐清除率相关。与正常受试者相比，米氮平的总体清除率在中度肾功能损害患者（肌酐清除率（Clcr）=11～39ml/min/1.73 m2）下降约30％，在重度肾功能损害患者（Clcr = <10 ml/min/1.73 m2）下降约50%。肾功能损害患者应慎用米氮平（见【注意事项】和【用法用量】）。 肝功能不全：与正常肝功能受试者相比，单次口服15mg米氮平片后，肝功能损害患者的米氮平清除率下降约30%。肝功能损害患者应慎用米氮平（见【注意事项】和【用法用量】）。 药品中标价格 （数据来源：国家第八批集采、戊戌数据整理） END ★ 点击下方卡片，发现更多精彩

导读 为了鼓励和引导工业界有效开展抗体偶联药物的临床药理学研究，获得其药代动力学和药效学等特征，探索和优化给药方案，支持探索性和确证性临床研究设计，我中心组织起草了《抗体偶联药物临床药理学研究技术指导原则（征求意见稿）》，现在中心网站予以公示，以广泛听取各界意见和建议。 我们诚挚地欢迎社会各界对征求意见稿提出宝贵意见和建议，并及时反馈给我们，以便后续完善。征求意见时限为自发布之日起一个月。请将您的反馈意见发到以下联系人的邮箱： 联系人：刘淑洁，贺锐锐 联系方式：liushj@cde.org.cn, herr@cde.org.cn 感谢您的参与和大力支持。 国家药品监督管理局药品审评中心           2024年10月25日 _ 抗体偶联药物临床药理学研究技术指导原则 （征求意见稿） 2024年10月 _ 目 录 一、概述 二、总体考虑 三、临床药理学研究的主要考虑和技术要点 （一）早期探索性临床研究 1.剂量递增研究中的剂量考虑 2.扩展研究 3.基于PK和PD的剂量策略 （二）内在因素和外在因素的影响 1.肝/肾功能不全患者PK研究 2.药物基因组学 3.药物相互作用 （三）暴露-效应关系 （四）QT/QTc间期延长研究 （五）免疫原性 （六）生物分析 四、其它考虑 五、参考文献 附录：术语 一 概述 抗体偶联药物（Antibody-drug conjugate，ADC）是一类由抗体或抗体片段、连接子和载荷组成的靶向生物药物，旨在通过特定的连接子将靶标特异性的抗体与小分子药物（即载荷，如高杀伤性的细胞毒性药物）偶联起来。抗体或抗体片段（下文统称抗体）主要作用是靶向特异性抗原。连接子主要作用是连接抗体和载荷。载荷通常为分子量小、药效强、血浆半衰期短的小分子化学药物，如微管抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、免疫调节剂等。 当ADC的抗体部分与其靶抗原结合后，通过内吞作用等作用机制，将有效载荷暴露于细胞内靶标，特异性发挥药效，如杀伤肿瘤细胞或通过旁观者效应对临近细胞发挥杀伤作用。理想状况下，经合理设计的ADC可将载荷特异性地递送至靶组织或靶细胞，最大程度发挥载荷对靶部位的药效、降低脱靶毒性。与载荷的口服及静脉给药疗法相比，ADC有效载荷的全身暴露可显著降低。 ADC具有大分子药物和小分子药物的双重属性，如大分子药物的靶向性和小分子药物的药理活性与毒副作用（如细胞毒性）。开展必要的临床药理研究，获得ADC的药代动力学（Pharmacokinetics，PK）和药效学（Pharmacodynamics，PD）特征，探索和优化给药方案，在支持探索性和确证性临床研究设计中具有关键作用。 基于ADC的复杂性和特殊性，本指导原则重点对创新型ADC的临床药理学研究策略进行阐述。对于已有成熟技术指导原则覆盖的临床药理学研究内容（如化学药物部分、抗体部分等），可参考相应技术要求。应用本指导原则设计和实施临床药理学研究时，还需同时遵循国际人用药品注册技术协调会（International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）和其他国内已发布的临床药理学相关指导原则。 