Topiramate

肥胖症日益被描述为一种以脂肪组织异常为特征的慢性疾病，是一种由遗传易感性和致肥胖环境相互作用驱动的能量失衡的复杂病理状态。在社会经济转型和生活方式转变（特别是在中国和印度等新兴经济体）的推动下，全球肥胖患病率不断攀升。到 2021 年，约有 21 亿成年人受到影响，预计到 2050 年将增加到近 38 亿。这种负担超出了死亡率范畴，还引发心血管、代谢和肿瘤并发症的激增，同时预计到 2035 年将产生高达 约 4 万亿美元的经济成本。 当前的治疗策略面临重大挑战。传统的生活方式干预和早期药物疗法通常由于机体对生物“体重设定点”的顽强防御而无法实现持续的体重减轻。从生理上讲，热量限制会触发强效的神经内分泌代偿调节机制，导致体重减轻进入平台期并随后反弹。 胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂的出现，重新定义了治疗标准。这些药物通过靶向肠-脑轴来实现显著的体重减轻和器官保护。然而，未满足的临床需求依然存在。单药治疗常常受到疗效“上限”、长期注射的负担以及对瘦体重流失的担忧所限制。这些局限性推动了多受体激动剂的发展，这些药物利用协同通路来超越单一靶点药物的局限性。 在这一不断发展的领域中，amycretin 作为一个独特的前沿药物出现。与不同肽类的简单物理混合物不同，amycretin 是一种新型的长效单分子共激动剂，经设计可同时激活 GLP-1 和胰淀素（amylin）受体。这种设计利用了分子协同作用：GLP-1 调节代谢，而胰淀素则提供互补的后脑介导的饱腹感信号，以克服代谢瓶颈。独特的是，amycretin 具有口服制剂开发潜力，直接针对注射用生物制剂带来的依从性障碍。 Amycretin在肥胖中的应用：机制、临床疗效和未来展望 因此，本综述旨在全面概述 amycretin 在肥胖管理中的药理机制、临床疗效和未来潜力。 1 肥胖的病理机制 肥胖的核心病理在于肠-脑轴结构和功能的解体，特别是中枢神经系统无法准确评估和响应外周能量储存（图1）。 图1. 当前及新兴抗肥胖药物治疗的中枢与外周机制 外周器官——包括肝脏、胃、脂肪组织、胰腺和肠道——分泌神经内分泌信号，这些信号在中枢神经系统内整合以调节能量稳态。在生理条件下，促进食欲的信号（例如，胃饥饿素）激活AgRP/NPY神经元，而抑制食欲的信号（例如，瘦素、胰岛素、胰淀素和GLP-1）刺激POMC神经元并抑制下丘脑和孤束核（NTS）中的AgRP/NPY神经元。下游，POMC神经元释放α-MSH，后者激活室旁核（PVN）中的MC4R以抑制食欲并增加能量消耗。该图展示了各种治疗药物的作用位点。Amycretin作为一种新型单分子共激动剂，同时靶向GLP-1和胰淀素受体以协同调节这些通路。图中显示的其他药物包括单激动剂（司美格鲁肽、利拉鲁肽）、双激动剂（替尔泊肽、survodutide）、三激动剂（retatrutide）以及非肠促胰岛素疗法（奥利司他、芬特明/托吡酯）。 ACTH，促肾上腺皮质激素；AgRP，刺鼠相关肽；CLIP，促皮质素样中间肽；GCG，胰高血糖素；GCGR，胰高血糖素受体；GIP，葡萄糖依赖性促胰岛素多肽；GIPR，葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体；GLP-1，胰高血糖素样肽-1；GLP-1R，胰高血糖素样肽-1受体；MC4R，黑皮质素-4受体；NPY，神经肽Y；NTS，孤束核；POMC，阿片-黑素细胞皮质素原；PVN，室旁核；α-MSH，α-黑素细胞刺激素；β-LPH，β-促脂解素；γ-LPH，γ-促脂解素。 在生理条件下，下丘脑的弓状核是主要的稳态整合器。它平衡来自抑制食欲的前阿片黑素细胞皮质素原 神经元和促进食欲的神经肽 Y/刺鼠相关肽 神经元的信号，以调节能量摄入和消耗。至关重要的是，这种复杂的调节环境涉及一个由多种激素组成的协同联盟，包括餐后肽和脂肪激素，它们共同对抗胃饥饿素的促食欲驱动。 然而，在肥胖状态下，长期营养过剩会诱发下丘脑炎症以及对关键脂肪信号（特别是瘦素和胰岛素）的抵抗，从而破坏这种微妙的平衡并促进体重增加。此外，这种病理因“享乐性超越”而加剧，即中脑边缘多巴胺奖赏系统将饮食行为与代谢需求脱钩。这在临床上表现为“食物噪音”和渴望诱发的摄食。此外，异位脂质沉积和慢性低度炎症等全身性后果驱动了心肾代谢多病并存（包括 MASLD 和心力衰竭）的进展。解决这种跨越多系统的病理，需要像 amycretin 这样能够协同作用于多个非冗余神经内分泌通路的治疗剂。 2 基于胰淀素的药物疗法演进   胰淀素在肥胖中的生理学 胰淀素，又称胰岛淀粉样多肽，是一种由胰岛β细胞响应营养刺激与胰岛素共同分泌的 37 个氨基酸的神经内分泌激素。它通过由降钙素受体 和受体活性修饰蛋白 组成的异二聚体受体复合物（形成胰淀素受体 1、AMY2 和 AMY3 亚型）发挥作用。虽然受体遍布整个中枢神经系统，但循环中的胰淀素主要靶向后脑的最后区。AP 作为一种具有窗孔状内皮的室周器官，允许胰淀素绕过血脑屏障，激活向孤束核 的投射，从而诱导饱腹感并限制进食量。 除了中枢抑制食欲外，胰淀素还协调多器官反应以维持能量稳态。