Vusolimogene oderparepvec

氨基观察-创新药组原创出品作者 | 武月一纸完整回复函（CRL），让Replimune市值一夜蒸发近8成，也让整个溶瘤病毒领域感受到了FDA监管风向转变所带来的刺骨寒意。就在7月22日，Replimune宣布其溶瘤病毒RP1联合PD-1治疗晚期黑色素瘤的上市申请收到了FDA的CRL。FDA认为，IGNYTE临床试验未能提供充分的疗效证据，并指出不能完全归因于受试人群的异质性，同时确证性临床的设计也存在问题。消息一出，Replimune股价暴跌77%。公司CEO表示十分意外，因为FDA在试验中期和后期评审中从未提出过这些问题，且双方此前已就确证性试验设计达成共识。就在半年前，FDA还授予该疗法优先审评资格，市场普遍认为获批只是时间问题，公司也为商业化做好了全面准备，包括商业团队的招聘和培训，并建立了分销渠道。如今FDA态度180度转弯，等于把临床设计完全推翻了。按照BMO资本市场分析师的说法，FDA的“背刺”可能是源于监管机构的新领导层，特别是生物制品评估和研究中心（CBER）的Vinay Prasad。早在5月份Vinay Prasad上任之际，已经引发了市场对FDA监管转向的担忧，他曾长期以“FDA政策批评者”身份活跃于学术界，更是多次质疑FDA的加速审批，认为这已成为药企绕过科学严谨性的后门。Replimune的遭遇，证明市场的担忧并非空穴来风。这种监管风向的转变，也成为了创新药企必须面对的新现实。/ 01 /两大质疑Replimune原本是有可能为溶瘤病毒疗法添一把火的，因为RP1在PD-1耐药黑色素瘤中实现了突破。RP1是一款基于工程化单纯疱疹病毒（HSV）并经融合蛋白（GALV-GP-R）和GM-CSF（粒细胞巨噬细胞集落刺激因子）武装的溶瘤病毒免疫疗法，能够表达GALV-GP R-蛋白和GM-CSF，实现肿瘤杀伤潜力最大化、肿瘤细胞死亡的免疫原性，并激活全身性的抗肿瘤免疫反应。根据IGNYTE3研究的中期数据，RP1联合O药在晚期黑色素瘤中的ORR为32.9%，CR率达15%；其中既往接受PD-1/CTLA-4治疗的患者ORR为27.7%，PD-1耐药人群ORR达35.9%，中位缓解持续时间（DOR）为21.6个月。对比美国首个获批的溶瘤病毒疗法T-VEC的临床表现，新一代产品的免疫活性已显著增强，也为PD-1耐药后的治疗带来了新的可能性。1月底，FDA受理RP1+O药治疗晚期黑色素瘤的BLA并授予优先审评资格。此后，一切都在按计划进行。优先审查顺利推进，制造检查和周期后期审查会议均已完成，并预计在7月22日迎来PDUFA日期。无论在公司还是市场预期中，RP1获批上市只是时间问题，公司也已经为商业化做好了准备。然而，7月22日Replimune却等来了FDA的CRL。FDA认为，IGNYTE试验并非一项充分且良好对照的临床研究，无法提供有效性的实质性证据。此外，FDA还表示，由于患者群体的异质性，该试验结果无法得到充分解释。这意味着，FDA认为这种异质性使得即便观察到疗效，也难以明确归因于RP1本身，而非其他变量干扰。FDA还对Replimune的3期确认性试验设计提出了异议，要求解决与确认性试验研究设计相关的问题，包括各治疗组分的贡献评估。这意味着，FDA要求明确区分RP1与O药在联合疗法中的各自疗效。这两个质疑，既否定了现有数据的解释力，又对未来试验提出了更高要求。/ 02 /FDA出尔反尔？面对FDA的拒绝，Replimune公司CEO Sushil Patel十分震惊。原因很简单，RP1此前获得FDA的突破疗法认证和优先审评资格，并且CRL中提及的问题，在中期和后期审评中均未被FDA提出，验证性试验设计也已与FDA达成一致。Replimune表示，确认性试验IGNYTE-3正在招募患者，预计全球将有超过100个试验点，招募400名患者。这项试验正在评估RP1联合O药与医生选择方案相比，在抗PD-1和抗CTLA-4治疗后进展的晚期黑色素瘤患者或不适合抗CTLA-4治疗的患者中的疗效。其主要终点是总生存期，关键次要终点是无进展生存期和总缓解率。而此前Sushil Patel在高盛活动上曾提到，FDA给予了许多指导，其中一个关键点就是确保拥有一个真实世界的患者群体，并在亚组中看到临床意义上的活性，IGNYTE试验广泛的患者入组正是基于此。如今，监管态度的突然转变，让公司措手不及。对此，Replimune计划紧急申请A类会议，希望在30天内与FDA沟通寻求解决方案。但是现实挑战如山：一方面，1/2期试验的患者群体问题已既成事实，若需补充试验，可能需要更多时间，重新招募同质化人群；另一方面，3期试验设计需重新调整，尤其是明确RP1与O药的疗效分工，这意味着3期试验设计需大幅调整，不仅增加试验复杂度，还可能推翻原有统计假设和样本量计算。