Triptorelin acetate

FDA批准药物盐中的羧酸反离子 摘要：成盐是改善药物生物药剂学性质的一种有效且广泛应用的方法。美国食品药品监督管理局八十年的新药批准轨迹显示，约有三分之一的临床用药以其药物盐的形式存在。在FDA批准药物盐所使用的各种阳离子和阴离子反离子中，羧酸贡献显著。1943年至2020年间发现的共有94种药物盐包含羧酸作为反离子，其中醋酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富马酸盐和琥珀酸盐占主要部分。酒石酸氢可酮是首个于1943年获批的FDA批准的羧酸盐。总体而言，分析显示有十五种羧酸反离子存在于FDA批准的药物盐中，其中醋酸盐占主要份额（18种药物）。本综述记述了1939年至2020年间FDA批准的羧酸盐。分年代分析表明，1991-2000年间贡献了最大数量的羧酸盐（24种），而1939-1950年间最少（3种）。文中也讨论了羧酸盐相对于游离碱或其他反离子的技术优势。 关键词：生物药剂学性质 - 羧酸反离子 - 提高的生物利用度 - 药物盐 - 美国FDA - 弱碱性药物 引言 通过成盐来调控活性药物成分的生物药剂学性质，在提供首创药物方面有着成功的记录。在药物开发过程中，成盐是最常用于调节药物溶解度、溶出曲线和生物利用度的方法。在临床前阶段，会为新候选药物制备多种盐型。在处方前研究中，比较它们的性质，如溶解度、分配系数、稳定性（溶液态和固态）、药代动力学、毒性、可放大性等，以选择新化学实体的优化盐型。电离常数在形成稳定的药物物质盐中起着关键作用。反离子与可电离药物之间的pKa值最小相差三个单位可提供稳定的盐。pKa值差异较小时会导致游离酸或碱沉淀。在所有制备的盐型中，仅基于其主要给药途径和拟上市剂型，开发最适宜的盐。此外，已知盐也能解决特定的生物药剂学问题，即抑制注射部位疼痛、避免局部刺激、掩味等。为新化学实体选择合适的盐型，为药物化学家和制剂科学家提供了调控潜在候选药物特性的机会。这使得分子能够开发成具有最佳生物利用度、可生产性、稳定性、患者依从性等的合适剂型。此外，盐型选择也影响NCE的其他物理化学性质，即熔点、吸湿性、晶型、机械性能等。必须在药物开发的早期阶段进行NCE的盐筛选，其中来自药物发现和药物代谢与药代动力学团队的药物化学家提供关于盐型的关键信息，例如不同化学形式和物理形式的吸收和生物利用度。各种盐型也能扩大API的治疗窗，有助于改善药物分子的安全性。使用不同反离子制备的盐可能表现出不同的生物药剂学性质。例如，帕莫酸丙咪嗪和盐酸丙咪嗪的比较溶出速率表明，由于反离子帕莫酸的低溶解度，帕莫酸盐被批准作为缓释口服制剂。相反，盐酸丙咪嗪因其高水溶性而作为速释口服制剂上市。丙氯拉嗪是第一代抗精神病药物。丙氯拉嗪的不同化学形式（游离碱及其盐）被用于特定目的。游离碱是亲脂性的，因此以栓剂形式给药。探索了丙氯拉嗪的三种不同盐，即马来酸盐、甲磺酸盐和乙二磺酸盐。丙氯拉嗪甲磺酸盐相比其他盐型具有更高的水溶性，因此以肠胃外途径和口服溶液给药。此外，马来酸盐因其适中的水溶性而被配制成口服片剂。 对FDA批准药物盐的80年轨迹进行分析，揭示了在所有批准药物盐中存在的49种反离子。根据pKa，存在两大类反离子，即阳离子反离子和阴离子反离子，根据其化学性质进一步分为无机和有机反离子。在各种反离子中，阳离子反离子，特别是羧酸，在药物盐组合中占据了显著地位。从最简单的羧酸（乙酸）到最庞大的羧酸（帕莫酸），均已被用于FDA批准的药物中以调节药物的物理化学性质。本综述介绍并批判性评估了羧酸反离子在FDA批准药物中的贡献。令人惊讶的是，文献调查显示，含有羧酸的FDA批准药物盐此前未曾被介绍或分析过。因此，本综述旨在对从1943年首次批准至2020年间美国FDA批准的含-COOH反离子的“药物盐”提供批判性分析。然而，本综述不涉及API和反离子的物理化学性质、盐筛选策略和优化程序、固态性质评价、药物盐型的药剂学方面和生物学效应等。原因在于已有文献报告和综述强调了这些关键点。 对美国FDA橙皮书的分析显示，药物盐在首创药物中的贡献约为40%。这一轨迹始于1939年2月，首个盐——肝素钠获得批准，这是由Jay McLean和William Henry Howell于1916年发现的第一个抗凝剂。首个使用-COOH反离子制备的药物盐是酒石酸氢可酮，于1943年获批。 针对本综述的核心要点，-COOH反离子根据与羧酸盐连接的烷基或芳基连接基进行分类。