它延迟胃排空并抑制餐后胰高血糖素分泌，从而减少肝脏葡萄糖输出。在外周，它调节肌肉和脂肪代谢，在禁食期间促进乳酸释放用于肝脏糖异生。在肥胖的特定背景下，胰淀素药物疗法相对于 GLP-1 受体激动剂具有一个明显优势：优先减少脂肪组织，同时保留去脂体重。 然而，临床应用面临两大挑战。首先，肥胖症常伴有高胰淀素血症，提示存在一种类似于“瘦素抵抗”的中枢“胰淀素抵抗”状态，内源性信号传导减弱。其次，天然人胰淀素生物物理性质不稳定，易于形成具有细胞毒性的淀粉样蛋白原纤维，这一过程与β细胞毒性相关。这些局限性促使人们必须设计非纤维原性的合成类似物，以安全利用胰淀素的治疗潜力。   第一代类似物：普兰林肽 普兰林肽是首个合成的胰淀素类似物，通过特定的脯氨酸取代来防止天然激素的原纤维不稳定性，使其适合药物制剂。虽然它能有效抑制餐后代谢波动，但其在肥胖管理中的临床应用本质上受限。在对接受胰岛素治疗的 T2DM 合并肥胖患者的汇总分析中，普兰林肽仅实现适度的安慰剂校正后体重减轻。此外，其肾脏快速清除导致半衰期短，需要每日多次餐前注射，负担较重。这些药代动力学限制，加上频繁的恶心，使其仅获批作为糖尿病的辅助治疗，这凸显了对下一代缓释改良的迫切需要。   长效类似物：卡格列肽 卡格列肽是首个长效人胰淀素类似物，对三种胰淀素受体 和降钙素受体具有亲和力。通过掺入 C20 脂肪二酸部分以促进可逆性白蛋白结合，卡格列肽将其消除半衰期延长至约 168-192 小时，克服了第一代普兰林肽的药代动力学限制。在机制上，它靶向后脑 的胰淀素和降钙素受体，以增强饱腹感信号并延迟胃排空，提供了一条与主要与 GLP-1 受体激动相关的下丘脑回路互补的通路。 临床验证已确定卡格列肽为一种有效的单药疗法。在一项涉及 706 名超重或肥胖参与者的 2 期剂量探索 RCT 中，最高剂量在 26 周时实现了 10.8% 的体重减轻，显著优于安慰剂，并与利拉鲁肽 3.0 mg 疗效相当。其长期疗效在 3 期 REDEFINE 1 试验中得到进一步证实，卡格列肽 2.4 mg 在 68 周时实现了 13.6% 的体重减轻。虽然这代表了相对于普兰林肽的重大进步，但仍不及在同一试验背景下司美格鲁肽 2.4 mg 单药疗法观察到的 16.3% 体重减轻。虽然胃肠道不良事件主要发生在 41%-63% 的参与者中，但通常为轻度至中度，并在剂量递增期间是短暂的。 目前，卡格列肽的治疗范围正在扩展到肥胖以外的特定合并症，多项正在进行的试验正在研究其对射血分数保留的心力衰竭、MASH 和肾脏保护的作用。然而，卡格列肽与高效 GLP-1RAs 之间的疗效差距暗示了胰淀素通路单药疗法的“疗效天花板”。这一局限性凸显了像卡格司美组合这样的双靶点方法的战略必要性，以释放优于任一单药的协同减重效果。   向双靶点治疗的转变：卡格司美 虽然像卡格列肽这样的长效胰淀素类似物代表了重大进步，但要克服单药治疗的“疗效天花板”，通常需要靶向多种调节通路。卡格司美是一种固定剂量的卡格列肽 和司美格鲁肽 组合，其假设基础是激活非重叠的神经回路可产生叠加的减重效果。司美格鲁肽主要调节下丘脑通路以降低食欲，而卡格列肽则靶向后脑胰淀素受体和 CTR 以增强饱腹感。卡格司美通过同时减少能量摄入和保持能量消耗来诱导体重减轻。 卡格司美强大的减重特性已通过一系列稳健的 RCT 得到一致验证。在涉及超重或肥胖成人的 REDEFINE 1 试验中，卡格司美在 68 周时实现了 20.4% 的平均体重减轻，显著优于司美格鲁肽 和卡格列肽 单药治疗。值得注意的是，该组合促进了深度减重，53.6% 的参与者实现了 ≥20% 的体重减轻，是单用司美格鲁肽比率的两倍。在 T2DM 背景下，该组合显示出强劲的疗效，体重减轻 13.7%，血糖控制显著。近四分之三的参与者实现了血糖正常化，突显了其在超越降糖的疾病修饰方面的潜力。 卡格司美的安全性特征总体上与肠促胰岛素类药物的已知特征一致，胃肠道紊乱是最常见的不良事件。这些事件通常是轻度至中度且短暂的，在剂量递增阶段达到高峰。然而，卡格司美具有独特的血流动力学优势：卡格列肽的心率降低作用似乎减弱了通常与 GLP-1RA 单药治疗相关的心率增加，可能提供了更优越的心血管安全边际。卡格司美的临床评估目前正在通过一个稳健的 3 期肥胖项目得到巩固，该项目包括一项专门的心血管结局试验、一项与替尔泊肽的严格头对头比较以及对伴有常见代谢合并症患者的减重评估。 3 Amycretin：单分子双重激动   分子设计与作用机制 Amycretin 代表了代谢药理学的一个范式转变，它是一种新型的长效单分子共激动剂，旨在功能性激活 GLP-1 和胰淀素受体。与卡格司美等物理混合物根本不同，amycretin 将两种激素的药效团整合到一个单一的多肽骨架上。这种单分子设计确保了同质的组织分布，并最大限度地提高了受体共激活的效率。为确保代谢稳定性，该分子引入了两个关键修饰：N 端 2-氨基异丁酸取代以赋予对 DPP-4 降解的抵抗力，以及通过连接子连接到 K37 位的 C18 脂肪二酸部分。这种酰化促进了可逆的白蛋白结合，形成了一个超过肾小球滤过阈值的复合物，防止快速肾脏清除。至关重要的是，通过特定连接子将这个庞大的基团战略性地定位于 K37 残基，可防止空间位阻，确保在 GLP-1 和胰淀素受体上不受影响的高亲和力对接。