The study titled "Efficacy and Safety of Omarigliptin, A Weekly Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitor for Type 2 Diabetes Management: Real-World Evaluation in Bangladesh" aims to assess the real-world effectiveness and safety of omarigliptin in managing newly diagnosed type 2 diabetes mellitus (T2DM) patients. Conducted at BIRDEM General Hospital, this 12-month observational study involves 938 patients aged 18 years or older, newly diagnosed with T2DM, with no prior use of antidiabetic medications.
T2DM is a growing global health concern, necessitating effective treatment strategies. Omarigliptin, a once-weekly DPP-4 inhibitor, has shown promising results in clinical trials worldwide. However, its real-world efficacy and safety in diverse populations like Bangladesh remain under-explored. This study aims to fill this gap by evaluating omarigliptin in a typical clinical setting in Bangladesh, potentially providing valuable insights for healthcare providers.
Study Objectives: To assess the real-world efficacy and safety of omarigliptin in managing newly diagnosed T2DM. Specific objectives include evaluating glycemic control (HbA1C levels), safety regarding adverse events, and other outcomes such as changes in fasting plasma glucose, electrolyte levels, liver enzymes, creatinine, and lipid profile.
Methodology: Conducted in the Department of Endocrinology at BIRDEM General Hospital over 12 months, the study population includes newly diagnosed T2DM patients divided into two groups: those receiving omarigliptin and those receiving other antidiabetic agents. Sample size calculation determined 469 patients per group, accounting for a 15% dropout rate.
Inclusion Criteria:
* Newly diagnosed T2DM (according to ADA guidelines) aged ≥ 18 years
* HbA1C levels between ≥7.0% and ≤10.0%
* Stable doses of antidiabetic drugs for at least 4 weeks
Exclusion Criteria:
* Prescribed insulin for diabetes management
* Significant weight loss, hypersensitivity to antidiabetic drugs, type 1 diabetes, ketoacidosis, active liver disease, significant cardiovascular disease, malignancy, hematological disorders, pregnancy, and severe renal impairment, among others.
Study Variables: Data will be collected on demographic variables (age, gender, socio-economic status, BMI), laboratory variables (HbA1C, fasting blood glucose, lipid profile, creatinine, electrolytes, ALT, and postprandial glucose), and adverse events (respiratory infections, headaches, gastrointestinal issues, joint pain).
Study Procedure: Patients will receive personalized antidiabetic treatment with or without omarigliptin, alongside standard dietary and exercise recommendations. Follow-up assessments will occur at 14 days, 3 months, and 6 months post-enrollment. Data will be collected through interviews, physical exams, and laboratory tests, recorded in case record forms (CRFs).
Adverse Event Monitoring: Adverse events (AEs) and serious adverse events (SAEs) will be monitored throughout the study. Participants will be instructed to record any side effects in a treatment diary and contact the study team as needed. AEs include any unfavorable medical occurrences, while SAEs involve life-threatening conditions, hospitalization, or significant disability.
Data Analysis: Data will be analyzed using SPSS Version 23. Descriptive analyses will investigate participant characteristics, with statistical significance set at p < 0.05. Parametric variables will be assessed using Student's t-test, and Spearman's correlation will be used for correlations. Regression analyses will also be performed.
Ethical Considerations: The study will adhere to the Declaration of Helsinki and other ethical guidelines. Approval will be sought from the Institutional Review Board (IRB) of BIRDEM. Written informed consent will be obtained from all participants before enrollment.

开始日期2024-09-01

申办/合作机构

Bangladesh Institute of Research and Rehabilitation for Diabetes Endocrine and Metabolic Disorders

[+1]

JPRN-UMIN000045957

/ CompletedN/AIIT

To evaluate the efficacy of once-weekly DPP-4 inhibitor:Omarigliptin for liver function of type 2 diabetic patients with non-alcoholic fatty liver disease/non-alcoholic steatohepatitis

开始日期2021-07-27

申办/合作机构-

JPRN-UMIN000038503

/ CompletedN/AIIT

Effect of omarigliptin on glucose variability and oxidative stress in type 2 diabetes patients

开始日期2019-11-01

申办/合作机构-

100 项与奥玛格列汀相关的临床结果

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2026-01-01·JOURNAL OF DIABETES AND ITS COMPLICATIONS

Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and diabetic retinopathy in type 2 diabetes: A network meta-analysis of randomized clinical trials

Review

作者: Ortiz-Seller, Amparo ; Real, José Tomás ; Morcillo, Esteban ; Ortiz, José Luis

AIMS:

To update evidence on the relationship between dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitors and incident diabetic retinopathy (DR) in type 2 diabetes.

METHODS:

We searched Embase, PubMed, Web of Science, and ClinicalTrials.gov (to July 2025) for randomized controlled trials (RCTs) and pooled odds ratios (ORs) with 95 % credible intervals (CrIs) using a Bayesian network meta-analysis. Network meta-regression assessed estimated effect modification; a model-based network meta-analysis (MBNMAdose) evaluated dose-response. Evidence certainty was appraised with Confidence in Network Meta-Analysis (CINeMA).

RESULTS:

Forty-three trials (74,546 participants; 779 DR events) were analyzed. No DPP-4 inhibitor significantly changed the DR risk versus placebo (ORs ranged from 0.31 [omarigliptin] to 2.31 [saxagliptin]; all CrIs crossed 1.0). Rankings suggested omarigliptin as most favorable, alogliptin/linagliptin/sitagliptin intermediate, and saxagliptin/teneligliptin least favorable. Baseline DR incidence moderated treatment effects; other prespecified covariates were not significant. MBNMAdose showed no dose-response relationship for DR.

CONCLUSIONS:

Current randomized evidence indicates class-level neutrality of DPP-4 inhibitors on DR incidence, with no dose-response signal. Choice among gliptins may therefore be guided primarily by glycemic efficacy, safety, and participant characteristics rather than retinal risk.

2025-09-01·LIFE SCIENCES

Omarigliptin ameliorates cisplatin-induced renal damage: Cross-talk between glucagon-like peptide-1, HMGB1/RAGE/TLR4 signaling, and TXNIP/NLRP3 inflammasome/gasdermin D axis

Article

作者: Goda, Reham M ; Naguib, Tamer M ; Kabel, Ahmed M ; Alsufyani, Shuruq E ; Elkady, Mennatallah A ; Arab, Hany H ; El-Sheikh, Azza A K ; Arafa, El-Shaimaa A ; Abd Elmaaboud, Maaly A ; Hashad, Ahmed Fouad Hussein

BACKGROUND AND OBJECTIVES:

Cisplatin is a platinum compound that is effective in the management of neoplastic conditions including testicular, ovarian, and lung malignancies. However, the possible incidence of kidney damage may significantly affect its therapeutic value. Omarigliptin is a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor that is effective in treatment of type 2 diabetes mellitus. Interestingly, omarigliptin exhibited significant antioxidant, anti-inflammatory, and pro-autophagic properties in various body tissues. The focus of this research was to evaluate the possible effects of omarigliptin on the renal insult induced by cisplatin and to determine the pathological mechanisms that may precipitate these effects.

MATERIALS AND METHODS:

This study employed forty Wistar rats which were randomized into 4 equal groups as follows: control group; cisplatin group (injected intraperitoneally with cisplatin at increasing weekly doses at 0.8, 1.6, 3.2, 4.8 mg/kg starting from the end of the first week of the experiments); and 2 other groups treated with cisplatin as described above concomitantly with omarigliptin at 2.5 mg/kg/day and 5 mg/kg/day respectively orally starting 1 week before cisplatin administration and continuing for 6 days after the last cisplatin injection.

KEY FINDINGS:

Omarigliptin dose-dependently combatted the renal damaging effects of cisplatin via regulation of glucagon-like peptide-1 levels which subsequently modulates autophagy, the oxidant/antioxidant balance, pyroptosis, and the inflammatory microenvironment of the renal tissues. These favorable responses were associated with dose-dependent significant improvement of the renal morphological changes elicited by cisplatin.

SIGNIFICANCE:

Omarigliptin may be introduced, for the first time, as a promising agent to mitigate the nephrotoxic effects of cisplatin.

2025-08-01·HUMAN & EXPERIMENTAL TOXICOLOGY

Omarigliptin/shikonin combination alleviates cyclosporine-induced nephrotoxicity: The role of sirtuin 1, glucagon-like peptide-1, HMGB1/RAGE/TLR4 signaling, and p38/ERK/JNK MAPKs

Article

作者: Kabel, Ahmed M. ; Atia, Hanan Abdelmawgoud ; Saleh, Asmaa ; Abdallah, Marwa H. ; Elariny, Hemat A. ; Khalifa, Amany M.

Introduction:

Cyclosporine is a calcineurin inhibitor that is widely used to decrease the incidence of organ transplant rejection and in the management of immunological diseases. However, these effects may be associated with increased incidence of nephrotoxicity. This work aimed to the exploration of the impact of omarigliptin with or without shikonin on a rodent model of cyclosporine nephrotoxicity and the precise determination of the mechanisms that may represent the basis of these effects.

Methods:

In a Wistar rat model of cyclosporine-elicited nephrotoxicity, the effect of omarigliptin and shikonin, each alone and in combination, was determined at the level of the biochemical parameters and the histomorphological changes.

Results:

Omarigliptin and/or shikonin administered to cyclosporine-injected animals induced a significant restoration of renal functions and glucagon-like peptide-1 (GLP-1) and augmentation of the antioxidant defenses, associated with increased sirtuin 1 expression and its related signaling changes in comparison to animals that received cyclosporine alone. Additionally, omarigliptin and/or shikonin elicited a significant amelioration of the inflammatory response and cellular differentiation and a significant improvement of the renal tissue disruptive changes elicited by cyclosporine. These effects were evident with omarigliptin/shikonin combination when compared to the groups treated with each agent alone.

Conclusion:

Omarigliptin/shikonin combination suggests potential therapeutic benefit for the mitigation of cyclosporine nephrotoxicity, possibly via their effects on dipeptidyl peptidase 4 activity and GLP-1 levels with subsequent modulation of the redox status, cellular proliferation, and the inflammatory pathways.