讨论了每种反离子首个API-盐的发现时间顺序。此外，也讨论了选择特定反离子的原因及其相对于游离碱或其他盐型的优势。给出了每类下所有API-盐的化学结构。通过案例研究说明了当前关于解决物理化学及吸收、分布、代谢、排泄和毒性问题的API-盐的认识。 图1显示了关键-COOH反离子的API-盐首次获批年份、其批准年份及可能的电离位点。每一个都是药物盐发展史上的里程碑。后续章节也讨论了每种反离子的API-盐后续发展脉络。使用了不同数据库搜索药物文献，即美国FDA网站、SciFinder、Reaxys、在线专利数据库、PubMed-NCBI等。 图1关键羧酸盐反离子对应的首批FDA批准药物盐。 在1939年至2020年日历年间，FDA的药物评价与研究中心已批准约1372种新药。图2a展示了约94种美国FDA批准的羧酸盐作为年代的函数分布。新药批准数量最高和最低的分别是1990年代和1940年代。按年代排序的新药批准数量如下：1990年代 > 2010年代 > 1980年代 > 2000年代 > 1950年代 > 1970年代 > 1960年代 > 1940年代。图2a也显示了NMEs中羧酸盐数量作为年代函数的比较。API-羧酸盐批准数量最多的是1990年代，其次是2010年代。按年代排序的作为首创药物批准的羧酸盐数量如下：1990年代 > 2010年代 > 2000年代和1980年代 > 1960年代和1970年代 > 1940年代 > 1950年代。总体而言，1940年代NMEs和羧酸盐的数量最低。图2b展示了目前仍在使用的或已停用的含-COOH反离子的盐的分布。发现，在94种获批的盐中，72种用于临床，22种盐已停用或进入仿制药市场。 图2(a)按年代分布的美国FDA批准的羧酸盐数量。(b)含-COOH反离子的药物盐的当前状态分布。(c)NMEs获批盐型中各种-COOH反离子的相对丰度。 图2c展示了NMEs获批盐型中各种-COOH反离子的相对丰度。在从1939年到2020年的70年期间，共批准了94种首创羧酸盐，根据其反离子分为14个不同的类别。图2c详细描述了API盐中反离子的百分比分布。仔细观察图2c可知，在总共14种不同的-COOH反离子中，醋酸盐和马来酸盐占主导地位。 为何在活性药物成分成盐中使用羧酸？ 要进行成盐过程，母体药物必须具有酸性或碱性官能团。观察到大多数已发现的API是形成盐的合适候选物，因为它们要么是弱酸性，要么是弱碱性。许多低分子量药物更可能是液体且熔点低。在这种情况下，通常采用成盐方法来提高其熔点并将其转化为固态，以便于制剂过程中的更好处理或增强稳定性。几种药物是碱性的，因此需要酸性反离子形成离子键。在这种情况下，最常用的反离子是无机卤化物，如HCl、HBr、Cl、Br或I。然而，有机反离子相对于无机反离子具有某些优势，因此在特定情况下通常更受青睐。有机酸，即羧酸和磺酸，是用于此目的最常用的酸。这些优势包括比无机反离子盐更低的毒性和更高的水溶性。例如，环利嗪、喷他佐辛、格拉吉布的无机盐水溶性低于其相应的羧酸盐。因此，这些药物的羧酸盐也用于临床。 存在广泛的羧酸选择，根据需要，可以使用合适的羧酸。乙酸是用于弱碱性药物成盐的最常见有机酸。在许多药物中，乙酸通过共价键连接整合到药物结构中，该键在生理条件下断裂。这种乙酸修饰的药物衍生物称为前药。然而，含有胺官能团的碱性药物与乙酸成盐生成乙酸盐。乙酸修饰的产物、前药和离子盐均已知可用于调节药物的生物药剂学性质。与乙酸类似，其几种更高碳的同系物如丙酸、丁酸、戊酸、癸酸等也被用于调节碱性药物的生物药剂学性质。然而，它们都属于前药类别。尽管在药物化学中，对含-OH药物的乙酰化似乎是微不足道的化学修饰，但它们通常对管理药物的口服暴露非常有帮助。因此，乙酸酯前药或盐在临床前开发中具有特殊重要性。 对于碱性药物的成盐，其pKa值应至少比酸性反离子的pKa高三个pH单位。许多用于成盐的有机酸具有更庞大的结构成分；因此，它们主要用于降低药物的亲水性。在这种情况下，形成疏水性盐可在不影响其生物利用度的情况下提高API的稳定性。此类盐电离程度较低，因此相比母体API碱具有增强的膜渗透性。 另一个采用成盐策略以降低药物溶解度的例子是红霉素与硬脂酸（一种十八烷脂肪酸）成盐。红霉素是一种水溶性抗生素药物，味苦，其快速溶出导致苦味更重。为了掩盖其苦味，特别是儿科用药，其混悬剂型是理想的。在这种情况下，红霉素硬脂酸盐降低了药物的溶解度，这有助于在混悬剂型中掩盖苦味。