总之，这些修饰巧妙地延长了半衰期，同时以超生理持久性模拟了胰岛素和胰淀素的自然餐后共同分泌。 在治疗上，这种单分子结构利用了一种超越单纯减重的有效协同机制。GLP-1 部分主要通过增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌和抑制胰高血糖素来驱动葡萄糖稳态，同时发挥广泛的器官保护作用。与之互补，胰淀素部分与后脑的 CTR/RAMP 异二聚体复合物结合，从而有效诱导饱腹感并延迟胃排空。值得注意的是，这种双重激活被推测可功能性逆转肥胖中常见的下丘脑瘦素抵抗，而固有的 CTR 激活在调节疗效和钙稳态方面发挥了微妙作用。   药代动力学与口服创新 关于药代动力学，皮下制剂的 amycretin 表现出约 4 天的延长消除半衰期，支持便利的每周一次给药方案。独特的是，它还使用钠 N-(8-[2-羟基苯甲酰]氨基)辛酸酯 作为辅料用于口服给药。SNAC 载体在胃中产生短暂的局部 pH 值升高，保护多肽免受胃蛋白酶降解，并促进跨细胞吸收。这种口服制剂的半衰期为 92-100 小时，绕过了小分子药物典型的“首过”肝脏代谢，并经历肽酶介导的水解和肾脏消除。   临床疗效与安全性 Amycretin 的临床疗效已在两项关键的早期 RCT 中得到有力验证。 口服制剂（1 期：首次人体安全性与疗效） 口服制剂在一项首次人体 1 期试验 中得到评估，该试验旨在逐步评估安全性和疗效。最初，A 部分 和 B 部分 确定了短期给药的安全性和药代动力学。随后，C 和 D 部分评估了 12 周剂量递增方案以确定初步疗效。接受最高口服剂量的参与者在 12 周时实现了 13.1% 的平均体重减轻，显著优于安慰剂组的 1.2%。该疗效代表了对现有口服药物的显著进步，在可比持续时间内优于口服司美格鲁肽 或欧谷糖肽 观察到的体重减轻。 除了减重，口服 amycretin 改善了心肾代谢指标，显示了收缩压的降低 以及血脂的剂量依赖性改善，包括 LDL 胆固醇降低约 20%。关于心率，在所有活性治疗组中观察到一过性增加，在随访期间恢复到基线水平。 皮下制剂（1b/2a 期：剂量优化） 皮下注射 amycretin 在一项涉及 125 名参与者的 1b/2a 期 RCT 中得到进一步证实。该研究分为 A-E 五个部分，以解决不同的给药目标。在剂量递增队列 中，滴定至最高剂量 的参与者在 36 周时实现了 24.3% 的显著体重减轻。即使是较低的维持剂量 也实现了 22.0% 的体重减轻，证实了高剂量下均具有深度疗效。虽然跨试验比较存在局限性，但 amycretin 在 36 周内减重 24.3% 的疗效极具竞争力；它在明显更短的时间内达到了瑞他鲁肽、替尔泊肽 和马兹度肽 需要更长时间才能接近的减重效果，同时也超过了固定剂量组合卡格司美 的快速疗效。然而，皮下注射 amycretin 是否在长期疗效上优于现有药物，仍有待未来的头对头 RCT 验证。 关于代谢结果，尽管基线血糖正常，但 amycretin 治疗仍导致 HbA1c 降低 0.2%-0.6%，并且血脂谱有明显改善，尽管在该特定人群中空腹血浆葡萄糖的降低幅度不大。 Amycretin 的安全性特征与肠促胰岛素和胰淀素类药物的既定类别效应基本一致，主要表现为与卡格司美和高剂量 GLP-1RAs 相当的剂量依赖性胃肠道不良事件。然而，观察到了可归因于三受体激动 的独特特征，特别是感觉异常 的发生率较高，以及伴随甲状旁腺激素 波动的一过性、无症状的低钙血症——这些现象在 GLP-1RA 单药治疗中通常不存在。在血流动力学方面，amycretin 在给药途径上表现出与类别标准的差异：虽然 GLP-1RAs 通常会引起持续的心率增加，但口服 amycretin 独特地将收缩压降低 与仅一过性的心率效应相结合。相反，皮下给药滴定引起平均心率显著增加 10 bpm，但没有司美格鲁肽典型的伴随血压降低。此外，与肠促胰岛素类药物抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统的特性不同，amycretin 触发了与胰淀素生物学一致的短暂 RAAS 激活。尽管存在这些独特的生理变化和较高的免疫原性率，但未观察到临床损害，不过罕见胆道事件需要遵循对高效减肥药物的标准警惕。 目前，amycretin 的临床研究格局集中于一项全球 2 期剂量探索试验，该试验在 448 名接受稳定二甲双胍治疗的 2 型糖尿病患者 中评估这种长效双重激动剂。参与者被随机分配接受每周一次的皮下注射 或每日一次的口服 制剂，为期 36 周。该研究的主要目标是 HbA1c 相对于基线的平均变化，体重减轻作为关键的次要指标。同时，中国正在进行的区域性 1 期研究正在评估安全性和药代动力学。支撑这一临床研究计划的是一系列已完成的 1 期研究，旨在阐明该药物的具体药理学特征。这些包括在日本肥胖受试者中评估口服安全性和药代动力学，评估肾功能损害中药代动力学的差异，以及研究涉及口服避孕药和胃排空影响的药物相互作用。此外，通过口服片剂的比较生物利用度分析和食物效应研究，配方策略得到了改进。 与此同时，eloralintide（一种选择性胰淀素激动剂）显示出强大的疗效 和良好的血流动力学特征。