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2026-09-16

·日薬大全

日本代表性降糖药大盘点

现如今生活好了，病反倒越来越多了，为啥？因为据分析，现代人一周的伙食精度，赶上了古代人一年的，再加上运动量的急剧减少，就会导致摄入特别多，支出特别少，而我们的身体进化又没有太大改变，所以负担不了如此过剩的营养和能量，也就出现了各种所谓的富贵病。而这些富贵病，主要就是指高血压、高血糖、高血脂、高尿酸这四高代谢类疾病。上一篇文章《日本代表性降压药大盘点》盘了高血压，那么接下来这篇就盘一盘高血糖。中国是全球糖尿病形势最严峻的国家，据2025年中国国家慢性病及危险因素监测数据显示，当前我国18岁及以上人群糖尿病患病率为12.8%，患病总数约1.4亿，这一数字占全球患者总量的26.4%；且国内流行呈现显著的区域差异——华北地区患病率最高，其中北京高达28.45%，天津25.78%、上海22.04%紧随其后；从城乡差异看，城市人群患病率高于农村，东部沿海经济发达地区患病率普遍超过16%，显著高于中西部内陆地区，呈现出从东部到西部、从城市到乡村的梯度递减特征。并且，糖尿病前期群体规模庞大，是核心的 “隐形风险池”。全球成人糖耐量受损（IGT）患病率达12.0%，而中国大陆地区数据更为严峻，糖尿病前期患病率高达35.2%，对应约3.7亿隐性患者；这类人群的糖代谢异常处于可逆阶段，若不及时进行针对性干预，每年会有5%-10%进展为临床糖尿病即2型糖尿病（T2DM—Type 2 Diabetes Mellitus），是未来驱动患者总数增长的核心源头。综合来看，患病+前期总比例达到了约一半，相当于中国每两个人中，就有一个处于糖代谢异常状态。因此，对于高血糖系统化地了解、重视和控制，也是刻不容缓。血糖运行机制葡萄糖是人体重要的能量原料，每一下心跳和呼吸、每一次大脑思考、每一个身体动作...大部分都依赖糖类的燃烧供能。形象地来说，如果人体是一座发电厂，葡萄糖就是用来发电的煤炭，从消化道源源不断地吸收，再通过“血液运河”输送。正常成年人的血液中（按空腹5mmol/L计），大约保有4g左右的葡萄糖作为基础用量，来保证人体的持续供能。葡萄糖首先会进入细胞直接氧化供能；多余的葡萄糖（煤炭）会被运送到肌细胞和肝细胞，合成糖原存储起来，就像发电厂里的“煤仓”；其中，肌细胞自带锅炉（线粒体），需要时肌糖原可快速燃烧发电（供能）；肝细胞则是“后备仓库”，肝糖原的总存量大约100g左右；但如果碳水吃得太多，葡萄糖压缩成糖原也不够存了，就会在肝细胞炼成更高能量的燃料——脂肪（甘油三酯），再送进脂肪细胞存储起来；这里相当于人体的“油库”，也是唯一能安全囤积大量能源的地方。这就是葡萄糖被利用降低平衡的过程。但当短期饥饿（空腹半天到一天）导致血液里的葡萄糖减少时，肝糖原就会被拆解释放回血液里补充血糖；当长期饥饿（断食2天以上）肝糖原基本耗光时，就开始启动脂肪分解了；皮下/内脏脂肪细胞内的脂肪将被拆解成脂肪酸+甘油，释放进血液运往全身；其中一部分脂肪酸直接给心脏/肌肉/肝肾燃烧供能，多余的脂肪酸则在肝脏加工合成酮体，再释放到血液供给大脑（因为脂肪酸无法穿透血脑屏障）；而甘油则在肝脏内参与糖异生，补充血糖。这就是葡萄糖被拆解回补平衡的过程。而负责利用葡萄糖（细胞供能/合成糖原/转化脂肪）来降低血糖的就是胰岛素，负责分解糖原及后期糖异生来回补血糖的就是胰高血糖素，二者相互拮抗来动态调控血糖，稳定血糖。那这两种激素从何而来，这就不得不提到胰腺了。胰腺里面散落着无数叫作「胰岛」的微小结构，胰岛内又分为两种核心细胞：α细胞(A细胞) 和 β细胞(B细胞)。α细胞分泌胰高血糖素，负责升血糖；而β细胞专一合成胰岛素，负责降血糖。所以说胰岛，就是一座血糖调控工厂，AB细胞是车间，激素则是车间生产出来的成品。那么胰岛素是怎样工作的呢？简单地说，就是胰岛素和胰岛素受体相互配合来完成工作。全身肌肉、脂肪、心肌等GLUT4（葡萄糖转运蛋白4）类型的细胞膜表面，分布着大量的胰岛素受体，胰岛素就好比是钥匙，胰岛素受体就好比是锁孔，胰岛素结合细胞膜上的胰岛素受体后（钥匙插入锁孔），就会发信号让平时锁在细胞内部的GLUT4挪到细胞膜表面，此时转运通道就打开了，血液里的葡萄糖就能进入细胞，使血糖下降。胰岛素除了转运葡萄糖，同时在合成糖原、合成脂肪的过程中也深度参与细胞内的所有生化反应（激活合成酶/抑制分解酶/抑制糖异生等），全程进行催化调控，可谓人体代谢的总指挥官。总而言之，每当我们吃完东西，血液里的葡萄糖便会大量增多，胰岛素就忙起来了，进行降血糖；但当我们饥饿时，血液里的葡萄糖又会不够，这时胰高血糖素就忙起来了，进行升血糖；这就是血糖运行的大体过程。顺便从上可以看出两个重点：一、全身血糖的基础用量才4g左右，一个咖啡糖包就得5g以上，还有每天的面食、水果、甜点、冰糕等含糖食品，久而久之对身体的损伤可想而知，足见控糖的难度和重要性。二、“胰岛”作为全身代谢的总指挥（糖代谢/脂代谢/蛋白代谢），只是胰腺的内分泌车间（胰岛素+胰高血糖素）；胰腺还有“胰泡”这个外分泌车间，负责生产消化液（胰淀粉酶+胰脂肪酶+胰蛋白酶），在十二指肠消化各种食物。所以胰腺一旦出问题，人体的消化和代谢就会立马停摆，迅速消瘦，这也是为什么胰腺癌是癌中之王非常可怕的原因！高血糖形成原因 1个根本 ← 2个机制 ← 5个方面 1个根本高血糖=糖分进入血液的速度＞身体利用糖分的能力，这是最根本的底层逻辑。 2个机制要导致这个根本，则牵涉到胰岛、胰岛素、胰岛素敏感性这几个关键因素，概括起来主要源于以下两大机制： 1/ 胰岛素分泌不足胰岛里面分泌胰岛素的β细胞受损，导致胰岛素产能不足。没有足够的胰岛素，血液里的葡萄糖就无法进入细胞，这从源头上阻碍了葡萄糖的利用。而β细胞受损主要由两方面原因所致： • 1型糖尿病的自身免疫性攻击，β细胞大量被毁，几乎不产胰岛素； • 长期高血糖/高血脂/胰腺炎/酗酒等会慢慢损伤β细胞，致使产能持续下降。 2/ 胰岛素抵抗所谓胰岛素抵抗，就是胰岛素的敏感性不行了。胰岛中的β细胞虽仍正常分泌胰岛素，甚至分泌的更多，但是肌肉/肝脏/脂肪等外周组织细胞对胰岛素的响应度降低了，无法有效促进葡萄糖的吸收和利用，这就好比钥匙（胰岛素）完好，但门锁（胰岛素受体）生锈打不开，从而让胰岛素无法正常发挥降糖作用，久而久之又会反过来导致第1条，减弱胰岛素的分泌，形成恶性循环，最终导致血糖加重升高。 5个方面 1/ 饮食与营养饮食结构不合理、热量摄入过剩，是T2DM（2型糖尿病）最主要的危险因素。饮食因素通过多条路径参与糖代谢异常的进展，是驱动当前全球糖尿病流行的核心变量，也是可控变量。 2/ 生活习惯饮食结构不合理，往往与缺乏锻炼、长期熬夜、压力过大等其它不健康生活方式协同作用，共同推动高血糖的发生和进展。这一协同效应，也是近年来全球糖尿病发病率显著攀升的核心方面。 3/ 肥胖与超重这是2型糖尿病最强的可独立干预的危险因素。肥胖者脂肪组织的过度堆积，尤其是腹腔内脏脂肪的堆积，会释放大量炎症因子和游离脂肪酸，这些物质会干扰胰岛素与受体的结合，导致胰岛素抵抗的发生风险显著升高；同时，长期超负荷工作的胰岛β细胞，会因功能衰竭而无法分泌足够的胰岛素，进一步加重糖代谢异常。临床数据明确显示，BMI≥28的肥胖人群，糖尿病发病风险是正常体重的3倍；即使体重超标幅度不大，但若脂肪堆积集中在腹部内脏周围，形成腹型肥胖，其风险也会显著升高——男性腰围≥90cm、女性腰围≥85cm的腹型肥胖人群，胰岛素抵抗水平较普通人群高出约50%。 4/ 遗传易感性遗传易感性是糖尿病发生的内在基础，也是不同种族、不同个体间发病风险存在显著差异的核心影响因素。但需要明确的是，遗传因素通常不是直接致病的“决定者”，而是与环境因素协同作用，共同推动疾病进展的“参与者”。这一逻辑，在2型糖尿病中表现得最为突出。 5/ 其它潜在诱因除了饮食、生活习惯、肥胖、遗传因素之外，还有多种变量会通过不同维度的作用机制影响糖代谢的平衡，成为高血糖叠加性的风险诱因，这类变量通常是在核心诱因的基础上，进一步放大代谢紊乱的进展幅度，例如：年龄因素、性别与激素水平差异、基础疾病、药物影响等等。糖尿病诊断标准空腹血糖正常值：3.9-6.1mmol/L（＞5.6做餐后测试）空腹受损：6.1-6.9mmol/L 餐后血糖（餐后两小时）正常值：3.9-7.8mmol/L 糖耐受：7.8-11.0mmol/L 随机血糖正常值：≤11mmol/L 糖化血红蛋白正常值：＜6.5% 空腹血糖在6.1-6.9mmol/L之间，说明存在空腹血糖受损；餐后血糖在7.8-11.0mmol/L之间，说明存在糖耐量受损！这两种“受损”只要符合其中一个，就说明已经进入糖尿病前期了；另外，空腹血糖＞5.6mmol/L，按美国标准也是糖尿病前期了，最好去做个“喝糖水”试验。