本指导原则的起草基于当前对于ADC的认知，重点考虑了当前ADC在抗肿瘤领域的研究经验。随着科学研究的进展，相关内容将不断完善和适时更新，其它偶联药物的临床药理学研究也可酌情参考本指导原则。 二 总体考虑 ADC有效结合了抗体的功能（如对特定靶点的选择性以及可能的药效）与载荷的药效。目前，ADC多由载荷对靶细胞发挥杀伤效力，其毒性是主要的剂量限制因素，载荷和/或ADC系统暴露量较小幅度的增加就可能导致不良反应的显著增加。 给药策略是影响ADC获益风险特征的关键因素。确定和优化给药策略时，需要同时充分考虑ADC、抗体和载荷的PK和PD特征。应在早期临床研究阶段，尽可能全面了解ADC、各组成部分及其药理活性代谢物（如有）的PK和PD45 特征，阐释暴露量与安全性和有效性之间的关系。 此外，机体不仅靠ADC发挥抗肿瘤效应，还可能通过调动或协调效应T细胞杀伤肿瘤，因此ADC的给药方案优化还需考虑机体的肿瘤微环境、免疫平衡状态等。抗体结合的受体饱和状态、耐受周期、结合频率等肿瘤微环境对ADC的给药方案优化尤为重要。同时，免疫系统过度活化导致细胞因子水平波动可能触发细胞因子风暴，因此，ADC给药方案还需考虑机体的免疫细胞亚群平衡等。 ADC暴露量的细微变化即可能对安全性和/或有效性产生影响，使得基于内在和外在因素，如肝/肾功能不全、药物-药物相互作用（Drug-drug interaction，DDI，简称药物相互作用），对给药策略进行调整具有挑战性。例如，针对某特定人群进行ADC剂量调整，以期获得与典型人群中目标组分（通常是载荷）相似的暴露量，但该给药方案的调整可能导致整个ADC暴露的改变，从而使得安全性和有效性发生改变。如无充分数据证明这部分人群用药的安全性和有效性，建议避免在该人群中使用。应在ADC早期临床阶段中评估内在和外在因素对药代动力学、药效学以及安全耐受性的影响，为ADC给药策略调整提供依据。 临床研究过程中或上市后发生变更的，应评估变更事项对ADC抗体、连接子、载荷及其体内过程（如PK行为、裂解过程等）的影响，并参考本指导原则开展必要的研究。 三 临床药理学研究的主要考虑和技术要点 （一）早期探索性临床研究 早期探索性临床研究可为后续临床研究的给药方案如剂量、给药间隔、给药方式、合并用药等，纳入人群范围，以及药效学指标选择等提供重要依据。剂量递增和剂量扩展是早期探索性临床研究的主要内容之一。鼓励在较宽剂量范围内进行探索，阐明ADC、各组成部分及代谢物（如有）的PK特征和安全耐受性，还可根据药物作用机制探索合理的药效学指标如生物标志物、受体占有率等进行药效学研究。进一步对暴露量、药效学指标和安全性/有效性结果进行相关性分析。 1.剂量递增研究中的剂量考虑 ADC首次人体试验的剂量选择需要整合所有可用的药效、毒理学、PK和PD等非临床和临床数据。由于ADC首次人体试验通常在患者中进行，起始剂量应避免过高或过低，以避免不可接受的毒性，并考虑能够产生具有药理活性的全身暴露。 基于ADC的特点，药物治疗过程中可能存在多种不良反应风险，如血液系统、心脏、肺、肝及眼毒性等，应谨慎进行剂量递增，合理设计剂量组。在早期临床试验中探索临床安全性标准如安全剂量（暴露）上限等，将有助于剂量选择，降低药物开发风险。对于以细胞毒性药物为载荷的ADC，剂量递增阶段可参考化疗药物的剂量递增方法，包括传统的3+3设计及其衍生设计、加速滴定、定量药理学模型辅助方法等以及相关方法的组合使用。剂量递增过程中，可结合人体安全耐受性表现如剂量限制性毒性（Dose Limiting Toxicity，DLT）的发生率及严重程度等确定是否进入下一个剂量组。DLT观察期发生的毒性可能是急性的，也可能是在标准DLT 评估期内无法评估的慢性毒性。ADC长期给药和/或累积暴露可能导致慢性毒性，如周围神经病变或末端器官功能障碍，其发生率和严重程度将影响目标剂量的选择，甚至影响ADC能否进入临床开发的后期阶段，应将慢性毒性纳入总体安全监测计划。 