这一成功预示着选择性单分子共激动剂的前景，这些药物被设计用于激活 GLP-1 和特定胰淀素受体亚型，同时避开降钙素受体，从而优化治疗精度。 4 未来潜力：联合策略与临床优化 鉴于肥胖症常与 T2DM 和高血压共存，从临床上来说，将 amycretin 与其他药物联合使用是合理的，以便全面解决这些共存疾病。由于缺乏来自1期和1b/2a期试验的直接联合用药证据，将 amycretin 整合到此类复杂方案中，需要基于已确定的药理学，区分理论上的协同作用和基于安全性的调整。 关于非胰岛素依赖型药物，机制原理和真实世界数据支持其与 SGLT2 抑制剂的协同作用。涉及 GLP-1RAs 的临床试验表明，这种组合可产生叠加的减重效果，并增强长期心肾保护，而不增加低血糖风险。然而，amycretin 的这种理论性保护作用仍有待长期 RCT 验证。对于二甲双胍，口服制剂的 SNAC 载体需要考虑药代动力学因素。口服 GLP-1RAs 的证据表明，虽然 SNAC 中度增加了二甲双胍的暴露量，但这种相互作用在临床上是可控的，无需预先调整剂量。amycretin 的这些效应仍有待即将到来的2期试验结果加以验证。 相反，针对胰岛素和部分降压药物的“降级”策略至关重要，这是由双重激动剂的药理学驱动的。胰淀素部分对胃排空产生强烈的延迟作用——超过 GLP-1RA 单药治疗——从而与速效胰岛素产生“药代动力学不匹配”。因此，与胰淀素类似物的方案一致，预先审慎地减少餐时胰岛素的剂量是明智的，以防止医源性低血糖。同样，GLP-1RA 生物学固有的快速减重和利钠效应意味着显著的血流动力学变化，可能需要及时停用或减少利尿剂和钙通道阻滞剂的剂量，以预防体位性低血压。 最终，优化临床效用不仅限于组合药理学，还需解决肥胖管理的物流和经济负担。与注射用复方制剂的制造复杂性和对自动注射器的依赖相比，口服 amycretin 在结构上简化了生产，并规避了冷链储存障碍。作为一种室温稳定的单分子片剂，它有望显著提高成本效益和全球可及性，确保高效疗法惠及更广泛的患者群体。 5 结语总结 总之，amycretin 作为一种下一代单分子共激动剂，代表了代谢药物库中的一项关键进展。通过协同整合 GLP-1 和胰淀素受体信号，它有望突破当前单药治疗的疗效上限，提供接近外科手术干预水平的显著体重减轻和血糖控制。其口服和皮下两种剂型的存在，解决了依从性的关键障碍，使得高效生物治疗得以普及。此外，amycretin 与 SGLT2 抑制剂等非胰岛素依赖型药物的战略联合，有望实现全面的心肾保护。展望未来，这种新型药物的临床转化必须优先进行严格的长期监测，特别是在胆道健康和骨代谢方面，以充分实现其在以脂肪组织异常为特征的慢性疾病整体管理中的潜力。 参考来源：Fu L, Ding R, Xu G, Hu J, Yang P. Amycretin in obesity: Mechanisms, clinical efficacy, and future perspectives. Metabolism. Published online March 16, 2026. doi:10.1016/j.metabol.2026.156594 整理 ：林焱然 编校 ：周厚安 审核 ：沈衡一 声明：减肥之声，用科学和数据的方法分享减肥相关知识和内容。本平台对发布的资讯内容，并不代表同意其描述和观点，仅供了解资讯使用，该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，若有减肥诊疗需求请到正规医疗机构就医。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。 合作联系邮箱：jianfeizhisheng@163.com，或加“减肥之声客服微信”：JFZSKFWX

本文根据《复方口服避孕药临床应用专家共识(2025)》全部官方专家推荐意见，严格遵循原文循证证据、推荐等级与表述规范，结合临床应用场景做精细化解读及整理的学习笔记，供大家参考。一、共识更新背景与核心定位（一）基础信息与更新意义 本共识由中华妇产科杂志2026年1月正式发布，是2015版共识发布10年后的首次全面修订，由郎景和院士主审、狄文教授为通信作者，联合全国数十位妇科内分泌、生殖、肿瘤领域权威专家共同制定。 证据体系：采用国际通用的GRADE推荐意见分级方法，对近10年国内外高质量临床研究进行系统性评价，所有推荐均有明确循证支撑； 核心目标：纠正公众与部分医务人员对COC的认知误区，规范COC在避孕、妇科疾病治疗两大领域的临床应用，为临床医师提供可落地的用药指导，提升我国女性生殖健康管理水平。（二）COC临床应用现状 COC是含低剂量雌激素（炔雌醇含量≤35μg为WHO推荐的低剂量标准）和孕激素的复合甾体激素制剂，成分与女性体内天然雌孕激素结构高度相似，全球应用超60年，避孕有效性与长期安全性已被海量循证医学证据验证，是WHO及欧美多国指南推荐的一线避孕与妇科疾病治疗药物。 •我国应用痛点：我国育龄期女性COC使用率仅为1.83%，远低于欧美国家近20%的使用率；核心原因包括公众对激素类药物的普遍恐惧、对COC非避孕获益认知不足，以及部分临床医师对COC用药规范、安全性存在认知误区。