在一项比较药代动力学研究中，硬脂酸盐在进食前立即给药时比游离碱具有更好的生物利用度。此外，在进食后立即给药时，它们是生物等效的。因此，长链脂肪酸是降低溶解度或延长药物释放的首选反离子。类似地，更庞大的芳基羧酸如帕莫酸可提供持续的药物释放，因此当需要药物的缓释时，可以选择帕莫酸盐。由于可用的羧酸种类繁多，涵盖pKa范围1.0–5.0和广泛的Log P范围，它们被优选用于调节药物性质。 FDA批准的羧酸盐药物盐概述 对过去八十年获批药物的分析表明，成盐是解决药物物理化学和生物药剂学性质的重要且优选的方法。本节讨论使用-COOH反离子制备的药物盐的发展及其相对于游离碱或其他盐型的优势。过去80年共批准了94种药物的羧酸盐，将在后续章节讨论。FDA批准药物中的羧酸盐分为两大类，即脂肪族羧酸盐和芳基羧酸盐。此外，这两大类又细分为单羧酸盐和二羧酸盐反离子。 图3FDA批准药物（1939–2020）中不同的羧酸反离子。 图3展示了FDA批准药物中不同的羧酸反离子。分析显示，在94种盐中，有86种脂肪族羧酸盐反离子，占91.5%，如乙酸盐、乳酸盐、葡萄糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐和天冬氨酸盐。相比之下，只有8种NMEs含有芳基羧酸盐反离子，占8.5%。 芳基羧酸盐的水溶性相对低于脂肪族羧酸盐。此外，-COOH基团的数量也对反离子的水溶性有积极贡献。脂肪族羧酸盐中的碳链长度和不饱和度对溶解度有负面影响。本节将按照图3的分类讨论FDA批准的羧酸盐。 以脂肪族羧酸作为反离子的FDA批准药物盐 醋酸盐 乙酸在药物发现中用于制造前药以及药物盐。乙酸酯前药主要在含有-OH官能团的FDA批准的甾体类药物中占主导地位。乙酸酯前药包含共价连接到药物OH官能团的乙酸酯基团，而在乙酸盐中，CH₃COO⁻作为阴离子与药物阳离子共存。可的松乙酸酯、氢化可的松乙酸酯、地塞米松乙酸酯以及其他几种作为乙酸酯前药获批的甾体药物此处不涵盖，仅包括乙酸盐。 图4带有乙酸反离子的肽类药物。 尽管肽类因其稳定性和生物利用度问题而在药物开发中较少作为首选化学框架，但约有60种肽已获得FDA批准用于治疗。肽类药物中氨基酸的侧链可以是碱性或酸性的；因此，肽类药物常以不同反离子的盐形式存在。它们与反离子的存在对其更好的稳定性至关重要。反离子影响稳定性和物理化学性质，并且已知在生物学效应上也有所不同。Boulleme等人比较了髓鞘少突胶质细胞糖蛋白肽的反离子三氟乙酸盐和乙酸盐的效果，该肽是用于实验性诱导自身免疫性脑脊髓炎的常用免疫原。与乙酸盐形式的同一肽相比，三氟乙酸盐形式的肽疾病发作早5天。相反，大多数研究表明使用TFA作为肽的反离子有负面影响；因此，TFA反离子很少用于需要在临床前和临床研究中研究的肽类药物。大多数肽类药物以乙酸盐形式配制，例如去氨加压素、戈那瑞林、亮丙瑞林、戈舍瑞林、那法瑞林、组氨瑞林、加尼瑞克、卡泊芬净、马西莫林和奥曲肽。戈舍瑞林是促黄体激素释放激素的合成十肽，于1976年发现，并在英国、美国和日本分别于1987年、1989年和2002年作为乙酸盐获批用于治疗前列腺癌。该乙酸盐水溶性好，以皮下埋植剂给药。卡泊芬净是从真菌Glarea lozyensis中分离的天然环肽肺炎链球菌素B0的半合成衍生物。卡泊芬净乙酸酯是通过对天然产物肺炎链球菌素B0进行药物化学努力而发现的。乙酸盐也存在一些稳定性问题，通过制剂努力得以解决。卡泊芬净乙酸酯易溶于水，以冻干粉末形式用于注射。图4显示了肽乙酸盐的化学结构。 马法尼啶是苄胺磺胺类局部抗生素，于1948年获批。马法尼啶盐酸盐于1938年首次合成；然而，它作为口服抗生素无效，其进一步开发未继续进行。此外，其在20世纪50年代开始作为局部抗生素使用。Mendelson等人在1970年发现，原始的盐酸盐形式会引起高氯性代谢性酸中毒，因此发现了乙酸盐形式。胍那苄是胍类抗高血压药物。由于该药物具有氨基胍官能团，其优选的稳定制剂形式是与一种阴离子反离子成盐。据报道，胍那苄有两种盐形式：HCl和乙酸盐；两者均微溶于水。胍那苄乙酸盐的水溶性为11 mg/ml。在pH 7.4时，胍那苄主要以电离形式存在，因而具有高水溶性。乙酸盐形式以每日一次片剂用于临床。胍那苄乙酸盐的单晶X射线衍射表明，胍那苄的胍的两个NH与乙酸的两个氧形成氢键，整个盐基本处于同一平面内。氟卡尼是仲胺药物，作为乙酸盐获批用于患有严重室性心律失常的患者。氟卡尼中的多个氟基团赋予了脂溶性；然而，乙酸盐形式具有良好的水溶性和口服生物利用度。