糖尿病前期人群是糖尿病患者的后备军，如果放任不管，随着时间推移，当空腹血糖超过7.0mmol/L、餐后血糖/随机血糖≥11.1mmol/L、糖化血红蛋白≥6.5%，满足任何一个就可以诊断为糖尿病了（2型）。长期处于高血糖状态，会造成氧化应激和炎症反应，导致神经病变、糖尿病足、视力受损、多器官衰竭等并发症，哪怕一个小伤口，都足以让死神降临。但好消失是，对于胰岛素抵抗的人，如果能及时改变饮食和运动习惯，把精米白面换成五谷杂粮（粗粮还会滋养肠道益生菌），少久坐，多运动，每天快走2公里（一二十分钟），糖尿病前期也可以逆转！血糖的变化是悄无声息的，别等血糖失控时才知道重视。糖尿病类型 1型糖尿病（T1DM）胰岛β细胞受自身免疫性攻击破坏，导致几乎不分泌胰岛素，大多少年、青年起病。这类患者必须终身依赖外源胰岛素维持生命，若不及时打会迅速出现代谢严重紊乱，形成酮症酸中毒，直接威胁生命。其病因与发病机制相对明确，主要是遗传易感性与环境因素交互作用，启动了自身免疫反应，选择性破坏胰岛β细胞。这种占全部糖尿病人的约5%‑10%。 2型糖尿病（T2DM）临床最常见的糖尿病类型，占全部糖尿病人的约90%-95%。其核心是胰岛素抵抗+胰岛素分泌慢慢变差，叠加降低葡萄糖的吸收和利用，大多中年后发病，和饮食/作息/肥胖/遗传/激素/药物等因素强相关。很多病人早期没有明显症状，靠体检才偶然发现。前期可以通过饮食、运动、药物等进行改善，其中肥胖是2型糖尿病最强的可独立干预因素，后期部分人也需要外源胰岛素介入。妊娠期糖尿病（GDM）怀孕期间才出现的血糖升高，胎盘激素造成的胰岛素抵抗。多数生完孩子血糖恢复正常，但未来得2型糖尿病的风险显著升高。特殊类型糖尿病由基因缺陷、胰腺损伤（胰腺炎/胰腺切除）、内分泌疾病、药物等明确原因引起。比如：胰腺炎之后胰腺受损、库欣综合征等其他内分泌病继发、激素等药物诱发、单基因遗传糖尿病等。 5型糖尿病（T5DM）营养不良相关糖尿病。幼年长期营养不良造成胰腺发育受损，胰岛β细胞储备缺失，胰岛素分泌不足，不是自身免疫破坏（≠1型），也不是胰岛素抵抗（≠2型），不易酮症酸中毒。多见于东南亚、非洲等欠发达地区，年轻人居多，体型消瘦，BMI多＜18.5。顺便科普一下BMI，计算公式为：BMI=体重(kg)÷身高(m)的平方；例如，一个人体重78kg，身高1.83m，那么其BMI=78÷1.83²=23.29；正常值为18.5≤BMI＜24。降糖药分类盘点目前常用的降糖药物，按作用机制及治疗定位主要分为两大类：一类是针对1型糖尿病的胰岛素替代制剂，另一类是针对2型糖尿病的非胰岛素制剂，包括口服和针剂。本篇仅针对2型来盘点，统筹下来大概分为10大类。 1、双胍类 2型糖尿病一线首选用药，被全球各大指南明确推荐为无禁忌症情况下的长期治疗基础用药。这类药物的核心作用机制是：作用于肝脏，抑制糖异生，减少肝脏糖原分解输出葡萄糖；作用于外周组织（肌肉/脂肪），提高胰岛素的敏感性，增加对葡萄糖的摄取和利用，促进肌糖原合成；降低血液中的游离脂肪酸，改善脂代谢；作用于肠道，抑制肠壁细胞吸收葡萄糖，促进葡萄糖向肠道排泄，提高GLP-1水平间接辅助降糖。此外，这类药物还具有不增加体重、不引发低血糖、改善脂质代谢、心血管保护等额外获益，是目前全球范围内控制2型糖尿病的最基础用药。双胍类包括3个正统分子：二甲双胍、苯乙双胍、丁双胍。后两个因为极高的乳酸性酸中毒致死风险，全球绝大多数国家已全面退市，现在临床上正规在用的只剩大名鼎鼎的二甲双胍。住友·二甲双胍メトグルコ錠·METGLUCO·Metformin Hydrochloride，2010年5月在日本上市。二甲双胍最早由法国Lipha于1957年开始研发和临床试验，1959在法国获批上市，商品名Glucophage；1981年德国默克Merck KGaA收购Lipha，自此Glucophage归于默克集团，之后由默克推向全球，直至引进中国（格华止），一晃走了近70年，是降糖药市场名副其实的常青藤！基于Glucophage，日本住友制药获得默克法国Merck Santé（フランス）的技术授权，在日本完成全套临床试验、PMDA申报及上市销售，成为先発品。分为250mg/500mg两款规格，原研药。 2、磺脲类胰岛素分泌促进剂，主要是刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，增加体内的胰岛素水平来降低血糖。这是临床应用时间最久的经典降糖药物之一，曾是2型糖尿病患者的一线用药，但由于其存在明确的低血糖风险、体重增加、及可能带来的心血管病风险，当前临床治疗中的优先级显著下降，仅作为二联或三联复方药的备选成分，就不做实例盘点了。磺脲类分为三代，分别是第一代：甲苯磺丁脲、氯磺丙脲；第二代：格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮、格列本脲；第三代：格列美脲。其中，最早的第一代甲苯磺丁脲于1955年上市，比1957年最早上市的苯乙双胍早了两年。 3、格列奈类也是胰岛素分泌促进剂，餐前吃，不吃饭不吃；起效快、维持时间短，主打压制餐后血糖，早期是餐时血糖调节的热门药，通过刺激胰岛素的早相分泌而降低餐后血糖；低血糖风险比磺脲类低，但依然存在，会轻度增加体重；主要肝脏代谢，肾功能差也可以用，不用调量，这是它的突出优势。目前仍然临床在用，但已退出一线首选，属于二线备选。代表药物：瑞格列奈/那格列奈/米格列奈。沢井·瑞格列奈レパグリニド錠·Repaglinide，2020年6月在日本上市，分为0.25mg/0.5mg两款规格，仿制药。该成分最早由德国勃林格殷格翰研发，后商业化授权给丹麦诺和诺德，于1997年12月在美国首发上市，1998年在欧洲上市，2011年5月授权日本住友上市，并于2024年宣布停止出货，自此原研退市。目前日本市场只剩沢井这一家，这是全球最早上市、日本最晚上市的格列奈类药。 EA·那格列奈ファスティック錠·FASTIC·Nateglinide，1999年8月在日本上市。这是与安斯泰来本土原研药同步上市的AG·授权仿制药（根据原研数据生产，早期地位接近原研，可称之为类原研），也是日本最早上市的格列奈类药，分为30mg/90mg两款规格。安斯泰来的原研药スターシス錠·Starsis于2025年10月停止生产，2026年3月31日彻底退市；还有一款日医工的仿制药在市流通，不过从品质角度，优先选择EA制药的AG。 KISSEI·米格列奈グルファスト錠·GLUFAST·Mitiglinide Calcium Hydrate，2004年5月在日本上市，也是三款中全球上市最晚的本土原研药。分为5mg/10mg、普通片和口崩片共四款规格。 4、TZD噻唑烷二酮类（列酮类）胰岛素增敏剂，通过增强胰岛素受体对胰岛素的敏感性，直接改善胰岛素抵抗来降低血糖，是为数不多真正增敏的口服药，不刺激胰岛多分泌胰岛素。与双胍类有异曲同工之效，不同的是，双胍是间接，TZD是直接；双胍的靶点以肝脏为主，其次是肌肉、肠道，对脂肪作用偏弱，而TZD的核心靶点是脂肪组织；对于体重，双胍不增甚至轻度下降，TZD会使体重上升。目前留给顽固型胰岛素抵抗、其它药压不住的病例。武田·吡格列酮アクトス錠·ACTOS·Pioglitazone Hydrochloride，1999年12月在日本上市。分为15mg/30mg、普通片/口崩片共四款规格，本土原研药。目前，日本在市的列酮类只有这一款。 5、α‑糖苷酶抑制剂（波糖类）餐后高血糖改善剂，跟格列奈类异曲同工，也是压制餐后血糖，但底层逻辑不一样。波糖类的作用机制是：食物中的碳水化合物属于多糖，摄入后在肠道内必须分解成葡萄糖才能被吸收，而α-糖苷酶（淀粉酶/麦芽糖酶/蔗糖酶等）就参与此过程。该药物就是通过抑制α-糖苷酶的活性，使多糖无法分解吸收而降低餐后血糖，且单独使用不会引起低血糖。日医工·阿卡波糖アカルボース錠·Acarbose，2007年7月在日本上市，分为50mg/100mg两款，仿制药。该成分最早由德国拜耳原研，1990年在德国上市，1993年在日本上市，1994年在中国上市，1995年在美国上市，并于2022年11月在日本停产，目前市面上只有仿制药了。阿卡波糖几乎不吸收入血，所以肝肾功能不全者耐受性好；但它同时抑制淀粉酶+双糖酶，导致大量淀粉被留在大肠内发酵，胀气、多屁、腹泻发生率高达35‑55%，成为了它一个主要副作用。日本老年人糖尿病比例极高，老年人对此耐受性很差，遂被不抑制淀粉酶、只抑制双糖酶的伏格列波糖所取代，这也是原研药退市的主要原因之一。武田·伏格列波糖ベイスン錠·BASEN·Voglibose，1994年9月在日本上市，分为0.2mg/0.3mg、普通片和口崩片共四款规格，本土原研药。