二、COC的作用机制与剂型发展（一）核心作用机制 COC通过雌激素与孕激素的协同作用，同时发挥避孕与疾病治疗两大核心功效，作用靶点覆盖全生殖系统，机制明确且精准。1.避孕核心机制（多环节协同保障高效性） 中枢抑制：抑制下丘脑-垂体-卵巢轴（HPO轴），干扰月经中期LH峰值，从根源抑制卵泡发育与排卵，为避孕核心机制； 宫颈屏障：孕激素使宫颈黏液黏稠度显著升高，形成黏液栓，物理阻碍精子穿透； 着床抑制：长期使用使子宫内膜蜕膜化、萎缩，不利于胚胎着床； 运输干扰：改变输卵管蠕动节律，干扰精卵结合与受精卵输送。2.疾病治疗核心机制（覆盖多种妇科疾病核心病理环节） 异常子宫出血/痛经：抑制子宫内膜过度增生，减少前列腺素生成，降低宫腔压力与子宫痉挛，减少月经量、缓解痛经； 高雄激素相关疾病（PCOS、痤疮、多毛）：抑制卵巢雄激素合成，促进肝脏合成性激素结合球蛋白（SHBG），降低游离睾酮浓度，改善高雄激素表现； 子宫内膜异位症/子宫腺肌病：抑制卵巢雌激素分泌，使异位内膜病灶萎缩、活性降低，缓解疼痛，降低术后复发风险； 肿瘤预防：长期抑制排卵与子宫内膜增生，显著降低子宫内膜癌、卵巢癌发生风险，对结直肠癌具有保护作用。（二）剂型发展与临床适配 COC的发展核心方向为：降低雌激素剂量、改良孕激素结构、优化给药方案，最终实现安全性、耐受性、疗效的三重提升，临床可个体化选择。1.雌激素剂量优化：主流规格为炔雌醇20~35μg，均符合WHO低剂量标准；≤20μg与＞20μg炔雌醇的COC避孕效果无差异，低剂量可降低静脉血栓风险，仅突破性出血概率略有升高。2.孕激素结构迭代 孕激素代际 代表药物 核心特点 第1代 炔诺酮 雄激素活性较强，现已极少使用 第2代 左炔诺孕酮 避孕效能强，价格低廉 第3代 去氧孕烯 抑制排卵作用强，雄激素活性显著降低 新型孕激素 屈螺酮 结构接近天然孕激素，兼具抗雄激素、抗水钠潴留优势 新型孕激素 醋酸环丙孕酮 抗雄激素作用强，适配中重度高雄患者3.给药方案升级 经典“21+7”方案：21天活性药物+7天无激素间期，撤退性出血规律，患者依从性好，为临床最常用方案； 新型“24+4”方案：24天活性药物+4天无激素间期，对HPO轴抑制更稳定，激素波动相关不适更少，适配月经不规律、经前期综合征患者； 延长/连续方案：如“84+7”、连续365天方案，完全避免月经来潮，适配内异症、子宫腺肌病、月经过多等特殊需求患者。三、COC的避孕应用规范（一）核心临床要点 避孕效果：完美使用（严格每日固定时间服用、无漏服）时，避孕有效率高达99.7%以上，与女性输卵管绝育术效果相近，且避孕作用完全可逆，停药后首个月经周期即可恢复排卵。 规范用药方法：月经周期第1~5天开始服用，每日1片固定时间服用；超过月经第5天起始者，服药前7天需联合屏障避孕法。 漏服规范补救流程 漏服情况 规范补救措施 额外避孕要求 漏服1片、未超12小时 立即补服1片，后续按原定时间正常服用 无需额外避孕 漏服超12小时/漏服≥2片，剩余活性药片≥7片 立即补服1片，后续按原定时间正常服用 屏障避孕至少7天，高危性行为需紧急避孕 漏服超12小时/漏服≥2片，剩余活性药片＜7片 立即补服1片，服完本周期活性药片后直接开始下一盒，无停药期 屏障避孕至新周期连续服药7天后，高危性行为需紧急避孕 漏服无活性空白片 丢弃未服空白片，按原定时间继续服用活性药片 无需额外避孕 【⚠️ 本章节完整官方专家推荐】 COC是一种高效且可逆的避孕方法。正确使用时避孕有效率高于99.7%（高质量证据）。 不同雌激素剂量的COC的避孕效果无显著差异。低雌激素剂量的COC可能与较低的静脉血栓发生风险相关，但突破性出血风险略增。不同类型孕激素的COC的避孕效果也无显著差异，新型孕激素制剂（如屈螺酮）具有降低雄激素和抗水钠储留优势（中等质量证据）。 【临床执行要点解读】 用药前必须开展依从性宣教，强调每日固定时间服药的重要性，告知漏服风险与规范补救方法，可推荐设置服药闹钟提升依从性； 优先推荐炔雌醇20~30μg的低剂量COC，尤其是初次使用、有血栓高危顾虑的患者；合并痤疮、多毛、体重顾虑、经前期综合征的患者，优先推荐含屈螺酮的COC； 用药前必须详细询问病史、测量血压，严格排查妊娠、禁忌证与高危因素，严禁无评估盲目用药。四、COC的非避孕临床应用（一）异常子宫出血（AUB）核心临床要点 AUB指非妊娠期源于宫腔的出血，FIGO将其分为结构性异常（PALM分型）和非结构性异常（COEIN分型）两大类，COC是AUB的核心治疗药物。 治疗优势：炔雌醇快速修复子宫内膜，高效孕激素使子宫内膜同步化萎缩，止血速度快于天然孕激素，可减少月经量35.0%~69.4%，同时规律周期、预防子宫内膜增生，覆盖青春期、育龄期、围绝经期全年龄段，既适用于非结构性病变AUB，也可缓解结构性病变（肌瘤、腺肌病、息肉）所致AUB。 急性出血期止血方案：1片/次，根据出血量选择每8h、每12h或每日1次，多数出血1~3天停止；出血停止后维持原剂量3天以上再减量，每3~7天减1片，最终减至1片/天维持至血红蛋白≥115g/L或计划月经来潮时停药。 长期管理方案：出血控制后，推荐低剂量COC连续使用至少3~6个周期，优先选择“24+4”方案提升依从性。 