2.扩展队列研究 基于剂量递增阶段获得的初步安全性、PK、PD、生物标志物和疗效数据，在目标人群中选择合适的剂量进行ADC剂量扩展，积累目标适应症患者数据，获得更多的安全性经验，并收集PK、初步疗效、生物标志物和其他终点相关信息。使用剂量扩展研究的数据对拟定剂量进行重新评估，以支持后续临床试验中的剂量选择和方案设计。 3.基于PK和PD的剂量策略 （1）PK研究 ADC由抗体和载荷通过连接子连接，理想情况下ADC到达靶部位（如被靶细胞内化后）释放载荷，最大程度地减少非靶部位毒性，同时保证疗效。ADC的PK研究因其结构复杂而具有一些独特的考虑因素。ADC的靶标类型及表达、抗体、连接子、结合位点、DAR值和载荷性质均会影响其药代动力学及药效学。应评估体循环中ADC及各组分（包括ADC、总抗体、游离载荷等）的PK行为，若消除过程产生药理学活性代谢物，也应阐明药理学活性代谢物的PK特征。 抗体的分子量在ADC中占绝对主要地位，且其在作用机制中发挥了重要作用如主导靶向性以及与靶部位的结合等，因此ADC的不同组分的PK受其PK的影响很大。ADC的PK特性通常表现为分布容积较低、清除缓慢且半衰期较长。基于PK特征的剂量选择时可参考抗体的剂量选择。 其他ADC组分包括连接子和载荷，以及各组成部分之间的相互作用，也会在不同程度上影响ADC的PK行为。如连接子稳定性可影响载荷在体循环中的释放程度，从而影响ADC的清除率。ADC的药物-抗体比（Drug-to-antibody Ratio，DAR值）分布也会影响ADC的PK行为，通常DAR值较高的ADC清除率较高。载荷或连接子疏水性也可能影响ADC的清除率，疏水性较高的载荷或连接子可能导致清除率增加、半衰期和AUC降低。另外，载荷的作用机制、渗透性、转运行为等性质也会对ADC的PK行为产生影响。 一般而言，建议表征ADC、总抗体、偶联状态载荷，游离载荷的PK行为，还可以基于上述表征描述DAR值。ADC药代动力学信息有助于帮助理解ADC的体内行为、疗效和毒性的驱动因素以及暴露-反应关系。 （2）PD研究 药效学指标包括生物标志物、替代终点、临床终点等。建议从早期临床研究开始，寻找可用于患者选择的预测性生物标志物，并确定一种或多种与常规疗效测量相关的疗效和/或临床获益的替代标志物，建立药效学指标与疗效的相关性，并在整个临床研究阶段持续关注药效学。充分关注靶点性质、表达量以及游离靶点浓度对剂量选择的影响。 对于肿瘤适应症的ADC，疗效指标可考虑最佳总反应BOR、客观缓解率ORR、反应持续时间DOR、无进展生存期PFS和总生存期OS。 （3）基于PK和PD研究的剂量决策 ADC作用机制中抗体和载荷各发挥不同作用，均可影响安全性和/或有效性。因此其最佳给药策略需要综合考虑抗体和载荷的PK、PD之间的关系。可基于早期临床研究中获得的ADC及其组成部分的PK和PD，及其与安全性和疗效结果的关系对ADC进行剂量优化，非临床研究的结果如体外药效学和动物研究结果等也可为剂量决策提供有效参考。 给药策略的评估包括给药剂量和给药间隔等。一般而言，对于以细胞毒性药物为载荷的ADC，在安全可耐受的前提下，提高给药剂量/暴露量可提高治疗响应。有时，适当的给药间隔可以使患者在下一次给药之前从急性脱靶毒性（如骨髓抑制）中恢复；缩短给药间隔可能导致更高的累积ADC暴露。给药间隔的决策可综合考虑PK特性、安全性、有效性和给药的依从性。最佳给药方案可能最大限度地提高有效性，同时延长急性毒性的发生时间并降低其严重程度。 由于ADC安全性问题，通常考虑基于体重或体表面积的给药方案，如有证据表明治疗窗较宽也可以考虑其它给药方案。根据体重或体表面积对PK的影响大小预估，选择基于体重/体表面积给药或其它给药方案，以降低不同体重/体表面积患者间的暴露变异。必要时，考虑限制治疗周期以缓解迟发性不良事件（如外周神经病变等）带来的长期用药的影响。