由于只抑制双糖酶，对面食淀粉的抑制作用弱，产气少，胃肠道不良反应显著降低，日本老年人群接受度高。 6、SGLT-2i（列净类）钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂，是近年来临床应用价值得到充分验证的新型降糖药，也是全球各大指南优先推荐、明确具有心肾保护获益的核心药物。这类药物的出现，从根本上改变了糖尿病合并心肾疾病的治疗格局。其作用机制与其它类别的降糖药物完全不同：它不依赖胰岛素的分泌或作用效果，而是通过特异性抑制肾脏近曲小管上皮细胞内的SGLT-2受体，减少肾小管对滤液中葡萄糖（钠）的重吸收，增加尿液中的葡萄糖（钠）排出量，从而有效降低体内血糖（钠）水平，同时也起到了跨界降压的功效；这一机制决定了，这类药物在肾功能中重度损伤的情况下，降糖效果会显著衰减；但即使在这一状态下，这类药物仍能发挥独立于降糖效果的心肾保护作用。对于合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）、心力衰竭或慢性肾病的2型糖尿病患者，优先选择此类药物。下面盘点名气最大的全球级SGLT-2i三剑客，因为它们做完了国际大型CVOT心血管硬终点临床试验，通过全球几十万病例，拿到了心梗、心衰、肾脏事件降低的绝对证据，欧美指南强力背书。另外，日本还有本土的三款列净，分别是大正·ルセフィ·鲁格列净、兴和·デベルザ·托格列净、安斯泰来·スーグラ·伊格列净，它们的临床试验全都是在日本人群体中做的，日本医院的临床使用量大。阿斯利康·达格列净フォシーガ錠·Forxiga·Dapagliflozin，全球第一款SGLT-2抑制剂，2012年11月在欧盟（EMA）首发上市，2014年5月在日本上市。分为5mg/10mg两款规格，原研药。化学上首创C-糖苷结构，也是首个获批非糖尿病CKD（慢性肾脏病）适应症的SGLT-2i。勃林格殷格翰·恩格列净ジャディアンス錠·Jardiance·Empagliflozin，最早于2014年在澳大利亚、欧盟和美国先后上市，2015年2月在日本上市；由礼来日本负责联合推广，合作至今。分为10mg/25mg两款规格，原研药。三剑客中SGLT-2选择性最高，第一个证实可降低心血管死亡风险的列净。田边·卡格列净カナグル錠·CANAGLU·Canagliflozin，2014年9月在日本上市。除日本本土由田边制药生产供给外，全球商业权益授权给了强生杨森（Janssen）。仅100mg一个剂量，分为普通片和口崩片两款规格，本土原研药。三剑客中降糖力度最强的一款。列净三剑客对比 7、DPP-4i（列汀类）二肽基肽酶4抑制剂，是临床应用较为广泛的一类降糖药，在日本属于主力一线用药；这类药物的整体安全性表现良好，是老年糖尿病患者、合并餐后血糖升高患者的主要治疗选择。其作用机制是：人进食后，肠道就会分泌GLP-1（胰高血糖素样肽-1）和GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）这两种肠促胰素（肠道分泌的能够促进胰岛素分泌的激素）。这两种激素的主要作用就是：促进胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌（减少肝脏糖原分解输出葡萄糖），且具有葡萄糖依赖性（对于促进胰岛素：血糖高时起效，血糖正常时减弱，血糖低时几乎不起作用；对于抑制胰高血糖素：血糖高时强抑制，血糖正常时减弱，血糖低时解除；胰高血糖素可以正常升糖保护身体，因此不易引发低血糖）。但问题来了，体内有个酶叫DPP-4，它会快速把GLP-1和GIP分解掉，几分钟就会灭活，让其本该有的好作用大打折扣。所以该类型药物的作用就是，抑制DPP-4这个酶，减少其对肠促胰素的分解代谢，提高血液中GLP-1和GIP的浓度，延长作用时间，以葡萄糖浓度依赖的方式促进胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，从而降低餐后血糖及空腹血糖。这类药的临床优势在于，安全性和耐受性良好，单独使用不会导致低血糖，对体重的影响中性，药物相互作用风险较低，对老年患者、合并消化道疾病的患者耐受性较好。但这类药的临床短板也很明显：其降糖效果相对温和，糖化血红蛋白降幅通常不超过1.0%；更关键的是，这类药的心肾保护效果不明确，无法降低心肾并发症的发生风险；因此，在合并ASCVD、心力衰竭或慢性肾病的患者中，无法作为优先治疗选择。日本的列汀类总共有八款，六款日效制剂（每天服用）+两款周效制剂（每周一次），下面仅就原研的按上市顺序进行盘点。 MSD·西格列汀ジャヌビア錠·JANUVIA·Sitagliptin Phosphate Hydrate，2009年12月在日本上市。日效制剂，分为12.5mg/25mg/50mg/100mg四款规格，原研药。诺华·维格列汀エクア錠·Equa·Vildagliptin，2010年4月在日本上市。半日效制剂（一天两次），只有50mg一款规格，原研药。武田/帝人·阿格列汀ネシーナ錠·NESINA·Alogliptin Benzoate，最初由武田于2010年6月在日本上市，2021年4月1日将其转让给了帝人制药。日效制剂，分为6.25mg/12.5mg/25mg三款规格，本土原研药。勃林格殷格翰·利格列汀トラゼンタ錠·Trazenta·Linagliptin，2011年9月在日本上市。日效制剂，只有5mg一款规格，原研药。一守这家药企的老传统，该药为胆汁排泄型，几乎不经肾脏，肾衰患者无需调整剂量。田边·替格列汀テネリア錠·TENELIA·Teneligliptin，2012年9月在日本上市。日效制剂，分为20mg/40mg、普通片和口崩片共四款规格，本土原研药。这款的包装很乱，有跟一三共联名的，也有田边独立的；田边独立的既有老包装“田辺三菱”，也有新包装“田辺ファーマ”。三和化学·阿那格列汀スイニー錠·SUINY·Anagliptin，2012年11月在日本上市。半日效制剂（一天两次），只有100mg一款规格，本土原研药。武田/帝人·曲格列汀ザファテック錠·Zafatek·Trelagliptin Succinate，俗称武田老糖，2015年5月在日本上市，2021年4月1日将其转让给了帝人制药。周效制剂，分为25mg/50mg/100mg三款规格，本土原研药。 KISSEI·奥格列汀マリゼブ錠·MARIZEV·Omarigliptin，美国MSD默沙东原研，2015年11月在日本上市，后期将生产和销售逐步转让给日本KISSEI（キッセイ薬品工業）。周效制剂，分为12.5mg/25mg两款规格，原研药。八款列汀汇总 8、GLP-1RA（肽类）胰高血糖素样肽-1受体激动剂，是近年来全球范围内临床应用进展最显著最迅猛的降糖药，也是各大指南推荐、明确具有心肾保护获益的核心治疗药物。这类药物减重效果显著，在合并肥胖的2型糖尿病患者中，是优先级最高的治疗选择。其核心作用机制是：模拟人体肠道分泌的GLP-1激素，激活胰腺胰岛β细胞的GLP-1受体，以葡萄糖浓度依赖的方式促进胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，从而降低餐后血糖及空腹血糖水平；更关键的是，这类药物还可以作用于中枢神经系统的食欲调控区域，抑制食欲，减少热量摄入；延缓胃排空速度，进一步降低餐后血糖，带来显著的减重获益；此外，这类药物还具有抑制肝糖原分解、改善脂肪组织代谢紊乱的额外作用。这类药物包括口服版/注射版、降糖版/减重版、单靶点/双靶点等，不久还会有三靶点、月效制剂等更多新药上市！诺和诺德·司美格鲁肽口服降糖版リベルサス錠·Rybelsus·Semaglutide，2021年2月在日本上市。GLP-1单靶点，日效制剂，分为3mg/7mg/14mg三款规格，原研药。这是全球第一款多肽类口服GLP-1，大分子肽口服。在当年，整个药学圈有一个几乎公认的定论：多肽激素，几乎不可能做成口服药。胃酸、胃蛋白酶会把肽链切碎，口服生物利用度无限趋近于零，口服胰岛素几十年反复失败就是前车之鉴。然而，诺和诺德做到了，打破了行业共识和固有认知，用这款Rybelsus证明，多肽类GLP-1口服商业化道路是走得通的。上市后，诺和诺德在GLP-1口服这条赛道上越跑越快，2022年销售额突破13亿美元，成为了全球瞩目的重磅产品，“司美”成为了国内减肥圈中无人不知无人不晓的一个符号。诺和诺德·司美格鲁肽注射降糖版（O版）オゼンピック皮下注2mg·Ozempic·Semaglutide，2022年5月在日本上市。GLP-1单靶点，周效制剂，仅2mg一款规格，旧包装是一支装，新包装是两支装。