氟卡尼及其乙酸盐的比较药代动力学显示，乙酸盐的消除半衰期短于游离碱。这表明氟卡尼乙酸盐比游离碱更早达到稳态浓度。吡布特罗是吡啶类小分子，由辉瑞公司于1971年发现，并于1983年获批用于哮喘治疗。报道了盐酸盐、二盐酸盐和乙酸盐形式；然而，临床上使用乙酸盐形式。巴多昔芬是一种雌激素受体调节剂，用于预防绝经后骨质疏松症，首先在欧盟获批，随后在美国获批。口服给药后，它通过葡萄糖醛酸化经历广泛的首过代谢，因此口服生物利用度低。它是BCS II类药物，因此其结晶性富马酸盐和乙酸盐分别由惠氏和Zentiva报道。然而，乙酸盐形式被批准用于临床，因为它吸湿性更低，溶解度比临床前测试的其他形式更高。除乙酸盐和富马酸盐外，报道的巴多昔芬的其他盐还有抗坏血酸盐、丙酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐，但这些盐型的表征数据不可得。来法莫林是BCS III类药物，具有高水溶性，但口服生物利用度约为25%。它含有伯胺官能团，因此被配制成乙酸盐。它在美国和欧盟分别于2019年和2020年获批用于治疗细菌性肺炎。由于其高水溶性，它通过静脉注射给药。图5显示了FDA批准的以乙酸盐形式存在的药物的化学结构。 图5乙酸盐7,20–25。 乳酸盐 乳酸是一种α-羟基单羧酸，在制药领域有广泛用途。环利嗪是一种抗组胺药，自1954年以来在临床上以两种盐形式存在，即HCl和乳酸盐。环利嗪游离碱水溶性低；然而，它表现出pH依赖性溶解度，随pH升高而降低。环利嗪HCl的溶解度相对低于环利嗪乳酸盐，并且两种盐形式的Log Dₒ/ᵥ值存在差异。例如，在pH 4.0时，HCl盐的溶解度据报道约为3.85 mg/mL，低于乳酸盐的溶解度。由于HCl盐溶解度有限，通常以片剂给药，而乳酸盐由于其高溶解度，以肌肉注射或静脉注射给药。除了溶解度问题外，环利嗪HCl在pH 6.8及以上有不兼容性。它与生理盐水中存在的氯离子相互作用可能导致溶解度较低的环利嗪HCl沉淀。这就是为什么环利嗪HCl不适合肠胃外给药，因此开发并批准了环利嗪乳酸盐用于肠胃外给药。比哌立登是一种用于治疗帕金森病的亲脂性药物。探索了比哌立登的两种盐形式，即HCl和乳酸盐，其中乳酸盐作为注射剂可用，而HCl盐作为口服片剂；然而，两种产品目前均已停用。喷他佐辛是一种具有疏水性的阿片类止痛药。报道了喷他佐辛的四种不同盐：钠盐、琥珀酸盐、HCl和乳酸盐。然而，没有关于钠盐和琥珀酸盐的信息。喷他佐辛HCl和喷他佐辛乳酸盐因其高水溶性而得到进一步探索，并分别于1969年和1967年获得FDA批准。HCl盐形式口服给药并经历广泛的首过代谢，将其口服生物利用度限制在18–22%。此外，乳酸盐由于其高水溶性更适合肠胃外给药。图6显示了乳酸盐的化学结构。 图6乳酸盐。 葡萄糖酸盐 D-葡萄糖酸是D-葡萄糖的氧化形式，广泛应用于食品工业以掩盖苦味。它是多羟基化单羧酸，具有极高的亲水性。奎尼丁是一种抗心律失常药，临床上以盐形式使用。对奎尼丁进行了盐筛选以确定其最佳盐/盐，如图7所示。它开发了两种盐形式：硫酸奎尼丁和葡萄糖酸奎尼丁。葡萄糖酸盐的ADME特征优于硫酸盐。例如，硫酸奎尼丁吸收迅速，峰值血浆浓度在60–90分钟内达到。相反，口服给药后，葡萄糖酸盐吸收缓慢，峰值血浆浓度在3–4小时内达到。因此，它提供了药物的持续释放并减少了给药频率。因此，葡萄糖酸奎尼丁相比硫酸盐提供了治疗优势。 图7奎尼丁的盐筛选，展示了不同盐形式的LogDₒ/ᵥ和水溶性差异。 氯己定是一种消毒剂和防腐剂，有不同的盐形式，即葡萄糖酸盐、乙酸盐和氯化物。氯己定游离碱不溶于水，因此制备了各种盐以提高其溶解度。氯己定葡萄糖酸盐临床上因其相比氯化物和乙酸盐形式具有最高的水溶性而被使用。氯己定氯化物可能因其低水溶性而在口腔内沉淀，限制了其医药用途。此外，氯己定乙酸盐的使用也有限，因为它可能刺激口腔粘膜。图8显示了葡萄糖酸盐的化学结构。 图8葡萄糖酸盐。 富马酸盐 富马酸是丁烯二酸，其中C=C双键为E构型。它具有水果样味道，因此在食品工业中用途广泛。此外，它在制药工业中用作制剂中的添加剂以及作为碱性药物成盐的阴离子反离子。FDA批准的第一个富马酸盐是富马酸氯马斯汀。它是一种抗组胺药，获批用于缓解与过敏性鼻炎相关的症状。伊布利特是一种抗心律失常药，于1995年获得FDA批准。它经历首过代谢，导致口服生物利用度低。因此，作为口服途径的替代，它通过静脉注射给药。出于临床相关性，开发了高溶解度和稳定的伊布利特富马酸盐。