这对于一家只有4.8亿美元现金储备的biotech，打击巨大。资本市场已用脚投票，Replimune股价一日蒸发77%。在BMO资本市场分析师看来，FDA的“背刺”可能源于监管机构领导层更迭，特别是CBER新主任Vinay Prasad的上任。毕竟，RP1的上市申请是在前任主任Peter Marks领导下推进的，而新主任的监管理念明显不同，尤其是对加速审批持批判态度，多次批评指出，加速审批已成为药企绕过科学严谨性的后门。也正因此，有市场人士指出，临床方案是上一届领导班子定的，这一届FDA明显收紧，收到CRL也在情理之中。这种监管风向的突变，让Replimune的数年努力和巨额投入，悬于一线。/ 03 /改朝换代的启示Replimune并非孤例。就在7月11日，FDA以 “缺乏支持数据” 为由，拒绝了Capricor用于治疗杜氏肌营养不良症相关心肌病的细胞疗法Deramiocel。Capricor公司CEOLinda Marbán同样表示惊讶，指出在被拒绝之前 “审查进展顺利，没有出现重大问题”，成功通过许可前检查和完成中期审查。种种迹象表明，在Vinay Prasad领导下的CBER，正在对临床试验的严谨性提出更高要求，尤其针对“加速审批”这类基于早期数据的通道。事实上，早在5月份Vinay Prasad上任之际，已经引发了市场对FDA监管转向的担忧。毕竟，Vinay Prasad长期以“FDA政策批评者”身份活跃于学术界，曾质疑FDA的加速审批程序，纵容药企用替代终点掩盖疗效不足。而基因疗法、细胞治疗等前沿领域多依赖FDA的加速审批通道，Peter Marks在执掌CBER十余年间，推动了22种基因疗法上市，还大力推动罕见病药物的加速批准。随着Vinay Prasad上任，市场担心监管收紧，现有管线的研发周期、成本、风险将大幅上升，甚至可能面临撤回风险。因此，Vinay Prasad上任消息传出的当天，在恐慌情绪驱动下，美股生物科技板块上演暴跌一幕，XBI在几个小时内暴跌超过5%，疫苗和基因疗法公司股价集体下挫。目前来看，市场的担忧并非空穴来风。Replimune的遭遇更是给所有创新药企敲响了警钟，在FDA领导层更迭的背景下，监管标准的连贯性正在断裂，曾经达成共识的临床设计，也可能在新主任上任后面临颠覆性质疑。不只是海外药企，对志在出海的国内药企来说，也要做到临床试验设计更严谨，与监管机构的沟通要更细致深入。同时，面对不可控的监管风险，药企还要储备充足现金、拓展多元市场，用数据和实力来抵御黑天鹅事件的冲击。监管趋严并非坏事，科学严谨性永远是药品安全的基石。然而，FDA手握新药审批生杀大权，如何保持政策连贯性，并在科学与创新间取得平衡，对药企的临床试验推进、市场预期至关重要。一朝天子一朝臣的党争游戏，在华盛顿不断上演，如果更是蔓延至FDA这类机构。而药企能做的，是让自己足够强大，无惧任何风向转变。PS：欢迎扫描下方二维码，添加氨基君微信号交流。

全文共1692字，共2图预计阅读时间：4分钟2025年7月22日，美国食品药品监督管理局（FDA）向生物技术公司Replimune发出完整回应函（CRL），正式驳回其溶瘤病毒免疫疗法RP1（Vusolimogene oderparepvec）联合纳武利尤单抗（PD-1抑制剂Opdivo，俗称“O药”）用于治疗黑色素瘤的加速审批申请。图片来源：Replimune官网这距离FDA以相似的理由、“意料之外”地拒绝了细胞疗法Deramiocel的上市申请还不足2周。接连的否决让业界对FDA当前的审批标准感到困惑，不少药企CEO纷纷表示：摸不着头脑！该消息一经公布，立即在资本市场引发剧烈震荡。Replimune股价在盘前交易中暴跌77%，跌至3美元以下。图片来源：雪球网临床数据面临多重质疑RP1是一款基于单纯疱疹病毒（HSV）的溶瘤病毒疗法。它同时表达GALV-GP R-蛋白和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF），旨在增强肿瘤杀伤效力，癌细胞死亡的免疫原性，并激活全身性的抗肿瘤免疫反应。RP1通过注射到浅表和/或深层/内脏肿瘤中来治疗患者。先前，Replimune基于1/2期临床试验Ignite的研究数据提交了RP1的加速审批申请。该试验共纳入140名在接受PD-1抑制剂治疗后出现疾病进展的黑色素瘤患者。试验的主要终点为总生存期（OS），关键次要终点包括无进展生存期（PFS）和总缓解率（ORR）。临床数据如下：客观缓解率（ORR）为32.9%，完全缓解（CR）15%。中位总生存期（OS）尚未到达，1、2和3年患者生存比例分别为75.3%、63.3%、54.8%。