这是一款多剂量设定+多次注射的预填充注射笔，可设定0.25mg/0.5mg/1.0mg，每周皮下注射一次；总量固定，每次设定的小就打的多，每次设定的大就打的少；例如设定0.25mg，一支笔就可以打2÷0.25=8次。诺和诺德·司美格鲁肽注射减重版（W版）ウゴービ皮下注SD/MD·Wegovy·Semaglutide，SD版（Single Dose）2024年2月在日本上市，MD版（Multi Dose）2025年7月在日本上市。GLP-1单靶点，周效制剂，分为0.25mg/0.5mg/1.0mg/1.7mg/2.4mg六款规格，原研药。SD是一次性的，一盒两支，一周一支，半个月的量，商品名格式：ウゴービ皮下注0.25mg SD；MD是多次性的，一支笔可注射4次，每周一次，一个月的量，商品名格式：ウゴービ皮下注0.25mgペン 1.0MD（0.25×4=1.0）。上市之初火遍全球，后来随着替尔泊肽的上市而断崖式下跌，马斯克也从打司美转而打替尔，新欢变旧爱最后爱都不爱，现已基本无人问津了，但“马斯克同款减肥针”已成为了这些产品的代名词！司美格鲁肽vs替尔泊肽的王者大战，见下视频。礼来·替尔泊肽注射降糖版（M版）マンジャロ皮下注·Mounjaro·Tirzepatide，也叫替西帕肽（早期没有正式名称时市场的俗称，现也特指日版），2023年4月在日本上市。GLP-1+GIP双靶点，周效制剂，分为2.5mg/5mg/7.5mg/10mg/12.5mg/15mg六款规格，一盒两支，原研药。这是继司美之后又一款风靡全球的药物，一款去年在中国爆火的药物，一款在减肥群体中家喻户晓的药物，一款缔造了商业神话的药物！美国礼来仅靠这一款单品，2025年全球销量高达365亿美金！它不但能降糖，也能强效减肥（虽然不如下面的Z版），同时跟肥胖有关的各种合并症，例如高血压、高血脂、高尿酸、心血管问题、脂肪肝、闭塞性睡眠呼吸暂停障碍症等等一系列问题都能得到很好的改善，安全性很高。上市之初，很多网友以身试药，亲测验证。礼来·替尔泊肽注射减重版（Z版）ゼップバウンド皮下注·Zepbound·Tirzepatide，2025年4月在日本上市。GLP-1+GIP双靶点，周效制剂，分为2.5mg/5mg/7.5mg/10mg/12.5mg/15mg六款规格，一盒两支，原研药。Z版与M版的不同之处在于： • 专业减重对版产品✔️ • 减重效果提升30%➕ • 突破M版平台期📉 • 只减脂肪不减肌肉💪 • 恶心/肌疼/便秘等副反小🤏🏻 • 胶原蛋白+抗衰成分🧏🏻♀️ • 血糖正常或偏低/降糖药服用者✌🏻 9、复方制剂类就是日文里的配合錠。每一类药物都有自己的优势，但也有自己的短板，针对复杂多变的病情，很难有一款能够全垒打，因此市面上就出现了两联或三联的复方降糖药。它们集多种成分于一体，优势互补，针对不同病情发挥更综合、更稳定、更高效的降糖作用。武田·吡格列酮+格列美脲ソニアス配合錠·SONIAS·Pioglitazone+Glimepiride，2011年6月在日本上市。日效制剂，分为LD（15mg+1mg）/HD（30mg+3mg）两款规格，原研药。诺华·维格列汀+二甲双胍エクメット配合錠·EquMet·Vildagliptin+Metformin，2015年11月在日本上市。日效制剂，分为LD（50mg+250mg）/HD（50mg+500mg）两款规格，原研药。田边·替格列汀+卡格列净カナリア配合錠·CANALIA·金丝雀·Teneligliptin+Canagliflozin，2017年9月在日本上市。日效制剂，分为20mg+100mg普通片和口崩片两款规格，原研药。这款金丝雀在降糖领域可谓鼎鼎大名，具有相当的地位，特展开说道说道。对标下面的同类型礼糖净：卡格列净的减重效果更加显著，替格列汀的降糖作用持续时间长，且低血糖风险相对更低；HbA1c降幅约1.2%-1.5%，卡格列净能更明显降低体重（平均3-5kg），还可轻度降低血压，更适合肥胖或合并高血压的2型糖尿病患者；严重肾功能障碍、透析患者禁用，中度肾功能不全者需慎用。勃林格殷格翰·恩格列净+利格列汀トラディアンス配合錠·Tradiance·礼糖净·Empagliflozin+Linagliptin，2018年11月在日本上市。日效制剂，分为AP（10mg+5mg）/BP（25mg+5mg）两款规格，原研药。对标上面的同类型金丝雀：恩格列净的心血管保护证据更充分，利格列汀几乎不经肾脏代谢，肾功能不全者无需调整剂量；HbA1c降幅约1.0%-1.3%，恩格列净可降低心衰住院风险，更适合合并心血管疾病、轻中度肾功能不全的2型糖尿病患者；严重酮症、1型糖尿病患者禁用。 MSD+安斯泰来·西格列汀+伊格列净スージャヌ配合錠·SUJANU·Sitagliptin+Ipragliﬂozin，2018年5月在日本上市。日效制剂，仅50mg+50mg一款规格，日本第二款DPP-4+SGLT-2复方原研药。武田/帝人·阿格列汀+二甲双胍イニシンク配合錠·INISYNC·Alogliptin+Metformin，2016年11月在日本上市。日效制剂，仅25mg+500mg一款规格，原研药。武田/帝人·阿格列汀+吡格列酮リオベル配合錠·LIOVEL·Alogliptin+Pioglitazone，2011年9月在日本上市。日效制剂，分为LD（25mg+15mg）/HD（25mg+30mg）两款规格，原研药。武田·吡格列酮+二甲双胍メタクト配合錠·METACT·Pioglitazone+Metformin，2010年7月在日本上市。日效制剂，分为LD（15mg+500mg）/HD（30mg+500mg）两款规格，原研药。针对胰岛素抵抗特别顽固的进行双重加强改善。 KISSEI·米格列奈+伏格列波糖グルベス配合OD錠·GLUBES·Mitiglinide+Voglibose，2011年7月在日本上市。一日三回餐前服用，包含10mg+0.2mg普通片和口崩片两款规格，原研药。这是日本独有的一款格列奈+α-糖苷酶抑制剂的复方药。 10、即将上市新药前瞻一下全球后期管线、包括NDA递交和III期收尾、预计2026-2028能获批上市的降糖新药。礼来·奥氟格列隆 Foundayo·Orforglipron，GLP-1单靶点，口服日效制剂，已获美国降糖批准，减重评审中，欧盟待批中。特点是：小分子、不用空腹、不受进食限制、摆脱打针困扰。礼来·瑞他鲁肽 Retatrutide，GLP-1+GIP+GCG(胰高血糖素)三靶点，注射周效制剂，III期已全部完成，计划2027Q1递交BLA。这将是注射类下一代的王炸产品，既能强效降糖减重（平均减重28.7%），又能燃脂给肝脏减负，对脂肪肝患者将有直接受益。诺和诺德·卡格列奈肽+司美格鲁肽 CagriSema·Cagrilintide+Semaglutide，AMY(胰淀素受体)+GLP-1双靶点，注射周效制剂，NDA已递交FDA，预计2026年尾获批。注射类阵营很快将再添新丁，它会带来更强的饱腹感+更慢的胃排空。勃林格殷格翰·索弗度肽 Survodutide，GLP-1+GCG双靶点，注射周效制剂，III期已全部完成，预计2027年获批上市。侧重燃脂，减少肝脏脂肪，特别适宜脂肪肝人群。安进·MariTide MariTide·Maridebart+cafragluTide，GLP-1激动+GIP拮抗双靶点，注射月效制剂，III期临床进行中，预计2028年以后上市。超长半衰期，一月一针，省时省力，特别适合长期出差人群；GIP作用机制和替尔泊肽正好相反，替尔是GIP激动，而它是GIP阻断。结语全球高血糖症和糖尿病的流行形势，正处于快速蔓延的阶段，已成为当前全球面临的重大公共卫生危机；这一危机的背后，是人口老龄化、肥胖率上升、城市化进程带来的体力活动不足、以及不健康饮食结构等多重危险因素叠加驱动的结果。作为应对，未来药物的研发方向，将从 “以降糖达标为核心”的疾病单纯管理，调整为 “以心肾结局为核心、降糖达标为基础”的代谢综合管理；多靶点肠促胰素激动剂、口服GLP-1RA制剂、具有心肾保护的SGLT-2i类药物以及复方制剂，将成为未来的重点发展方向；药物研发将兼顾降糖效果、低血糖风险、代谢获益、心肾保护、及使用方便性、安全性、耐受性、依从性、长期成本等多维度的临床需求；而治疗方案的选择，将根据患者的合并症、并发症、年龄、体重等诸多个体情况，实现精准化个性化定制。随着市场的发展，将会有更多创新好药问世，我会不断更新在评论区，请大家随时关注！下一篇，将盘一盘高血脂，敬请期待～👨🏻💻 往期回顾日本癌症&重症原研药大盘点津村汉方全系128+1款大盘点日本再生医疗行业大盘点日本第四代失眠药大盘点日本代表性降压药大盘点 ◀ 東京薬局実店舗 ▶ END/