同时患者的疾病特异性以及生理特征等均可能影响PK并导致个体差异。建议结合ADC的暴露-效应关系（包括有效性和安全性）综合考虑选择合适的给药方案。 同一ADC在不同适应症患者中的暴露量可能存在一定区别，进而导致对疗效及安全性的影响，开发不同适应症可能需重新考虑剂量选择和优化，最佳剂量可能不同。若ADC需与其它药物联合使用，也需考虑联合用药的剂量选择和优化。 可考虑应用多种定量药理学方法如群体药代动力学、生理药代动力学、基于机制的药效学模型等，表征ADC及其组成部分的各阶段PK特征、影响因素，通过暴露-效应关系分析阐明暴露量与安全性、有效性之间的关系，支持目标患者人群剂量选择合理性。随着研究的深入，相关研究可基于获得的研究结果不断完善和迭代，及时指导后续研究。 ADC设计旨在提高肿瘤组织中的暴露，同时降低正常组织中的暴露，在临床研究中直接测量组织浓度通常不可行。基于生理药代动力学的模型（Physiologically-based pharmacokinetic model，PBPK）可用于机制性地探索ADC及其组成部分在体内的分布和在组织中的动态暴露，将非临床和临床结果整合起来，预测ADC在人体组织中的暴露，帮助理解ADC的全身分布及其对疗效/安全性的影响，考察内在和外在因素的影响，为给药方案选择提供依据。 基于机制的药效学模型，如定量系统药理学（Quantitative Systems Pharmacology，QSP）模型，将药物作用机制、PK和PD信息与疾病病理生理学模型相结合，可以描述ADC、抗体和有效载荷在肿瘤细胞内外部的处置过程，表征不同ADC在体内的生理过程和有效载荷的释放机制。QSP模型在ADC上市申报中的应用目前还处于早期探索阶段，鼓励申请人结合产品特性和模型适用性，探索科学合理的建模与模拟方法，并及时与监管部门沟通。 （二）内在因素和外在因素的影响 ADC放射性标记人体物质平衡研究的开展可能存在一定风险或困难。在这种情况下，可基于早期临床试验、动物研究和/或载荷的体外研究结果分析尿液和粪便中的排泄代谢物，评估或预测有效载荷在人体中的消除路径。基于上述数据评估内在因素和外在因素的可能影响，并制定相应研究策略。 肝/肾功能不全、药物基因组学、体重、年龄、性别、种族、药物相互作用等均有可能成为影响ADC或其组成部分暴露量的因素。可根据药物特点在不同的研究阶段考虑相关因素的影响： 早期临床研究阶段纳入肝/肾功能不全患者或具有药物相互作用的伴随用药患者，例如，根据对药物代谢途径的理解和模拟预估可能的暴露量变化，在较低剂量水平上，依据风险逐步递进的考虑，纳入不同程度肝/肾功能不全患者人群并与典型人群患者进行对比分析。也可开展独立的肝/肾功能不全患者人群研究或DDI研究。 可基于载荷的吸收、分布、代谢和排泄信息以及在早期临床研究中获得的ADC的安全性和有效性信息，充分评估各种内在因素和外在因素可能的影响，在安全性和有效性研究中纳入肝/肾功能不全患者或具有相互作用的合并用药患者等人群。 内在因素和外在因素探索研究中，临床药理学方面的相关考虑如下： 1.肝/肾功能不全患者PK研究 游离载荷和药理学活性代谢物（如有），可能通过肝或肾进行清除，肝功能或肾功能损伤可导致游离载荷暴露量的变化，从而影响ADC的安全性和/或有效性。所有ADC均应评估肝/肾功能不全对游离载荷PK的影响。某些情况下可能需评估肝/肾功能不全对ADC或总抗体暴露量的影响。例如，ADC中抗体或者抗体片段通过肾脏途径消除，或在肝功能不全患者中观察到ADC暴露量的改变。 应在肝/肾功能不全患者中评估ADC和/或其组成部分的PK影响，并基于目标人群的药代动力学、安全性和有效性数据，对肝/肾功能不全患者的给药剂量进行合理建议，必要时进行调整，否则应提供合理理由。肝/肾功能不全患者的PK 研究设计可考虑嵌合研究、独立研究等方式。 （1）关键临床研究中的嵌合研究 如果关键临床研究中纳入一定比例的肝/肾功能不全患者，同时获得了这些患者的药代动力学数据与安全性和有效性信息，则可采用群体药代动力学方法评估肝/肾功能不全对游离载荷、药理学活性代谢物（如有）/或总抗体的影响。采用此种方式时应注意： 1）在非临床和早期临床研究中获得了游离载荷和药理学活性代谢物的足够吸收、分布、代谢和排泄等信息，经充分风险评估后，可考虑关键研究中纳入不同程度的肝/肾功能不全患者。 2）在关键临床研究期间应合理设计，采集充分的药代动力学研究样品，以尽可能准确估计肝/肾功能不全对游离载荷、药理学活性代谢物和/或总抗体清除率的影响。关于样品采集的更多建议，可参考《群体药代动力学研究技术指导原则》等相关指导原则。 3）在肝/肾功能不全患者中获得充分的安全性和有效性信息，以合理评估暴露量变化导致的影响及其影响程度。应注意，关键临床研究中是否能够纳入肝/肾功能不全受试者及其样本量等相关要求，应基于药物具体情况进行考虑，并建议与监管机构进行沟通和讨论。 （2）肝/肾功能不全患者独立研究 还可以针对肝/肾功能不全的特殊人群开展独立研究（例如，药代动力学研究等），为相关特殊人群的给药建议提供依据，具体研究可参考相关指导原则。考虑ADC的特性，在开展和设计此类研究时应注意： 1）基于ADC和/或游离载荷的药代动力学特征，分析其系统暴露可能发生的潜在变化，如果游离载荷系统暴露量的变化具有临床意义，应开展必要的独立研究。 2）考虑ADC及游离载荷的剂量/暴露-有效性/安全性关系，评估ADC和/或游离载荷的系统暴露变化的预期临床意义。 3）如在安全有效性研究中观察到暴露量的变化提示与安全性风险相关，尤其是在纳入的肝/肾功能不全患者中具有上述特征，应考虑开展独立研究。 2.药物基因组学 应结合ADC的药代动力学特征、游离载荷的系统暴露量以及抗体在ADC作用机制中发挥的作用，考虑基因分型信息对ADC暴露或反应的影响，如：（1）基因多态性以及抗体靶点的表达程度会影响患者对ADC的响应。（2）相关代谢酶和转运蛋白的功能性基因多态性可影响游离载荷的清除率，如细胞色素P450 2D6、乳腺癌耐药蛋白。（3）抗体介导的细胞毒性（Antibody-dependent Cell-mediated Cytotoxicity，ADCC）可能是ADC作用机制中的一个重要贡献性因素，Fc-γ受体（FcγRs）的功能性基因多态性（Functional genetic variants）可能影响IgG分子与FcγRs的结合，导致ADCC改变，从而影响有效性。 3.药物相互作用 在临床应用中ADC可能会与多种药物同时使用，从而发生DDI风险，导致严重不良反应的发生或改变治疗效果。因此有必要对其发生DDI的可能性、严重性及其影响程度进行科学评估，依据评估结果调整给药方案，并在说明书中对临床用药作出建议。评估与ADC相关的药物相互作用需要同时考虑ADC抗体部分和载荷部分。 （1）载荷的DDI风险考虑 一般载荷在外周血液循环中的暴露量很低，作为促变药引起其他药物产生DDI的风险较小；但是载荷安全窗口窄，作为DDI目标药的风险仍然存在，与酶抑制剂合用时，外周血药浓度升高可能会引发安全性问题，需要考虑临床DDI研究。 基于体外DDI研究获得的载荷及其药理学活性代谢物清除相关的代谢酶和转运蛋白，结合载荷毒性及其对有效性可能的贡献，建议考虑将游离载荷作为底物进行体内DDI研究。尽管游离载荷的全身暴露可能相对较低，仍建议对游离载荷的暴露量进行表征，并评估其作为抑制剂和诱导剂底物的DDI风险。 （2）抗体或抗体片段的DDI风险考虑 一般而言，抗体类药物发生DDI的可能性较低。然而，在某些情况下，需要评估抗体的DDI风险。如某些治疗性蛋白药物（例如促炎细胞因子或细胞因子调节剂）可以不同程度地影响特定CYP酶和/或药物转运蛋白的表达和稳定性。此外，某些小分子药物可能通过对机体免疫系统的作用影响抗体或ADC的消除（例如免疫抑制剂甲氨蝶呤可以改变合用单抗药物的消除）。