12个月无进展生存期（PFS )患者比例为32.8%，中位PFS为3.7月。安全性方面，联合疗法耐受性良好，治疗相关AE主要是1-2级体质性事件，包括疲劳、风寒、发热等。FDA在CRL中明确指出，Ignite试验并非一项充分且良好对照的临床研究，无法提供实质性的有效性证据。其核心问题在于患者群体的高度异质性——试验纳入了处于不同疾病阶段、接受过不同治疗方案的黑色素瘤患者，导致研究结果难以进行统一解读。这意味着，即便观察到部分患者对治疗有反应，也无法准确判断RP1在特定人群中的真实疗效，更无法排除既往治疗或其他混杂因素对结果的影响。除了1/2期试验的设计缺陷，FDA还对Replimune计划开展的3期确证性试验提出了质疑。CRL中指出，该试验设计存在“亟需解决的问题”，特别是在联合治疗中，RP1与Opdivo各自的疗效贡献难以明确区分。这一点尤为关键：RP1此次申请的是与Opdivo联合使用的适应症，而若无法清晰界定两者在治疗中的相对作用，即便后续临床试验达到主要终点，也可能因机制不清而无法获得监管机构认可，进而影响最终审批结果。“拒批受害者联盟”增多Replimune首席执行官Sushil Patel博士对FDA的决定表示“震惊与失望”。他指出，FDA在试验中期及后期的审评过程中从未明确提出上述问题，且双方此前已就确证性试验的设计达成一致意见。Patel博士在公开场合曾提到，FDA在此前的沟通中提供了多项指导建议，其中一项关键意见是要求试验纳入更具代表性的真实世界患者群体，并在特定亚组中观察到具有临床意义的治疗活性。而Ignite试验广泛的患者入组标准正是基于这一指导原则所制定的。面对这一重大挫折，Replimune计划立即请求与FDA会面，并紧急与机构进行沟通。此刻，Capricor首席执行官Marbán或许正发送着“感同身受”的弹幕！2025年7月11日，Capricor Therapeutics递交的用于治疗杜氏肌营养不良（DMD）引发心肌病的细胞疗法Deramiocel，也被FDA以“疗效证据不够硬”为由拒之门外，要求提供更多临床数据。而Marbán同样坚称，他们从头到尾都严格遵循了FDA的指导。此外，多数化学、制造和控制（CMC）问题已在之前的沟通中解决，因CRL发布时机未被 FDA 纳入审查。就在同一月，罗氏与葛兰素史克（GSK）的两款重磅血液肿瘤新药——Columvi双特异性抗体和Blenrep抗体偶联药物（ADC）——也接连收到FDA的拒绝通知。尽管这两款疗法在整体人群中展现出一定疗效，但因美国患者比例不足5%，无法满足FDA对人群代表性的要求，最终未能通过审批。FDA审批标准正在“隐性收紧”这一系列拒批事件引发了业界对FDA审批标准正在“隐性收紧”的广泛猜测。一方面，近期FDA内部进行了组织架构调整并伴随裁员，可能导致了审评团队的更替：最初给予企业指导并参与早期审查的人员，可能与最终负责决策并发出CRL（完整回应函）的团队并不一致，这使得企业在申报过程中面临更大的不确定性，令审批结果更加扑朔迷离。另一方面，在新管理层的主导下，FDA似乎正在加强对临床试验设计科学性和严谨性的要求，尤其是在加速审批通道中，监管重点更加倾向于数据的可重复性、患者人群的代表性，以及治疗作用机制的清晰界定。这种监管风向的微妙变化，正在促使制药企业重新审视自身的研发策略，以及与监管机构沟通的每一个关键环节，以更好地适应不断演进的审评标准。参考资料：1.https://ir.replimune.com/news-releases/news-release-details/replimune-receives-complete-response-letter-fda-rp1-biologics2.https://xueqiu.com/S/REPL3.https://clinicaltrials.gov/study/NCT06264180?tab=table4.https://ir.replimune.com/static-files/209cc5c8-91b9-4b02-aefc-fd4e4174c4305.其他公开资料图片来源：即梦AI全球首款！强生IL-23口服多肽申报上市2025-07-22洪天配教授解读：玛仕度肽的成功密码2025-07-21两项三期研究结果相悖，大冢制药“PTSD”了！2025-07-17版权声明/免责声明本文为原创文章。本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。如有任何问题，请与我们联系。衷心感谢!药时代官方网站:www.drugtimes.cn联系方式:电话:13651980212微信:27674131邮箱:contact@drugtimes.cn点击这里，查看更多精彩！