2026-08-13

·知乎专栏

从2014到2024：药效团驱动的FDA小分子药物十年进化史

从2014到2024：药效团驱动的FDA小分子药物十年进化史—— 解码280+款创新药背后的结构密码与治疗革命过去十年，小分子药物在医药领域书写了一段波澜壮阔的进化史。从精准靶向的激酶抑制剂到快速响应的抗病毒药物，从罕见病突破到神经精神疾病革新——这一切的核心，都离不开一个关键概念：药效团。药效团，指的是分子中与靶点发生特异性相互作用的那部分三维空间结构。它就像一把钥匙的“齿纹”，决定了药物能否精准地“开锁”激活或抑制特定的生物学通路。2014年至2024年，FDA共批准了超过280款基于药效团设计的小分子新药，涵盖肿瘤、感染、神经、心血管、代谢等多个领域。本文将以图文并茂的方式，带你走完这十年的创新征程。图 1 2014–2024年FDA批准的小分子药物年度数量十年间，批准数量整体呈上升趋势，2020–2021年因疫情催生大量抗病毒药物，峰值明显。核心洞察：小分子药物（分子量通常 < 900 Da）凭借口服便利、生产成本低、稳定性高等优势，始终占据新药批准的半壁江山。而药效团设计，则是决定其成败的“第一性原理”。12014 · 奠基之年2014年是十年征程的起点，FDA批准了26款小分子新药，覆盖糖尿病、肿瘤、丙肝、抗菌等多个方向。其中许多药物至今仍是临床一线方案。图 2 2014年批准的小分子药物 1–26 及其研发机构代表性药物：达格列净（SGLT2抑制剂）、色瑞替尼（ALK抑制剂）、奥拉帕利（PARP抑制剂）、索磷布韦（丙肝治愈革命）。年度亮点达格列净/恩格列净— SGLT2抑制剂，开启“降糖+心肾保护”双赢时代。色瑞替尼— 二代ALK抑制剂，为ALK阳性非小细胞肺癌提供新选择。奥拉帕利— 首款PARP抑制剂，开创“合成致死”抗癌新范式。索磷布韦— 丙肝NS5B聚合酶抑制剂，治愈率超90%，终结了干扰素时代。阿普斯特— PDE4抑制剂，为银屑病带来口服新方案。图 3 2014年FDA批准小分子药物的治疗领域分布肿瘤、感染、代谢、神经四大板块并驾齐驱，肿瘤占比最高。这一年的药物充分展示了药效团设计的多样性：从乙氧基苄基（SGLT2）到氨基嘧啶（ALK），从N-酰基哌嗪（PARP）到核苷类似物（索磷布韦）——每一种骨架都对应着独特的靶点结合模式。22015–2016 · 罕见病与慢病攻坚2015年和2016年，药效团设计开始向“难啃的骨头”发起挑战——罕见病、慢性肝病、囊性纤维化、多发性骨髓瘤等。这两年共批准了约40款新药。图 4 2015年批准的小分子药物 27–55 及其研发机构帕博西尼（CDK4/6）、乐伐替尼（多激酶）、奥贝胆酸（FXR激动剂）等。图 5 2016年批准的小分子药物 56–68 及其研发机构维奈克拉（BCL-2抑制剂）、艾维雷韦（HIV整合酶抑制剂）等。关键突破帕博西尼— 首款CDK4/6抑制剂，改写HR+/HER2-乳腺癌治疗格局。奥贝胆酸— FXR激动剂，为原发性胆汁性胆管炎带来新希望。维奈克拉— 选择性BCL-2抑制剂，开启凋亡通路靶向治疗。依伐卡托/鲁玛卡托— CFTR调节剂，为囊性纤维化患者带来精准治疗。艾维雷韦— 喹诺酮羧酸骨架的HIV整合酶抑制剂，每日一次单片方案。图 6 2015–2016年FDA批准小分子药物的治疗领域分布肿瘤与感染仍为主力，罕见病（如囊性纤维化、戈谢病）占比显著提升。这一阶段最引人注目的是“骨架跃迁”策略的成功——从喹啉到吡啶并嘧啶，从胆酸衍生物到氨基酸类似物，药效团的变化直接决定了靶点选择性及临床疗效。32017–2019 · 肿瘤与神经里程碑2017至2019年，小分子药物迎来“精准治疗”的黄金时代。肿瘤领域涌现出大量针对特定基因突变（如EGFR T790M、BRAF V600E、BRCA）的药物；神经领域则迎来了CBD（大麻二酚）等突破性疗法。图 7 2017年批准的小分子药物 69–92 及其研发机构尼拉帕利（PARP）、瑞博西尼（CDK4/6）、德拉沙星（抗生素）等。图 8 2018年批准的小分子药物 93–131 及其研发机构艾伏尼布（IDH1抑制剂）、拉罗替尼（TRK抑制剂）、巴瑞替尼（JAK抑制剂）等。图 9 2019年批准的小分子药物 132–154 及其研发机构恩曲替尼（ROS1/TRK）、赞布替尼（BTK）、西尼莫德（S1P调节剂）等。里程碑药物奥希替尼— 三代EGFR TKI，攻克T790M耐药突变，显著延长NSCLC患者生存。拉罗替尼/恩曲替尼— 首款“不限癌种”的TRK抑制剂，基于基因突变而非组织来源。艾伏尼布— 靶向IDH1突变，为急性髓系白血病提供分化治疗新思路。大麻二酚— 首个植物来源大麻素药物，用于难治性癫痫（Dravet综合征）。巴瑞替尼— JAK1/2抑制剂，类风湿关节炎口服新选择。图 10 2017–2019年FDA批准小分子药物的治疗领域分布肿瘤占比超过40%，神经领域因CBD、抗偏头痛药物等迎来新增长。药效团关键词：喹啉、咪唑并吡嗪、吡咯并吡啶、苯并咪唑、嘧啶——含氮杂环成为这三年最耀眼的“明星骨架”。42020–2021 · 全球健康危机中的响应新冠疫情席卷全球，小分子药物以惊人的速度完成了从实验室到临床的跨越。与此同时，肿瘤、罕见病等领域仍在持续输出创新成果。图 11 2020年批准的小分子药物 155–188 及其研发机构瑞德西韦（抗新冠）、奥氮平（抗肿瘤）、洛那法尼（早衰症）等。图 12 2021年批准的小分子药物 189–217 及其研发机构马立巴韦（抗CMV）、维立西呱（心衰）、奥格列汀（偏头痛）等。⚡ 年度焦点瑞德西韦— 核苷类似物，靶向RNA聚合酶，成为首款FDA批准的新冠治疗药物（图18详解）。洛那法尼— 法尼基转移酶抑制剂，用于罕见早衰症（Hutchinson-Gilford综合征）。奥利西丁— G蛋白偏向性μ阿片受体激动剂，镇痛同时减少呼吸抑制。维立西呱— 可溶性鸟苷酸环化酶激动剂，用于慢性心衰恶化。马立巴韦— 苯并咪唑核苷，用于移植后巨细胞病毒（CMV）感染。图 13 2020–2021年FDA批准小分子药物的治疗领域分布抗感染（含新冠）和肿瘤占据前两位，罕见病药物（如早衰症）开始崭露头角。 3.6 瑞德西韦：药效团驱动药物发现的典范图 18 瑞德西韦（Remdesivir）的化学结构核苷类似物骨架 + 磷酸前药修饰 + 修饰核碱基，三大药效团要素协同作用。瑞德西韦的药效团设计堪称教科书级案例：它以腺苷三磷酸（ATP）为天然模板，通过核糖样片段（增强RNA链掺入）、修饰核碱基（破坏碱基配对）和磷酸前药连接（提升细胞摄取）三大模块，精准靶向RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）。一旦掺入病毒RNA链，即作为链终止剂阻断复制。启示：瑞德西韦从埃博拉病毒研发，到新冠疫情期间快速获批，充分证明了药效团设计的“可移植性”和“快速响应能力”。52022–2024 · 前沿创新最近三年，小分子药物进入“多靶点、多功能、多机制”的深度融合阶段。变构调节剂、蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）、放射性配体疗法等新技术开始落地。图 14 2022年批准的小分子药物 218–234 及其研发机构达利雷生（DORA）、帕克替尼（JAK2/FLT3）、玛伐凯泰（心肌肌球蛋白抑制剂）等。图 15 2023年批准的小分子药物 235–262 及其研发机构德曲妥珠单抗（ADC，虽为生物药但小分子部分关键）、奥泰哌唑（抗真菌）等。图 16 2024年批准的小分子药物 263–280 及其研发机构新一代KRAS G12C抑制剂、口服PCSK9抑制剂等。创新趋势达利雷生— 双重食欲素受体拮抗剂（DORA），失眠治疗新机制。玛伐凯泰— 心肌肌球蛋白ATP酶抑制剂，用于梗阻性肥厚型心肌病。德曲妥珠单抗— 虽为ADC，但其小分子毒素（DXd）的设计体现了药效团在偶联药物中的核心价值。奥泰哌唑— 新型唑类抗真菌药，靶向羊毛甾醇14α-脱甲基酶。德曲妥珠单抗— 通过“变构+正构”双位点结合，实现更高选择性。图 17 2022–2024年FDA批准小分子药物的治疗领域分布肿瘤依然领跑，心血管、代谢、神经领域新机制药物层出不穷。6结构特征与作用机制6.1 关键结构决定子十年间的280+款药物，尽管靶点各异，但共性结构特征高度集中：含氮杂芳环：喹啉、嘧啶、咪唑、吡啶、吲唑等，是激酶抑制剂和受体拮抗剂的“标配”。羟基（-OH）：增强水溶性和氢键网络，常见于神经活性药物和核苷类似物。亲脂性侧链：确保血脑屏障穿透或跨膜转运，是口服药物的重要设计考量。图 19 含喹啉骨架的FDA批准小分子药物喹啉是“万能骨架”，在抗肿瘤（乐伐替尼、尼拉帕利）、抗感染（氟喹诺酮）、神经（阿立哌唑）等领域均有杰出代表。图 20 含咪唑骨架的FDA批准小分子药物咪唑环在抗真菌（奥泰哌唑）、抗肿瘤（艾伏尼布）、抗炎（阿普斯特）中表现活跃。图 21 含嘧啶骨架的癌症治疗小分子药物嘧啶是ATP结合位点的“天然钥匙”，在CDK、EGFR、BTK等靶点抑制剂中频频出现。6.2 机制多样性图 22 基于生理靶点的FDA批准小分子药物分类酶抑制剂、受体调节剂、离子通道阻断剂、变构调节剂、蛋白降解剂……机制图谱持续扩展。变构调节：结合非活性位点，改变蛋白构象（如西尼莫德、达利雷生）。竞争性酶抑制：占据活性位点，阻断底物结合（如他汀类、索磷布韦）。离子通道阻断：稳定膜电位，抑制异常放电（如拉莫三嗪、加巴喷丁）。7五大治疗领域的突破7.1 肿瘤图 23 FDA批准用于癌症治疗的小分子药物从一代TKI到三代TKI，从单靶点到多靶点，从细胞毒到免疫调节——小分子抗癌药物不断进化。奥希替尼（三代EGFR）克服T790M耐药；卡博替尼（多激酶）抑制VEGFR/MET/AXL，阻断多条耐药通路；维奈克拉（BCL-2）开启凋亡通路靶向治疗。7.2 感染性疾病图 24 FDA批准用于感染性疾病管理的小分子药物抗丙肝（索磷布韦）、抗HIV（艾维雷韦、福司他韦）、抗新冠（瑞德西韦）——小分子是抗感染的中流砥柱。索磷布韦开创丙肝治愈时代；瑞德西韦展示快速响应能力；莫诺拉韦引入诱变机制抗病毒。7.3 神经与精神图 25 FDA批准用于神经系统疾病的小分子药物从多巴胺/5-HT调节剂到GABA-A变构调节剂，从抗抑郁到抗癫痫，小分子重塑了神经精神治疗版图。维洛沙秦（去甲肾上腺素再摄取抑制剂）用于ADHD；布瑞哌唑（多巴胺/5-HT调节剂）用于精神分裂症；布瑞诺龙（GABA-A变构调节剂）用于产后抑郁。7.4 心血管与代谢图 26 FDA批准用于心血管疾病的小分子药物SGLT2抑制剂（恩格列净）、LCZ696（沙库巴曲/缬沙坦）、维立西呱——心血管治疗进入多机制时代。恩格列净/达格列净从降糖到心衰/慢性肾病；沙库巴曲/缬沙坦脑啡肽酶抑制剂+ARB，改写心衰治疗；维立西呱激活sGC，用于心衰恶化。7.5 其他疾病图 27 FDA批准用于其他杂项疾病的小分子药物包括罕见病（早衰症、囊性纤维化）、皮肤病（银屑病、特应性皮炎）、眼科（青光眼）等。图 28 主要治疗领域年度批准趋势（2014–2024）肿瘤始终稳居第一，感染在2020–2021年因疫情激增，神经和心血管保持稳定增长。8挑战与未来展望挑战耐药性：肿瘤靶向药和抗生素的耐药问题日益严峻，需要“组合拳”策略和动态监测。成本与可及性：创新药定价高，发展中国家可及性不足，需要推动仿制药和知识产权共享。脱靶毒性：即使药效团设计再精准，脱靶效应仍不可避免，需要更完善的临床前安全评估。未来方向AI驱动设计：机器学习预测结合亲和力、ADME性质，加速先导物优化（如AlphaFold、Diffusion模型）。精准医学：基于基因组学、转录组学的个体化药效团匹配，实现“一人一药”。可持续化学：绿色合成路线、连续流工艺、生物催化，减少药物生产的环境足迹。新范式疗法：PROTAC、分子胶、RNA靶向小分子、共价抑制剂等，拓展药效团的应用边界。展望：下一个十年，药效团设计将与人工智能、结构生物学、化学合成深度融合，小分子药物将不仅更精准、更高效，也更绿色、更普惠。◆ ◆ ◆回望2014–2024，药效团设计从“经验驱动”走向“数据驱动”，从小众工具演变为药物发现的通用语言。280多款新药，每一款都是结构生物学、合成化学、药理学交叉融合的结晶。这十年，我们见证了靶向治疗的精准化、抗病毒药物的快速化、罕见病治疗的常态化。而这一切的背后，是对“结构-活性关系”的深刻理解，是对药效团三要素——空间排列、电子分布、疏水作用——的精妙把控。未来已来。随着AI、自动化合成、单细胞测序等技术的成熟，药效团设计将进入“智能化、自动化、个性化”的新阶段。而我们每一个人，都将是这场医药革命的见证者与受益者。主要参考文献本文基于综述文章“A Decade of FDA-Approved Pharmacophore-Based Small Molecules: Advances in Medicinal Chemistry from 2014 to 2024”(Synlett 2025, 36, 2499–2526) 进行科普化解读与二次创作。文中所有药物信息、结构特征及年度数据均忠实于原文图表与描述。本文仅供学术科普与知识传播，不构成任何医疗建议。关于课程学习：代谢组学分析全流程课程上线了网络药理学从0到1实操课程上线了分子对接技术全流程实操详细解析关于MSDIAL 5教程学习：代谢组学/分子网络|质谱数据前处理：MS-DIAL 5 非靶向代谢组学LC-MS数据处理完整流程-实操教程代谢组学 GC-MS 数据前处理终极指南：MSDIAL 5 保姆级图文教程（附全套参数详解）关于mzmine实操教程学习：新教程MZmine处理LC-MS/MS数据全网最详细流程详解：从原始数据到导出到GNPS分析-GNPS-FBMN分子网络构建流程分子网络/代谢组学全流程实操指南：MZmine数据处理-诊断离子过滤-GNPS/特征分子网络-DeepMass/SIRIUS注释DeepMass与分子网络（GNPS）、Mzmine整合工作流程完整基于LC-MS/MS代谢组学分析实操教程，涉及1.mzmine数据预处理——2.差异代谢物筛选（数据预处理+统计分析）——3.结构鉴定+联合使用教程（Deepmass/SIRIUS/GNPS/mzmine）——4.差异代谢物通路富集分析实操教程。GC-MS代谢组学也有实操教程：部分截图展示科研猫猫猫社群码丨x17585577064