喹硫平是结构上属于二苯并硫氮杂䓬类的非典型抗精神病药物，最初由美国帝国化学工业公司于1986年获得专利，用于治疗精神分裂症、双相情感障碍和重度抑郁症。报道了喹硫平的不同盐：锂盐、马来酸盐、草酸盐；然而，没有报道这些盐的表征数据。阿斯利康于1996年将其作为富马酸喹硫平引入临床。由于其在整个生理pH范围内水溶性差，它被归类为BCS II类药物。它表现出pH依赖性溶解度，随pH升高而降低。在pH 1.3时的热力学平衡溶解度为124 mg/mL。相反，在pH 6.8时，平衡溶解度据报道为1.01 mg/mL。此外，富马酸喹硫平也适合作为控释制剂给药，因为其pH依赖的溶解度特征。这在数小时内缓慢和/或恒定药物释放方面具有额外优势。因此，以降低的治疗剂量实现了更好的生物利用度，从而减少了副作用。依美斯汀是一种抗组胺药，用于滴眼液。它在肝脏中代谢，口服生物利用度约为50%。口服给药时消除半衰期为3–4小时。相反，局部给药时消除半衰期约为10小时。报道了依美斯汀的不同药学上可接受的盐，即磷酸盐、硼酸盐、HCl、硫酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐等。然而，依美斯汀的二富马酸盐于1997年获批。非索罗定是一种于2008年获批用于治疗膀胱过度活动症的前药。它转化为其活性代谢物5-羟甲基托特罗定。非索罗定游离碱是油状液体，缺乏结晶性，使得API碱不适合进一步的药物开发。为了克服加工限制，富马酸盐因其结晶性、非吸湿性和相对较高的熔点而被确定和开发。考比替尼是一种MEK1激酶抑制剂，由Exelixis和基因泰克开发，并于2015年获得FDA批准用于治疗转移性黑色素瘤。考比替尼的半富马酸盐因其低吸湿性、高熔点且仅有一种晶型而被确定和选择。由于熔点高，在片剂生产过程中转化为无定形态的可能性非常小。吉列替尼是一种来自BCS IV类的抗癌分子。吉列替尼富马酸盐于2018年获批，以克服其低水溶性。它表现出pH依赖性溶解度，随pH升高而降低。图9显示了富马酸盐的化学结构。 图9富马酸盐。 马来酸盐马来酸是顺式丁烯二酸。它在结构上仅通过双键的几何结构与富马酸不同。马来酸在制药工业中的主要用途是作为制造富马酸的关键原料。在药物开发中，注意到其在几种获批药物中用于成盐。丙氯拉嗪是一种吩噻嗪衍生物，于1956年获得FDA批准，用于治疗恶心、精神分裂症、偏头痛、焦虑等。临床上研究了丙氯拉嗪的马来酸盐、甲磺酸盐和乙二磺酸盐。这些盐储存在密闭容器中并避光。在三种盐形式中，报道了乙二磺酸盐/甲磺酸盐与某些化合物之间的不相容性。因此，尽管水溶性差，丙氯拉嗪马来酸盐在临床上优于其他盐形式。噻吗洛尔是一种噻二唑类β受体阻滞剂药物。噻吗洛尔马来酸盐于1978年获批，因其相比游离碱具有更好的物理化学性质。氟伏沙明是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，自1994年起临床上用作抗抑郁药。雅培实验室开发了其马来酸盐以调节其不良的物理化学性质。氟伏沙明马来酸盐被确定为具有优于其游离碱的生物药剂学特征的最佳盐。报道的游离碱和马来酸盐的Log Dₒ/ᵥ和水溶性分别为。氨氯地平是一种钙通道阻滞剂，临床上用作抗高血压药。它由辉瑞有限公司于1982年获得专利，并主要作为苯磺酸氨氯地平于1990年上市。研究人员继续对氨氯地平进行盐筛选工作。除了苯磺酸氨氯地平外，还确定了氨氯地平的其他几种盐，即马来酸盐、樟脑磺酸盐和氨氯地平乳清酸盐。这些氨氯地平盐形式与苯磺酸氨氯地平生物等效，并在美国以外的国家临床使用。氨氯地平马来酸盐在德国、瑞典和南非可用。氨氯地平马来酸盐、樟脑磺酸盐和乳清酸盐在韩国可用。文献报道显示游离碱及其盐形式的性质，即Log Dₒ/ᵥ和溶解度存在显著差异。发现游离碱的亲脂性为2.64，成盐后得到调节。苯磺酸盐和马来酸盐被确定为最佳盐形式。开发苯磺酸盐以外的盐形式是因为它们证明了生物等效性、制剂耐受性、改善的制剂稳定性等。来那替尼是一种抗癌药物，于2017年获批。来自中国的研究人员报道了不同的来那替尼盐：马来酸盐、甲磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、对甲苯磺酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐和酒石酸盐。对所制备的来那替尼盐进行了物理化学性质表征。来那替尼马来酸盐因其高溶解度和低吸湿性被确定为最佳盐。