分型个体化用药 AUB-O（排卵障碍）：青春期、育龄期止血与调周期的一线药物，围绝经期无高危因素者可短期使用，50岁以上不推荐； AUB-C（凝血相关）：急性大出血与长期月经管理的主要药物之一； AUB-I（医源性）：可用于IUD放置后、抗精神病药所致突破性出血，抗血小板/抗凝药物所致AUB为COC禁忌； AUB-E（内膜异常）：一线治疗药物，可选择周期性或连续方案； AUB-N（未分类）：动静脉畸形出血量少时可保守使用，剖宫产瘢痕憩室无生育需求者可短期使用。 【⚠️ 本章节专家推荐】 COC可以减少月经量、规律月经周期，推荐用于治疗无子宫结构性改变导致的AUB（中等质量证据）及子宫内膜息肉、子宫腺肌病、子宫肌瘤等子宫结构性改变导致的AUB（低至中等质量证据）。 COC可作为青春期及育龄期AUB止血和调整月经周期的一线药物（中等质量证据）。 出血控制后，推荐低剂量雌激素COC长期管理至少3~6个周期（中等质量证据）。 【临床执行要点解读】 青春期AUB患者月经初潮后无禁忌证即可使用，无需顾虑对生长发育的影响； 严禁出血停止后立即停药，必须完成至少3~6个周期的长期管理，避免复发与子宫内膜病变风险； 结构性病变所致AUB，仅推荐无手术指征、暂无生育需求者使用，需定期复查评估病变进展。（二）多囊卵巢综合征（PCOS）核心临床要点 PCOS是育龄期女性最常见的生殖内分泌代谢紊乱性疾病，核心特征为稀发排卵、高雄激素表现/高雄激素血症、卵巢多囊样改变，COC是暂无生育计划患者的首选治疗。 核心治疗作用： ① 抗雄激素：改善痤疮、多毛等高雄表现，不同孕激素、雌激素剂量的COC疗效相当； ② 调控月经：规律周期，抑制子宫内膜增生，预防内膜病变； ③ 改善代谢：含屈螺酮的COC可改善胰岛素敏感性，辅助控制体重。 用药规范：首选含20~30μg炔雌醇的低剂量COC；痤疮治疗至少3~6个月，皮损控制后巩固1~2个月；多毛治疗需6~12个月以上，停药后可能复发；推荐高雄激素患者孕前进行3~6个月抗雄预处理，降低妊娠并发症风险。 年龄分层策略：青春期PCOS、PCOS高风险患者的一线药物；围绝经期无高危因素者可短期使用，需个体化评估。 【⚠️ 本章节专家推荐】 低剂量雌激素COC是暂无生育计划的PCOS患者的首选治疗方案，能够有效调节月经周期、改善多毛和痤疮等症状（高质量证据）。 COC是青春期PCOS及PCOS高风险患者用于管理月经紊乱及高雄激素表现的一线药物（中等质量证据）。 考虑到PCOS患者可能的妊娠并发症和远期子代影响，对于存在高雄激素临床表现和（或）高雄激素血症的患者，建议孕前抗雄治疗（中等质量证据）。 【临床执行要点解读】 PCOS治疗以生活方式干预为基础，暂无生育需求者优先推荐低剂量COC，无需先使用孕激素催经； 用药前需排查血栓、代谢高危因素，定期监测血压、血糖、血脂； 备孕患者预处理期间需做好避孕，待高雄激素症状改善、激素水平稳定后再行促排卵治疗。（三）子宫内膜异位症、子宫腺肌病核心临床要点 内异症、子宫腺肌病以痛经、慢性盆腔痛（CPP）、性交痛、不孕为核心表现，具有高复发率特点，COC是疼痛管理与术后复发预防的一线药物。 核心治疗价值： ① 疼痛管理：抑制排卵、减少月经量、降低前列腺素分泌，缓解痛经、CPP、性交痛； ② 术后复发预防：降低内异症术后疼痛与病灶复发风险； ③ 子宫腺肌病治疗：使异位内膜萎缩，减少月经量、减轻痛经，适配轻中度患者。 用药方案选择： ① 周期性方案：“21+7”/“24+4”方案，突破性出血少，依从性好，适配初次使用、有规律月经需求的患者； ② 连续方案：每日连续服用活性药物，无停药期，在疼痛控制、术后复发预防方面疗效显著优于周期性方案，为内异症术后、中重度疼痛患者首选；推荐疗程至少6~12个月。 【⚠️ 本章节专家推荐】 COC是原发性痛经和内异症相关疼痛（如痛经、CPP和性交痛）的一线药物，并可用于治疗子宫腺肌病相关疼痛和月经量增多（高质量证据）。 COC连续方案比周期性方案在控制疼痛症状和预防术后复发方面具有更好的效果，推荐用于内异症术后管理（中等质量证据）。 【临床执行要点解读】 原发性痛经、轻中度内异症/腺肌病患者，优先推荐COC一线治疗，无需首选非甾体抗炎药； 内异症保守性手术后无生育需求者，优先推荐连续方案长期管理，降低复发风险； 用药前提前告知患者连续方案突破性出血的可能性，说明应对方法，提升依从性。（四）子宫内膜息肉核心临床要点 子宫内膜息肉是育龄期女性高发的内膜良性病变，发病率7.8%~34.9%，术后复发率较高，COC是息肉保守治疗与术后预防复发的核心药物。 核心作用： ① 保守治疗：抑制内膜增殖，诱导小的、多发的息肉萎缩消退，适配息肉直径＜1cm、无症状、暂无手术指征的育龄期女性，疗程36个月； ② 术后预防复发：宫腔镜息肉切除术（TCRP）后使用，可减少术后出血、规律周期，**显著降低息肉复发率，效果优于口服后半周期孕激素**，推荐术后连续使用3~6个月或以上。 【⚠️ 本章节专家推荐】 COC是子宫内膜息肉的保护性因素，可降低息肉的发生和复发风险（中等质量证据）。 育龄期女性子宫内膜息肉的保守治疗可使用COC 3~6个月，以促进息肉的自然消退（中等质量证据）。 