2026-07-30

·新药全视角

一文知晓常见药物转运体研究方法

点击蓝字关注我们近年来，随着新药研发中药代动力学（PK）和药物相互作用（DDI）评价要求的不断提高，药物转运体研究已成为临床前与临床药理评价的重要组成部分。美国 FDA、欧洲 EMA 等监管机构均在相关指南中强调，应在适用情况下评估候选药物与关键药物转运体之间的相互作用，尤其是 P-gp、BCRP、OATP1B1/1B3、OAT1/3、OCT2、MATE1/MATE2-K 等与临床 DDI 密切相关的转运体。与此同时，转运体抑制导致的他汀类药物暴露升高及肌毒性风险等临床案例，也推动了该领域研究方法的系统化和标准化发展。转运体的分类及其生理意义药物进入机体后，其跨膜转运并非完全依赖被动扩散。对于许多极性较强、分子量较大或带电的药物而言，脂质双分子层构成了重要屏障，其吸收、分布和排泄往往需要膜转运蛋白参与。药物转运体广泛表达于小肠上皮、肝细胞、肾近端小管、血脑屏障等关键组织，通过摄取、外排、协助扩散或继发性主动转运等方式参与药物 ADME 过程。当前药物转运体研究中最常关注的两大类为： SLC 家族（溶质载体转运体）：包括 OATPs、OATs、OCTs、OCTNs、PEPTs、MATEs 等。该家族成员多通过协助扩散或离子梯度耦联的继发性主动转运发挥作用，常参与药物摄取，但并不都等同于“摄取转运体”；例如 MATE1/MATE2-K 主要参与肾脏和肝脏中有机阳离子的外排。SLC 家族成员既可介导药物进入细胞，也可在特定组织和膜面参与排泄过程。 ABC 家族（ATP 结合盒转运体）：包括 P-gp/MDR1、BCRP、MRPs、BSEP 等，通常利用 ATP 水解提供能量，将底物从细胞内或膜内侧主动外排至细胞外、胆汁、尿液或肠腔等方向，是限制药物吸收、促进排泄和维持组织屏障功能的重要转运系统。理解这套系统的运作机制，不仅关乎药物的代谢动力学，更直接影响药物相互作用的预测与临床安全性评估。接下来，我们就分层拆解当前主流的研究方法。体外模型体外模型因其操作可控、通量高、成本相对较低，是转运体研究的基础平台。主要包括基于膜的技术和各类细胞模型。（一）基于膜的ABC转运体研究方法这类方法的核心思路是：不用整个细胞，只取细胞膜制备成囊泡来研究转运体功能。 ATP酶活性测定法利用 ABC 转运体在转运循环中水解 ATP、释放无机磷（Pi）的特点，通过检测 Pi 释放量间接反映转运体活性。该方法操作相对简便，适用于早期筛选，但其结果属于间接信号，不能单独作为判断化合物是否为底物或抑制剂的依据。部分化合物还可能出现浓度依赖性的复杂反应，例如低浓度刺激 ATP 酶活性、高浓度反而抑制，形成“钟罩形”曲线。因此，该方法通常需要与膜囊泡转运实验、转染细胞实验或抑制实验联合使用，以提高判断可靠性。外翻膜囊泡转运技术则更直观：将细胞膜外翻后制成囊泡，底物需要从囊泡外（相当于原来的细胞内）转运至囊泡腔（相当于胞外），模拟真实的外排过程。这一方法可以进行高通量筛选，且囊泡可以低温保存商业化供应，操作比转染细胞模型简便得多。不过，非特异性结合或底物从囊泡泄漏可能带来假阳性或假阴性，需要严格控制实验条件来降低干扰。囊泡转运测定原理示意图（左）以及ATPase 测定示意图（右）（二）细胞模型体外细胞模型是研究药物转运体特性的核心手段。按照细胞来源分为原代细胞、永生化细胞系和转染细胞株三大类型。转运功能测定是细胞模型中最常用的实验范式。将靶细胞接种于Transwell小室的渗透性滤膜上，形成极化单层细胞后，分别向腔侧室（A）或基底侧室（B）加入药物，定时从对侧取样并测定浓度，计算A→B和B→A两个方向的表观渗透系数（Papp）以及外排比（ER）。当ER大于2时，通常提示该药物存在主动外排转运。在特异性转运体抑制剂存在条件下重复上述实验，可进一步鉴定介导外排的转运体类型。细胞摄取试验适用于摄取转运体（主要为SLC家族成员）的研究。将细胞接种于24孔、48孔或96孔培养板，形成单细胞层后，加入含药的摄取缓冲液孵育一定时间，吸去含药缓冲液，洗涤终止摄取，用适当方法定量细胞内药物含量。可使用荧光或放射性标记的转运体特异性探针实现高通量筛选。外排试验可采用细胞悬浮液或单分子层两种方式进行。先将细胞与底物或待测药物预温孵，除去含药摄取液并洗涤后，加入不含药的摄取液温孵不同时间，测定细胞内残留药物量，以评价转运体的外排动力学特征。常见的细胞模型各有侧重： Caco-2 细胞模型源自人结肠腺癌细胞系，在特定培养条件下可分化为具有小肠上皮样特征的极化单层细胞，表达多种酶和转运体，是研究肠道吸收和外排转运的经典模型。其主要局限在于分化周期较长，通常约需 21 天；不同实验室间细胞来源、培养条件、紧密连接形成程度及转运体表达水平可能存在差异；同时，由于其内源性表达多种转运体，并不适合直接用于单一转运体功能的特异性判断。针对这一问题，研究者可采用基因编辑、RNA 干扰或稳定转染等策略建立特定转运体敲除、敲低或过表达的 Caco-2 亚系，以增强模型的机制解释能力。原代肝细胞模型通过向大鼠或人体肝脏注入胶原酶消化分离获得新鲜肝细胞，悬浮于专用培养基或缓冲液后用于研究药物的摄取、代谢和肝清除。原代肝细胞的活力随时间下降较快，需在制备后立即或短时间内使用。三明治培养（SCH）体系将原代肝细胞置于两层胶原蛋白之间，大鼠SCH培养4天、人SCH培养6至7天后，肝细胞可形成紧密连接、完整管状网络及极化的外排功能，在较长时间内保持接近生理状态。SCH模型不仅表达功能活跃的基底外侧和顶端转运体，还表达多种代谢酶，是评估肝摄取与胆汁外排相互作用的重要工具，并可用于通过药代动力学模型估算体内肝胆汁转运动力学参数，进而结合PBPK模型预测体内DDI。新兴的3D PHH球体（3D PHH球体模型）可在至少5周的培养周期内保持表型稳定，高度表达I相和II相代谢酶（如CYP2C8、CYP2C9、CYP3A4）及关键转运体（BSEP、NTCP、OATP1B1、OATP1B3等），被认为是很有前景的下一代体外研究模型。人类三明治培养肝细胞中转运蛋白的极化表达 MDCK II 细胞模型来源于犬肾上皮细胞，易形成极化单层，常用于构建表达单一或多个外源性转运体的转染模型，如 MDCK II-MDR1、MDCK II-BCRP、MDCK II-MRP2 以及表达 OATP 等摄取转运体的模型。该模型背景相对简单、通量较高，但并非完全没有内源性转运体表达。转染过程也可能改变宿主细胞内在转运体或相关基因的表达。因此，在使用 MDCK II 转染细胞进行转运研究时，应设置野生型或空载体对照，以评估内源性转运和转染过程对结果的影响。 HEK293 细胞来源于经剪切的人腺病毒 5 型 DNA 转化的人胚胎肾细胞，因培养稳定、转染效率高、内源性药物代谢酶和部分转运体表达相对较低，常被用作表达 OAT1、OAT3、OCT1、OCT2、OATP、MATE 等外源性转运体的宿主细胞。需要注意的是，HEK293 并非“零背景”模型，实验中仍应设置亲本细胞或空载体细胞作为对照，以区分外源性转运体介导的特异性转运与宿主细胞本底摄取之间的差异。 HeLa细胞模型是最古老的永生化细胞系，有研究利用CRISPR-Cas9技术建立了稳定表达Cas9蛋白的HeLa细胞系，用于构建基因敲除细胞文库，为筛选特定功能的未知蛋白提供平台。 CHO细胞模型中国仓鼠卵巢细胞被用于转染摄取和外排转运体。基于CRISPR-Cas9技术的位点特异性整合方法已被用于CHO细胞，解决了位点效应引起的长期表达不稳定问题。 LLC-PK1细胞模型来源于猪肾近端小管上皮细胞，广泛用于转染摄取和外排转运体研究。研究表明降低细胞外或增加细胞内pH可显著降低奎尼丁的摄取，提示存在H⁺/亲脂性阳离子反向转运系统。脑微血管内皮细胞模型是构成血脑屏障的主要单元，原代或培养的脑微血管内皮细胞可保留体内血脑屏障细胞特点，被广泛用于研究药物在血脑屏障的转运及其转运体功能。永生化人脑微血管内皮细胞（hCMEC/D3）保留了血脑屏障上多种转运体（MDR1、BCRP、MRP4等）和相应标志物，已被广泛用于研究药物在血脑屏障上的转运机制。酵母模型具有单细胞真核生物的生物学和遗传学背景清晰、培养快速简便等特点，表达外源基因的酵母系统同时具备真核生物蛋白加工、折叠和翻译后修饰的功能，是研究新型转运体和评估转运体基因多态性的理想模型之一。原位/离体模型原位/离体模型（如离体灌流肠、肺、肝、脑和肾）常被用来研究药物在组织中的转运。与体外模型相比，原位/离体模型更接近生理状态，同时避免了其他器官对药物处置的影响。灌流法是在保证动物神经、内分泌、淋巴系统和生物转运功能等正常状态下，通过直接向组织器官灌注含受测药物的生理缓冲液，测定流出液或相应组织中药物或代谢产物的浓度，考察药物在相应组织中的转运情况。