应视具体情况评估是否需要开展药物相互作用研究。 （3）对于联合用药的DDI风险考虑 为了获得更佳的有效性和降低耐药性，联合治疗已成为抗肿瘤治疗的重要策略和研发方向。在这种情况下，建议对联合用药的药物相互作用进行评估。应考虑联合用药对靶受体表达或结合的影响，以及对人体生理过程以及PK特征的影响。联用药物存在以下情况时，应考虑评估DDI：①与ADC具有相同药效靶点；②可阻断或干扰含有人IgG Fc功能区的ADC与FcRn结合；③ADC的PK受到免疫原性影响，且联用药物为免疫调节剂。 （4）DDI研究策略 开展体内DDI研究，制定DDI风险防控策略，应基于早期体外DDI的表征结果，并考虑目标适应症人群的临床合并用药情况。 ADC开发计划中应首先开展体外药物相互作用研究，考察游离载荷和ADC的相关组成部分，是否为CYP酶和转运蛋白抑制剂、诱导剂及其底物，进行体外DDI风险评估。体内DDI研究可通过开展独立的临床研究进行评估，也可在大型临床研究中进行前瞻性设计或嵌套研究以获得足够的体内DDI信息。 此外，还可以基于体外试验结果和临床药代动力学研究数据，采用PBPK模型模拟潜在的临床DDI风险。 （三）暴露-效应关系 暴露-效应关系是连接给药剂量和药物疗效/安全性指标的重要内容。PK量化了剂量和暴露量之间的关系以及个体间暴露量差异的因素，而暴露-效应关系则进一步量化了药物暴露量和疗效/安全性指标的关系以及不同亚群体甚至不同个体在疗效/安全性指标上的差异及其影响因素。结合已有的非临床和临床研究数据，科学、充分、可靠地描述暴露-效应（安全性和有效性）的关系，为后期临床研究中给药策略的制定提供指导和支持，同时为特殊人群的给药剂量提供建议。 除剂量-效应关系分析外，建议开展暴露-效应关系分析（Exposure-Response，E-R），以有效支持剂量探索和/或给药方案的选择和优化。例如，若Cmax与主要不良反应之间相关性明确，可考虑采用降低给药剂量、增加给药频率的给药策略，降低血药浓度峰值，从而提高安全性和耐受性。可基于非临床及早期临床研究阶段获得的生物标志物等药效学、受体占有率以及安全性/有效性等数据进行E-R关系分析，非临床阶段的研究结果也可为阐明上述关系提供支持和依据。 建议对ADC及其组成部分的安全性和有效性进行E-R分析，以支持其剂量选择、剂量优化和剂量调整。此外，ADC的DAR值也可能是E-R关系分析中的一个重要因素。随着对药物理解的深入，基于前期研究基础，在后期临床开发中，可以重点选择合理的因素进行E-R分析，此种情况下，应对不使用某些因素进行E-R分析阐述依据。例如，若有效载荷或药理学活性代谢物的全身暴露较低且无临床相关性，则有效载荷或药理学活性代谢物的全身暴露可不作为E-R分析的目标因素；若抗体没有药理学活性和/或总抗体浓度与ADC的浓度高度相关，则抗体和/或总抗体可不作为E-R分析中的目标因素等。如选择其它指标进行E-R分析，应提供充分依据。 此外，如果已知抗体靶标的脱落具有临床意义，则应使用未与脱落靶标结合的ADC和/或总抗体进行E-R分析。分析时还应考虑：循环中与和未与脱落靶标结合ADC的相对浓度，与和未与脱落靶标结合ADC浓度之间的相关性，以及与脱落靶标结合ADC的药理活性等。 经验模型在ADC的E-R关系分析应用广泛。基于载荷类型和临床相关的毒性类型，尤其当限制性毒性数据为连续变量时，建议建立机制性/半机制性的PK/PD模型，通过模拟不同给药频率的效应，优化给药间隔。 （四）QT/QTc间期延长研究 ADC的抗体部分与离子通道直接发生相互作用的可能性较低，通常无需对抗体部分进行QT/QTc间期延长研究，除非机制方面或非临床/临床研究数据提示有潜在的致心律失常风险。因此，QT/QTc间期延长研究应重点关注游离载荷、连接子和药理学相关的代谢物，并且采用与小分子药物类似的方法表征QT延长风险。 