抗癌分子格拉吉布属于BCS II类或IV类，亲脂性为2.28。它表现出pH依赖性水溶性，随pH升高而降低。格拉吉布HCl片剂用于I/II期临床研究。由于HCl盐在商业上不可行制备，因此在临床开发期间未使用。此外，格拉吉布马来酸盐因其相比HCl盐具有更好的热稳定性而被确定。马来酸盐也与格拉吉布HCl生物等效。阿伐曲泊帕是一种于2018年获批用于治疗慢性肝病的药物。它属于BCS IV类，具有高亲脂性。开发了阿伐曲泊帕马来酸盐以提高其水溶性。一些API对含不饱和双键的底物具有反应性，可通过迈克尔加成。因此，它可能导致API的不良降解。氨氯地平就是一个例子。用马来酸反离子对氨氯地平进行成盐的努力导致了氨氯地平的连接有天冬氨酸的衍生物作为副产物形成。氨氯地平的末端NH₂参与了与马来酸烯烃双键的迈克尔加成，产生了这种降解产物。因此，认为马来酸不适合用于该药物的成盐。后来发现苯磺酸反离子适合用于氨氯地平的成盐。 苹果酸盐苹果酸是一种α-羟基二羧酸，天然存在于所有生物体中，并广泛用作食品添加剂。苹果酸具有治疗特性，因此常用于医药产品，如止咳糖浆、漱口水、润喉片等。此外，其在药物成盐中的作用也有记载。地尔硫䓬游离碱的水溶性有限，因此制备了HCl和苹果酸盐以提高水溶性。地尔硫䓬HCl和地尔硫䓬苹果酸盐分别于1982年和1996年获批用于临床。地尔硫䓬HCl和苹果酸盐的溶解度分别为。地尔硫䓬苹果酸盐的低溶解度可能比地尔硫䓬HCl更具优势，并可能补偿地尔硫䓬HCl较短的消除半衰期。苹果酸盐相比HCl盐较低的水溶性为进一步开发地尔硫䓬苹果酸盐的缓释制剂提供了理论依据。图10显示了马来酸盐和苹果酸盐的化学结构。 图10马来酸盐和苹果酸盐。 柠檬酸盐柠檬酸是唯一用于药物成盐的三羧酸反离子。然而，它主要用作医药产品中的赋形剂。曲吡那敏是第一代抗组胺药，由汽巴公司发现并获得专利。它于1948年作为HCl和柠檬酸盐获批用于临床。曲吡那敏的HCl盐和柠檬酸盐之间没有治疗优势差异。柠檬酸盐相对于HCl盐形式的唯一优势是曲吡那敏柠檬酸盐比盐酸盐更可口，用于药物的液体形式口服给药。曲吡那敏HCl比柠檬酸盐更苦，因此优选以片剂剂型给药，而曲吡那敏柠檬酸盐以糖浆剂给药。HCl盐因其高熔点比柠檬酸盐更稳定。此外，曲吡那敏柠檬酸盐在光照下会缓慢变暗。托瑞米芬是一种于1997年获批用于治疗晚期乳腺癌的药物。它作为柠檬酸盐在市场上销售；然而，Orion Corporation的发明人使用盐酸、乳酸、乙酸、甲酸、甲磺酸作为成盐剂制备了其他盐。探索这些成盐剂的目的是提高托瑞米芬的溶解度。托瑞米芬柠檬酸盐的水溶性高于HCl盐，因此推测后者被放弃进一步开发。专利中没有关于托瑞米芬其他盐表征的信息。他莫昔芬是一种化学上属于三苯乙烯类的药物，于1977年获批作为选择性雌激素受体调节剂用于预防和治疗乳腺癌。游离碱高度亲脂，因此开发了其柠檬酸盐用于口服给药。成盐后Log Dₒ/ᵥ显著改善。通过比较Sprague Dawley大鼠口服给药后游离碱和他莫昔芬柠檬酸盐的药代动力学，进一步支持了这些观察结果。他莫昔芬游离碱的生物利用度为20.4%，而使用他莫昔芬柠檬酸盐后提高到108%。舒芬太尼是一种疏水性阿片类镇痛药，于1984年获批，在人体内无口服生物利用度。研究了其两种盐形式，即HCl和柠檬酸盐。舒芬太尼HCl的亲脂性没有显著改善。相反，用柠檬酸与舒芬太尼成盐改善了药物的溶解度，因此通过静脉途径给药。西地那非被归类为BCS II类药物，是一种选择性PDE-5抑制剂，用作勃起功能障碍的治疗剂。它表现出pH依赖性溶解度，随pH升高而降低。西地那非碱实际上不溶于水，因此其口服生物利用度相对较低。各种研究人员尝试了西地那非的成盐。文献报道了西地那非乳酸盐，但缺少表征数据。因此，西地那非乳酸盐不在药物开发计划中进行研究。市售的盐是柠檬酸西地那非，其溶解度相对高于API碱。咖啡因是一种中枢神经系统兴奋剂，其柠檬酸盐共晶于1999年获批用于医疗用途。咖啡因碱水溶性有限，因此分别使用盐酸和柠檬酸制备了其酸式盐和共晶。这些酸式盐的水溶性显著高于咖啡因碱，但具有无法掩盖的不愉快味道。咖啡因市售为柠檬酸咖啡因，因其优于咖啡因HCl。阿拉巴马大学的研究人员报道，咖啡因HCl盐在环境条件下分解释放HCl气体。此外，其层状结构有助于水扩散到晶格中，使其具有吸湿性，需要小心处理。伊沙佐米是首个口服蛋白酶体抑制剂，于2015年以稳定的柠檬酸盐形式获批用于临床。伊沙佐米柠檬酸盐是一种前药，具有更好的物理化学性质和更优的制剂相关参数。