宫腔镜子宫内膜息肉切除术（TCRP）后联合使用COC 3~6个月可有效减少子宫内膜息肉复发（高质量证据）。 【临床执行要点解读】 仅推荐息肉直径＜1cm、无症状、无恶变高危因素的患者行保守治疗，用药3~6个月后复查，息肉无消退或增大者需及时手术； TCRP术后暂无生育需求的患者，常规推荐联合COC预防复发，多次复发者可延长用药时长。（五）子宫肌瘤核心临床要点 子宫肌瘤是女性最常见的妇科良性肿瘤，发病与雌孕激素水平密切相关，核心表现为经量增多、经期延长、贫血。 核心临床价值： ① 可有效减少肌瘤相关AUB，减少53.5%的月经出血量，改善贫血，降低手术需求； ② 安全性明确：COC不会促进肌瘤生长，低剂量COC不会显著增加肌瘤体积，长期使用可能降低肌瘤发生风险； ③ 局限性：无明确证据表明COC可缩小已存在的肌瘤体积。 用药规范：适配肌瘤体积小、无手术指征、以经量增多为主要症状、暂无生育需求的育龄期女性；围手术期可短期使用控制出血、改善贫血，中至大型手术需术前4周停药，降低血栓风险。 【⚠️ 本章节专家推荐】 对于育龄期女性，COC不会促进子宫肌瘤生长，长期使用甚至可能降低其发生风险（中至高质量证据）。 COC可有效减少子宫肌瘤相关的AUB，但用于缩小肌瘤体积效果不明显（中等质量证据）。 在子宫肌瘤围手术期，可考虑短期使用COC控制出血、改善贫血状况，但需在用药前排除血栓相关危险因素后使用，不推荐作为常规选择（低质量证据）。 【临床执行要点解读】 纠正“COC会导致肌瘤增大”的临床误区，小肌瘤、以出血为主要症状的患者，无禁忌证可安全使用，定期复查超声即可； 以肌瘤增大、压迫症状为主要表现的患者，不推荐首选COC治疗； 围手术期使用必须先评估血栓高危因素，无高危因素者可短期使用，术前4周常规停药。（六）雄激素相关皮肤疾病（痤疮、多毛症）核心临床要点 痤疮、多毛症的核心发病机制之一为雄激素水平升高或受体敏感性增加，COC是合并避孕需求患者的一线治疗药物。 核心治疗作用：通过抑制雄激素生成、提升SHBG水平、发挥孕激素抗雄激素作用，有效改善痤疮、多毛症状；20μg炔雌醇+屈螺酮的COC是我国NMPA唯一批准具有痤疮治疗适应证的COC；对雄激素性脱发、化脓性汗腺炎也有一定获益。 用药规范：痤疮治疗至少需连续3~6个月见效，皮损控制后巩固1~2个月；轻中度多毛症治疗需6~12个月以上，需提前告知患者疗程要求，避免擅自停药。 【⚠️ 本章节专家推荐】 COC可有效减少痤疮病灶数量、降低严重程度，适用于中度至严重痤疮的管理（高质量证据）。 对于希望避孕且无禁忌证的育龄期女性痤疮患者，建议将COC作为一线药物（中等质量证据）。 对于轻中度多毛症的女性患者，推荐COC作为一线药物（中等质量证据）。 【临床执行要点解读】 中重度女性痤疮患者，无禁忌证即可使用，合并避孕需求者优先推荐，可联合外用痤疮药物提升疗效； 用药前必须告知患者疗程要求，避免因短期无效果擅自停药。（七）经前期综合征（PMS）、经前期烦躁障碍（PMDD）核心临床要点 PMS/PMDD表现为黄体期出现情绪波动、易怒、抑郁、乳房胀痛、腹胀等症状，月经来潮后缓解，严重影响患者生命质量。 核心治疗作用：通过抑制排卵、稳定激素水平，减少周期内激素波动，缓解情绪与躯体症状；连续服药方案疗效显著优于传统周期性方案；含屈螺酮的COC是首选，其中屈螺酮3mg+炔雌醇20μg的“24+4”方案获美国FDA批准用于有避孕需求的PMDD女性。 【⚠️ 本章专家推荐】 COC可有效改善经前期烦躁障碍（PMDD）症状，连续服药方案疗效更佳（中等质量证据）。 COC可有效改善经前综合征（PMS）症状，尤其在情绪波动和疼痛方面，连续服用方案疗效更佳（中等质量证据）。 【临床执行要点解读】 PMS/PMDD患者症状较重、生活方式干预无效者，优先推荐含屈螺酮的COC，首选“24+4”方案或连续方案； 用药前告知患者连续方案的优势，根据患者月经需求个体化选择。（八）慢性盆腔痛（CPP）核心临床要点 CPP指源自盆腔器官/结构、持续超过6个月的疼痛，最常见病因为内异症、子宫腺肌病、慢性盆腔炎。 核心临床价值： ① 治疗作用：对内异症、子宫腺肌病所致CPP，可显著降低疼痛评分，缓解症状，为一线治疗药物；对其他原因所致CPP循证证据不足； ② 预防作用：减少非意愿妊娠、人工流产、盆腔炎、异位妊娠的发生，降低相关CPP风险。 用药规范：首选连续服药方案，推荐疗程6~12个月。 【⚠️ 本章节专家推荐 对于由内异症或子宫腺肌病引起的慢性盆腔痛（CPP），推荐将COC作为一线药物（中等质量证据）。 COC有助于减少导致CPP的危险因素的发生率，从而降低CPP的发生风险（中等质量证据）。 【临床执行要点解读】 内异症/腺肌病所致CPP患者，优先推荐COC连续方案治疗，疗效不佳者可更换其他药物； 需先明确CPP病因，非内异症/腺肌病所致CPP不推荐盲目使用。（九）盆腔炎性疾病（PID）核心临床要点 PID是女性上生殖道感染性疾病，主要致病菌为淋病奈瑟菌、沙眼衣原体，治疗不及时可导致不孕、异位妊娠、CPP等后遗症。 核心保护机制： ① 孕激素使宫颈黏液黏稠度升高，形成黏液栓，抑制细菌上行感染； ② 减少非意愿妊娠与宫腔操作，降低感染风险； ③ 减少月经量与异常出血，降低经血逆流相关感染风险。 