QT/QTc间期延长研究应参照ICH《E14：非抗心律失常药物致QT/QTc间期延长及潜在致心律失常作用的临床评价》、ICH E14和S7B QT/QTc间期延长及潜在致心律失常作用的临床和非临床评价问答、ICH E14（R3）非抗心律失常药物致QT/QTc间期延长及潜在致心律失常作用的临床评价问答，以及相关指导原则。应充分证明QT/QTc间期延长风险评估及研究计划的合理性，必要时与监管机构沟通。 （五）免疫原性 ADC的免疫原性可能导致具有临床意义的PK和/或PD特征变化、有效性降低，甚至发生严重的安全性事件。ADC的免疫原性可能与ADC中的各组成部分有关，如抗体/抗体片段、连接子、载荷，其中应重点关注ADC不同于抗体的免疫原性反应。某些情况下可能需要开发多种ADA方法，考察表位/结构域免疫原性对PK、安全性、有效性的影响。 结合ADC的结构特点以及非临床研究中的免疫原性研究结果，对ADC免疫原性进行全面分析和全生命周期管理。在临床阶段，建议从早期临床研究，如首次人体试验，即开始关注并评价免疫原性。由于ADC给药后在体内产生抗药抗体（ADA）和/或中和抗体（Nab）需要一定时间，所以免疫原性的样本采集及监测时长应符合ADC特点。虽然目前的ADC大多使用人源或人源化的单抗，但与单抗相比，其结构复杂性仍可能会增加其免疫原性风险。如果大的ADC-ADA免疫复合物被非靶向免疫细胞摄取而导致细胞死亡，则会导致潜在的安全风险。 应基于免疫原性结果与ADC的PK、PD、安全性和有效性数据进行相关性分析，并关注一些特殊情况如基线免疫原性阳性且治疗过程中增强的ADA的影响。 （六）生物分析 ADC的偶联结构特性导致其体内过程多样以及可能发生时间/过程依赖性变化。因此，生物分析方法具有一定的复杂性，应对ADC及其组成部分进行检测。稳健的生物样品分析方法是支持ADC的开发的重要基础。在进行药代动力学样品生物分析前，需要根据ADC的组成、理化特性、体内代谢情况以及对检测灵敏度和线性范围的要求等因素，选择和建立合适的生物分析方法，并完成相应的方法学验证。游离载荷的生物分析测定方法应足够灵敏，以检测可能具有临床意义的全身暴露的微小变化。相关方法学验证及生物样品分析应符合ICH《M10：生物分析方法验证及样品分析》相关要求。 建议从首次人体研究开始至临床研发后期，均应检测ADC、各组成部分及其在体循环中可测定的药理学活性代谢物，以便开展暴露-效应关系的分析。在已充分获得ADC及其组成部分以下信息的情况下，后期临床研究中可以对ADC某个或某几个组成部分减少或不予检测：①早期临床试验的药代动力学特征已充分表征总抗体和ADC浓度之间的相关性、游离载荷及药理学活性代谢物的全身暴露量。②非临床药理学、PK或安全性数据可充分阐述ADC的作用机制、非偶联抗体的药理学活性、代谢物的药理学活性等。③已获得了ADC组成部分对安全性和/或有效性贡献的初步暴露-效应数据。 若游离载荷浓度较低，无法通过具有足够灵敏度的分析方法实现有效测定，可考虑不对游离载荷定量检测。如果ADC的抗体仅用于充当载体递送游离载荷，并且总抗体浓度与ADC浓度基本一致且高度相关，则可能考虑不对总抗体进行定量检测。抗体靶标脱落至体循环中具有临床意义时，则开发的生物分析方法应能区分未靶标结合的ADC（即，游离ADC）和靶标结合ADC。 通常，ADC临床药理学研究中应检测ADC、总抗体（ADC和非偶联抗体）和游离载荷。部分独立的临床药理学研究中对生物分析有一定特殊考虑，具体如下： 1.对于肝/肾功能不全研究，应检测ADC、游离载荷和药理学活性代谢物。如果机制相关，还应检测总抗体。 2.对于QTc评估，通常仅需检测游离载荷和药理学活性代谢物。 3.对于DDI研究，如果使用足够灵敏的生物分析方法可以检测到游离载荷，则可能仅需检测游离载荷及其药理学活性代谢物。但是，如果抗体预期以抑制剂、诱导剂或底物的形式参与DDI，也建议在相关研究中检测ADC或总抗体。 