其加工和处理优势包括溶解度、流动性、稳定的晶体习性、化学和机械稳定性、低吸湿性、良好的可压缩性和堆积密度。图11显示了柠檬酸盐的化学结构。 图11柠檬酸盐。 琥珀酸盐琥珀酸盐是一种二羧酸盐酸性反离子，存在于10种FDA批准的药物中。琥珀酸多西拉敏是FDA于1948年批准的第一个琥珀酸盐。洛沙平是化学上属于二苯并氧氮杂䓬类的药物，用于治疗精神分裂症。为了解决洛沙平游离碱的疏水性，制备了两种不同的盐：HCl和琥珀酸盐。与盐酸成盐产生的HCl盐比游离碱亲脂性更强。因此，HCl盐以肌肉注射和口服浓缩液给药。使用各种共溶剂来溶解药物。洛沙平琥珀酸盐通常因其比游离碱更好的亲脂性而被给药。美托洛尔是一种脂溶性β受体阻滞剂，水溶性低。因此，研究了美托洛尔的盐以提高其溶解度。美托洛尔的优化盐是酒石酸盐和琥珀酸盐，分别于1978年和1992年获批用于临床。美托洛尔酒石酸盐相比美托洛尔琥珀酸盐具有相对较高的水溶性。这两种盐形式，即酒石酸盐和琥珀酸盐之间的溶解度差异显著影响给药和持续时间。由于琥珀酸盐比美托洛尔酒石酸盐溶解度低，它表现出更慢的溶出和更长时间的持续药物输送。因此，美托洛尔酒石酸盐更适合速释制剂，而美托洛尔琥珀酸盐适合缓释或控释制剂。舒马曲坦是一种抗偏头痛药物，于1992年获批用于临床。它作为琥珀酸舒马曲坦可用，首先由葛兰素公司于1982年获得专利，并于1991年由葛兰素史克公司推出。API碱和琥珀酸盐的生物利用度都低，而舒马曲坦琥珀酸盐比API碱亲脂性更强，对物理化学参数产生负面影响。舒马曲坦游离碱味苦，通过将其转化为琥珀酸舒马曲坦得以掩盖。索利那新于2004年获批用于治疗膀胱过度活动症。商业制剂含有琥珀酸索利那新，因为索利那新碱存在稳定性相关问题。API碱被氧化并分解形成琥珀酸索利那新。例如，琥珀酸索利那新在索利那新湿法制粒过程中形成，被认为是API碱的主要降解产物。因此，制备了索利那新的盐以解决API碱的稳定性相关问题。在所有盐形式中，琥珀酸索利那新用于临床，因为它比API碱和其他盐形式更稳定。瑞博西利是一种BCS IV类抗癌分子，于2017年获批用于临床。它表现出pH依赖性溶解度，随pH升高而降低。诺华制药公司的研究人员将其开发为琥珀酸瑞博西利，因为其溶解度比API碱更高。琥珀酸瑞博西利在pH 2.0和7.5时的溶解度分别为。普芦卡必利的HCl和琥珀酸盐于2018年获批用于治疗慢性便秘。两种盐形式的比较药代动力学相似；然而，后者被开发用于临床，因为HCl盐有某些局限性。它需要昂贵的柱纯化，导致产物收率低且商业可行性有限。此外，琥珀酸普芦卡必利在商业上用作在酸性环境中易溶且非吸湿性。拉米地坦是一种首创的抗偏头痛药物，由礼来公司开发，并于2019年获批用于临床。确定了拉米地坦的两种盐：HCl和琥珀酸盐；然而，仅进一步开发了琥珀酸拉米地坦。HCl盐有某些局限性，如其不稳定晶型、高吸湿性和不良拓扑结构。图12显示了琥珀酸盐的化学结构。 图12琥珀酸盐。 酒石酸盐酒石酸盐是用于碱性API成盐的最极性酸性反离子之一。酒石酸氢可酮是该类反离子中首个获得FDA批准的NME。肾上腺素是一种心脏兴奋剂，其盐在长期储存期间会自发分解。因此，制备了不同的盐以改善其储存稳定性。FDA基于其相对于其他盐形式的高稳定性批准了其酒石酸氢盐。酒石酸唑吡坦于1992年引入临床用于治疗失眠。选择酒石酸盐而非游离碱是因为其高水溶性。半胱胺是一种用于治疗胱氨酸病的药物，其酒石酸氢盐于1994年获批。在酒石酸半胱胺获批之前，使用过半胱胺HCl和磷半胱胺。文献报道称酒石酸氢盐比半胱胺HCl具有改善的生物利用度。临床上使用的第一种半胱胺形式是HCl盐，其次是磷半胱胺。HCl盐成本效益高，但有若干缺点，如恶臭和味道。它极易吸湿，这限制了其准确调配。半胱胺的磷酸硫酯优于HCl盐，因为它无臭无味。然而，难以可重复地合成它，并且比半胱胺HCl贵3倍。相反，酒石酸半胱胺是一种水溶性稳定固体，优于其他盐。尝试鉴定抗精神病药物匹莫范色林的药物盐。报道了不同的盐：酒石酸盐、苯磺酸盐、环拉酸盐、甲苯磺酸盐、苯甲酸盐和扁桃酸盐。在所有盐中，仅酒石酸匹莫范色林适合进一步开发，并于2016年获批用于临床。它是相比其他盐最稳定且水溶性最高的盐。 天冬氨酸盐天冬氨酸是一种α-氨基酸，用于蛋白质的生物合成。它包含两个羧酸基团和一个氨基，因此总体上带负电荷。它仅在帕瑞肽的FDA批准盐中出现过一次。帕瑞肽是一种生长抑素类似物，其药理学特性模拟天然激素生长抑素，用于治疗库欣病。