【⚠️ 本章节专家推荐】 COC可通过增加子宫颈黏液黏稠度、减少月经量及AUB发生和宫腔操作频率等多重机制，降低盆腔炎性疾病（PID）的发生风险（中等质量证据）。 【临床执行要点解读】 PID高风险女性合并避孕需求者，可推荐COC降低发病风险； 必须明确：COC无法预防HPV、淋病、衣原体等性传播疾病，使用期间仍需强调避孕套的屏障防护作用。五、COC长期使用的安全性全解析（一）核心循证结论 与生育力的关系：COC对生育力无长期不良影响，停药后首个月经周期即可恢复排卵；无致畸性，服药期间意外妊娠、妊娠早期误服，不增加胎儿先天畸形风险；同时可通过减少非意愿妊娠、流产并发症、盆腔炎、内异症进展，发挥生育力保护作用。 与心血管疾病的关系：COC相关心血管事件绝对风险极低，远低于妊娠期、产后风险。健康育龄期女性VTE基础发病率为2/10000，COC使用期间为5/10000~12/10000，孕产期高达29/10000；ATE总发生率仅1/10000~3/10000；炔雌醇剂量越低，血栓风险越低，识别高危因素是风险防控的核心。 与恶性肿瘤的关系：长期使用COC可使总体恶性肿瘤风险降低约3%；对子宫内膜癌、卵巢癌、结直肠癌具有明确保护作用，使用时间越长，风险降低越显著，保护效应停药后可持续30年以上；校正HPV感染后，与宫颈癌无明确关联；乳腺癌风险无明显变化或仅轻微增加，停药10年内回落至基线水平。 其他安全性问题：长期使用不增加全因死亡风险；健康女性使用对碳水化合物、脂质代谢无明显不良影响，绝大多数COC对体重影响极其轻微；对情绪和心理健康影响极小，无明确不良关联；月经初潮后的青春期女性使用，对骨密度、最终身高、乳腺发育、未来生育力均无不良影响，WHO列为1类推荐（无使用限制）。 【⚠️ 本章节专家推荐】 COC不影响生育力，且对生育力有保护作用，停药后排卵功能即可恢复（中等质量证据）。 心血管疾病是含低雌激素COC的罕见不良事件，发生风险远低于妊娠期和产后。识别危险因素是降低使用COC女性血栓风险的关键（高质量证据）。 COC可降低多种恶性肿瘤的发生风险，如子宫内膜癌、卵巢癌和结直肠癌等（中等质量证据）。 月经初潮后的青春期女性可安全使用COC，不会影响其骨密度、最终身高、乳房发育或生育力，应在医患沟通基础上推荐使用（高质量证据）。 【临床执行要点解读】 重点纠正“吃避孕药会导致不孕、致癌、发胖”的公众误区，用药前充分知情告知，消除不必要的顾虑； 用药前必须常规排查血栓、心血管高危因素，优先推荐20~30μg低剂量COC，无高危因素的健康女性可安全使用； 使用COC期间，需常规进行宫颈癌筛查，每年至少1次； 青春期患者用药前需与患者及家属充分沟通，告知安全性，提升依从性。六、COC用药规范：不良反应处理、禁忌证与药物相互作用（一）常见不良反应与规范处理 COC整体耐受性良好，不良反应多发生在用药最初1~3个周期，为短期适应反应，多数可自行缓解，无需擅自停药。 类早孕反应：服药第1~2周期出现轻度恶心、头晕、乏力等，继续服药可自行改善，建议睡前服药减轻不适； 突破性出血：服药1~3周期常见点滴状出血，多数无需停药，3个周期内可自行缓解，持续出血或出血量多需就医评估； 月经量减少或停经：为正常药理反应，不影响健康，停药后可恢复，停经者需先排除妊娠； 乳房胀痛、皮肤褐斑：随用药时间延长可自行缓解，褐斑需注意防晒； 体重轻度增加：多为短期水钠潴留，3~6个月后可自行稳定，含屈螺酮的COC可减少该反应； 罕见不良反应：精神抑郁、性欲减退等，停药后可自行好转，症状严重需立即停药就医。（二）完整使用禁忌证与慎用情况 年龄相关用药建议：月经初潮后至绝经前，健康女性无禁忌证均可使用；≥40岁健康不吸烟女性无禁忌证可使用，需定期监测；≥50岁女性一般不推荐使用，建议改用单一孕激素制剂或LNG-IUS至绝经。（三）药物相互作用 以下肝酶诱导剂可加速COC代谢，降低避孕效果，使用期间及停药后28天内需联合屏障避孕法： 抗逆转录病毒药物：利托那韦等蛋白酶抑制剂； 抗惊厥药物：苯妥英钠、卡马西平、巴比妥、扑米酮、托吡酯、奥卡西平； 抗微生物药物：利福平、利福布汀。七、共识核心总结 COC是兼具高效避孕与多种妇科疾病治疗作用的临床常用药物，安全性与有效性已被全球超60年临床应用与海量循证证据验证，是AUB、PCOS、原发性痛经、内异症相关疼痛、育龄期女性痤疮等多种疾病的一线治疗选择。临床应用中，需严格排查禁忌证与高危因素，个体化选择剂型与方案，充分知情告知，纠正认知误区，规范用药，充分发挥COC在女性生殖健康管理中的核心价值。 Dr.TaLa简介：华中科技大学硕士研究生，主任医师，深耕妇产科/生殖科临床一线，专注复发性流产、多囊卵巢综合征、卵巢早衰治疗，擅长试管保胎、早孕门诊诊疗及更年期保健。秉持专业科普破误区、温暖诊疗守初心的理念，结合临床经验与最新专家共识，拆解晦涩医学知识，输出易懂实用的生殖健康科普，为女性备孕、早孕、多囊卵巢综合征及更年期等全周期生殖健康保驾护航，做你身边靠谱的生殖健康守护者。      希望这篇内容能为你解答疑惑、带来实用的参考～ 觉得有帮助的话，别忘了点赞+收藏，也欢迎转发给身边有需要的朋友，让更多人了解科学的生殖健康知识，一起守护女性健康✨