4.对于药代动力学可比性研究（例如，对于生产工艺变更、处方变更前后产品），应检测ADC及其组成部分的浓度。 四 其它考虑 近年来，随着生物制药研发技术的不断进步，ADC得到了快速发展。目前ADC的靶点和适应症不断扩大。新类型的ADC研发不断出现，与目前已有的ADC一样，新类型的ADC结构中的各个组成部分以及偶联方式、DAR值等都可能会影响到药物的安全性和有效性。应基于其结构特点、作用机制、作用人群等因素开展临床药理学研究，阐明药物安全耐受性，充分探索安全性和有效性的E-R关系及其关键影响因素，为目标适应症人群/亚人群、用法用量的优化等提供依据，并支持后续研究决策、风险获益评估和注册申报。 五 参考文献 1.国家药品监督管理局药品审评中心，抗体偶联药物非临床研究技术指导原则，2023.9。 2.国家药品监督管理局药品审评中心，抗体偶联药物临床研究技术指导原则，2023.4。 3.国家药品监督管理局药品审评中心，抗体偶联药物药学研究与评价技术指导原则，2023.4。 4.国家药品监督管理局药品审评中心，药物免疫原性研究技术指导原则，2021.3。 5.国际人用药品注册技术协调会指导原则，M10：生物分析方法验证及样品分析，2023.7。 6. 国家药品监督管理局药品审评中心，创新药临床药理学研究技术指导原则，2021.12。 7. 国家药品监督管理局药品审评中心，化学药创新药临床单次和多次给药剂量递增药代动力学研究技术指导原则，2021.12。 8. 国家药品监督管理局药品审评中心，治疗性蛋白药物临床药代动力学研究技术指导原则，2021.2。 9．国家药品监督管理局药品审评中心，药物相互作用研究技术指导原则（试行），2021.1。 10. 国家药品监督管理局药品审评中心，肾功能不全患者药代动力学研究技术指导原则，2021.12。 11.国家药品监督管理局药品审评中心，模型引导的药物研发技术指导原则，2020.12。 12.国家药品监督管理局药品审评中心，群体药代动力学研究技术指导原则，2020.12。 13.美国食品药品监督管理局，Clinical Pharmacology Considerations for Antibody-Drug Conjugates Guidance for Industry，2024.3。 附录：术语 本指南中使用了以下术语： 药物-抗体比（Drug-to-antibody Ratio，DAR）：单一抗体或抗体片段上经连接子偶联的载荷数量。 抗体偶联药物（Antibody-drug conjugate，ADC）：通过化学连接子与至少一个载荷偶联的抗体，即DAR至少为1的偶联抗体。 非偶联抗体：不与任何载荷偶联的抗体，即DAR为0的抗体。 总抗体：非偶联与偶联抗体（ADC中抗体）的总和。 连接子（Linker）：抗体与载荷之间的化学连接分子。 游离载荷：未与抗体偶联的小分子药物。 偶联载荷（Conjugated Payload）：通过连接子等与抗体偶联的载荷。 药理学活性代谢物：与有效性及安全性有关的非偶联载荷的代谢物。 抗药抗体（Anti-Drug Antibody，ADA）：一般是指免疫原性指免疫系统,对进入人体的药物产生的免疫应答，可以改变单抗药物的药代动力学、药效学、安全性和有效性，并可能引起额外副反应。 中和抗体（Neutralizing Antibody，Nab）：指能够干扰药物与其靶点相互作用的抗药抗体。 剂量限制性毒性（Dose-limiting Toxicity，DLT）：定义为不可归因于疾病或正在研究的疾病相关过程的毒性，并且可能与服用研究药物有关。 最大耐受剂量（Maximum tolerated dose，MTD）：毒性/耐受性试验中未产生不可接受毒性的最高的剂量。 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。