其二天冬氨酸盐形式水溶性好，因此作为静脉注射剂用于治疗。图13显示了酒石酸盐和天冬氨酸盐的化学结构。 图13酒石酸盐和天冬氨酸盐。 以芳基羧酸作为反离子的FDA批准药物盐芳基单羧酸反离子 – 苯甲酸盐、昔萘酸盐、依替普盐此类羧酸不常用于成盐，但在此讨论的例外情况下使用。沙美特罗是一种β-肾上腺素能激动剂，于1994年获批用于治疗慢性阻塞性肺病。沙美特罗昔萘酸盐相比其游离碱溶解度较低，允许其缓慢溶出和沙美特罗的长半衰期。因此，沙美特罗昔萘酸盐的制剂作为缓释制剂具有优势。乌洛托品是一种预防尿路感染的抗生素。研究了乌洛托品的两种盐形式：扁桃酸盐和马尿酸盐，它们在剂量上不同。两种盐形式的比较局部抗菌活性证明了马尿酸乌洛托品优于扁桃酸盐形式。因此，马尿酸乌洛托品是优于扁桃酸乌洛托品的药物选择。图14显示了以芳基单羧酸反离子苯甲酸盐、昔萘酸盐和依替普盐的药物盐化学结构。 图14以芳基单羧酸为反离子的药物盐。 芳基二羧酸反离子 – 扑酸盐帕莫酸，也称为恩波酸，是一种萘甲酸衍生物。帕莫酸的盐和酯被称为扑酸盐或恩波酸盐。扑酸盐是用于API成盐的较庞大反离子之一。扑酸羟嗪是首个于1968年获批的扑酸盐。三环类抗抑郁药丙咪嗪以两种盐形式获批：盐酸盐和扑酸盐。制备HCl盐是为了配制速释制剂。对丙咪嗪盐的进一步工作导致了丙咪嗪扑酸盐的发现。扑酸盐的溶解度低于HCl盐，因此丙咪嗪扑酸盐提供了丙咪嗪的缓释。丙咪嗪扑酸盐的单次日剂量相当于丙咪嗪盐酸盐的三次日分剂量。因此，丙咪嗪扑酸盐也被批准，因为其在临床上优于HCl盐。曲普瑞林是一种促性腺激素释放激素激动剂，其扑酸盐于2000年获得FDA批准用于临床。然而，在扑酸盐获批之前，也研究了醋酸曲普瑞林。比较研究显示了扑酸盐优于醋酸盐。曲普瑞林扑酸盐相比醋酸曲普瑞林显示出更高的疗效和缓释特征。奥氮平是一种BCS II类抗精神病药物，于2010年作为长效贮库制剂获批。该药物以几种不同的晶型存在，因此从其游离碱形式中出现了几种其他剂型，包括每日一次口服片剂、口腔崩解片和用于快速起效肌肉注射的粉末。研究了奥氮平的各种二羧酸盐：草酸、丙二酸、马来酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸和帕莫酸。然而，琥珀酸盐、戊二酸盐和己二酸盐由于其吸湿性导致物理不稳定性而未被进一步研究。在所有其他盐形式中，奥氮平扑酸盐化学稳定。使用其扑酸盐形式开发了长效剂型，以解决患者对给药频率的依从性问题。奥氮平扑酸盐一水合物于2010年上市。扑酸盐的微粉化晶体在注射到肌肉后缓慢溶解，使得奥氮平在数周内缓慢系统吸收。有趣的是，药物的半衰期变为30天。单次注射持续3–4周，具有相同的疗效和耐受性，患者依从性更好。图15显示了扑酸盐的化学结构。 图15扑酸盐。 结论在制剂开发过程中，通常需要调控API的生物药剂学性质，以确保其充分进入体循环。存在多种方法来调控具有生物活性的候选药物的生物药剂学性质。这包括先导化合物优化、制剂和成盐。成盐方法已在大量药物中得到体现。这种方法在服务于各种目的方面相当成功，例如提高水溶性、药代动力学暴露、API的稳定性、适合制剂开发的流动特性等。因此，大量API以其最合适的药物盐形式进入临床开发。使用庞大且相对不溶性反离子制备的药物盐可以混悬剂形式给药。对美国FDA橙皮书的详细分析揭示了许多API-盐因其相对于API游离碱的生物药剂学优势而获批的例子。本综述记载了羧酸盐药物盐的多种示例，这些示例解决了API游离碱的不同方面问题。包括通过成盐提高API的稳定性、通过改变盐型为API提供改变给药途径的选择、盐型相比游离碱提高的生物利用度、通过成盐实现API的控释/延迟/持续释放、改善安全性或减少副作用以及掩味。 对过去80年间FDA批准的NMEs数据库的批判性分析表明，约17.5%的获批药物以羧酸盐形式存在。共有94种羧酸盐进入市场，包含14种不同的反离子。因此，为碱性API的成盐选择合适的羧酸反离子有广泛的选择。为所考虑的API选择合适的反离子取决于需要通过成盐解决的问题以及API的pKa。除了管理ADMET性质外，反离子必须是惰性的，不影响API的疗效或剂型稳定性。本文提供的数据证明了成盐在为API增值方面的影响。毫无疑问，这种方法在未来几年将继续其发展轨迹。这是在临床前开发后期阶段应对ADMET障碍的最有效手段之一。 在许多情况下，制药行业采用这种方法进入市场。盐型的改变多次允许产品进入市场。在NME专利期满后，仿制药版本通常遵循不同的盐型，该盐型制备成本更低。