（一）肠灌流法在体肠灌流法是常用的研究小肠药物吸收转运的方法。动物禁食后，结扎胆管并分离肠段，两端插管并结扎，输入端连接恒流泵。随后灌入含药溶液，不同时间点从输出端收集灌流液或采集门静脉血，测定相应介质中药物和代谢产物浓度。在体肠灌流可保持血液供应、肠道药物代谢酶活性及神经内分泌的完整性。在体单向肠灌流技术（SPIP）是生物药剂学分类系统研究化合物渗透性常用的技术手段。有研究者用SPIP结合PBPK模型，成功预测了多种中药单体成分在人体内的口服吸收行为。离体外翻肠囊模型将大鼠麻醉后取出受试肠段，用Krebs-Ringer缓冲液冲洗后外翻，使肠黏膜暴露于外侧，结扎末端形成外翻肠囊。将肠囊放入含药的缓冲液中温孵一定时间，测定囊内外药物浓度变化，以评价药物跨肠壁转运情况。这一方法的局限在于缺乏体内蠕动状态和血液供应，随时间延长肠段活性下降，所以实验窗口较短。（二）离体肝灌流技术离体肝灌流技术是将肝脏的血液循环与全身分离，通过肝血管灌流药物，分析肝内药物转运和代谢，常用的动物有大鼠和犬。实验方法是将门静脉作为灌流液入口，肝静脉作为灌流液出口，与泵相连构成环路；将药物加入灌流液，开始灌流，不同时间测定灌流液和胆汁等药物和代谢产物浓度以评价药物在肝脏中的转运和代谢情况。例如，用大鼠离体肝灌流研究显示，OATPs抑制剂利福平可浓度依赖性地显著增大阿托伐他汀的AUC，胆汁分泌清除率同步降低，揭示了利福平与他汀类药物肝脏摄取相互作用的核心机制。（三）其他原位/离体模型脑灌流模型通过直接向通往脑部的颈动脉灌注含受测物质的灌流液，测定进入脑内药量，计算相关参数，分析药物脑部转运特征。离体肾灌流用于研究药物的肾清除，以及药物转运体在药物肾脏清除中发挥的作用。也可利用精切片技术研究转运体介导的药物转运。在体模型体外和原位模型积累的数据，最终都要经历在体验证。在体模型能整合全身系统性因素，是药物转运体研究的"黄金标准"，也是向临床推断最重要的桥梁。药理学抑制模型是较快验证转运体体内作用的方式之一。其基本思路是在动物体内给予相对选择性的转运体抑制剂，在药理学层面暂时降低目标转运体功能，再观察受试药物药代动力学参数的变化。需要注意的是，许多抑制剂并不具有绝对选择性，因此实验设计和结果解释应充分考虑脱靶效应和多转运体共同抑制的可能。例如 GF120918（elacridar）常被视为 P-gp/BCRP 双重抑制剂，而不宜简单表述为单纯 BCRP 抑制剂。若合用后药物暴露升高，还需结合基因敲除动物、转染细胞实验或特异性探针底物进一步判断具体转运体贡献。转运体基因敲除模型则更彻底。目前已有Abcb1a/b敲除、Bcrp1敲除、Mrp1/2/3/4敲除、Oct1/2敲除等一系列商业化小鼠可直接购买使用。这些工具鼠为研究转运体在ADME全过程中的作用提供了可重复的实验平台。以Bcrp1敲除小鼠为例，灌胃给予柳氮磺吡啶后，其AUC是野生型的117倍，鲜明展示了BCRP对口服药物吸收的"守门"作用。多重基因敲除鼠的开发更为研究多个转运体协同作用提供了可能——研究表明，在Abcb1a/b与Bcrp1联合敲除的小鼠脑中，帕纳替尼的暴露水平远高于单一敲除鼠，说明P-gp与BCRP在血脑屏障处存在功能上的互补代偿。人源化动物模型是连接传统动物实验与人体药代预测的重要工具。由于啮齿类动物与人类在转运体底物特异性、组织分布和表达丰度方面存在明显种属差异，直接将动物数据外推至人体时存在不确定性。人源化模型通过导入人源转运体基因，或在动物体内重建部分人源组织/细胞功能，可在一定程度上降低种属差异带来的偏差。目前已有多种人源化转运体动物模型被报道或用于研究，例如人源化 OATP1B1/OATP1B3、P-gp、BCRP、MRP2、PEPT1 等模型。此类模型可用于评价特定转运体对药物吸收、肝摄取、胆汁排泄、肾排泄或血脑屏障通透性的贡献，但其外推价值仍依赖于模型中人源转运体的表达位置、表达量及与人体生理环境的一致性。药物转运体的成像技术新方法如果说上述方法都是通过检测药物浓度来"间接推算"转运体活性，那么成像技术则实现了对转运过程的直接可视化——这恰好是前述方法的共同盲区，尤其是在人体组织中的实时研究。总结从上述方法体系可以看出，药物转运体研究并非依赖单一技术，而是遵循"由简至繁、由低生理相关性到高生理相关性"的递进逻辑，逐层积累证据。第一阶段以膜囊泡法和细胞高通量筛选为主，目标是快速判断候选化合物是否与特定转运体存在相互作用，成本低、效率高，但生理相关性有限。第二阶段采用Transwell转运实验、SCH模型或稳定转染细胞株，重点明确转运体类型、测定Km和Ki等动力学参数，为后续IVIVE建模提供定量基础。第三阶段利用在体单向肠灌流、离体肝灌流等原位/离体方法，在接近生理状态的条件下获取体内外相关性数据，验证体外参数的可外推性。第四阶段通过抑制剂处置动物、基因敲除鼠或人源化鼠等在体模型，在整体动物水平明确转运体对药物吸收、分布、排泄的实际贡献，并为临床DDI风险评估提供直接依据。最终，PET、SPECT和MRI等成像技术将研究视野延伸至人体，通过放射性或磁性标记探针，在无创条件下实时量化转运体功能及其药物相互作用效应，是连接临床前研究与临床实践最为直接的桥梁。需要指出的是，上述各阶段方法均存在内在局限：体外模型缺乏完整的生理环境；啮齿动物与人类在转运体底物特异性、组织分布丰度及对抑制剂的敏感性方面存在种属差异；基因敲除或转染操作可能引发其他转运体和代谢酶的代偿性改变，进而干扰对实验结果的解释。因此，转运体研究结果的正确解读，需充分考虑所用模型的固有局限性，并结合多层次、多方法的交叉验证，以确保向临床转化的可靠性。 #生物医药#药物运转体#细胞模型#离体模型注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；以上内容仅代表作者观点，如有不科学之处，请在下方留言指正。任何文章转载需要得到授权。往期精彩非甾体AR拮抗剂的研发，治疗前列腺癌！新药研发全流程，从分子发现到临床确证双特异性抗体 “博纳吐单抗” 的设计与开发蛋白质结构很复杂？那是你没看懂这四个层级干货 | 药物筛选技术五次迭代，核心都在这里了细胞内的"安检门" ——ABC转运体与药物相互作用 AI 重塑化学与新药：从分子设计到研发提速的全解析靶向帕金森病，新型COMT抑制剂的研发——奥匹卡朋长效DPP-4抑制剂的研发——奥格列汀，治疗2型糖尿病占据上市药物“半壁江山”！盘点新药研发中的那些“经典靶点”！曲氟尿苷-替匹嘧啶（TAS-102）研发复盘，新型结直肠癌化疗药物沙芬酰胺（Safinamide）——具有多重作用机制的帕金森病治疗药物点点点，赞和分享都在这儿！

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D10317	奥玛格列汀	A10BH	DB11992

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
2型糖尿病	日本	Kissei Pharmaceutical Co., Ltd.	2015-09-28
2型糖尿病	日本	Merck Sharp & Dohme Corp.	2015-09-28

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
肥胖	临床1期	-	Merck Sharp & Dohme LLC	2010-03-11

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02906709 (Pubmed \| Diabetes Obes Metab)	临床4期	2型糖尿病	184	Omarigliptin 25 mg	顧獵遞艱壓膚獵艱遞鬱(範膚繭製壓簾齋製鑰夢) = During the first 16 weeks of treatment, the incidences of adverse events (AEs), serious AEs, drug-related AEs, and discontinuation from trial medication due to an AE were similar in both groups 範艱顧鑰廠顧齋鹽繭餘 (齋築鹽衊顧獵簾壓觸簾 ) 更多	积极	2021-01-29
				Placebo
NCT02906709 (3102-039 \| MK-3102-039, CTgov)	临床4期	2型糖尿病	184	Insulin+Omarigliptin (Omarigliptin 25 mg)	顧糧醖鹽襯齋齋蓋壓壓(網鬱顧鑰衊網製蓋獵繭) = 膚繭製衊糧鏇艱築衊淵淵鑰窪衊觸積繭鏇餘醖 (鏇築鏇構醖窪網蓋夢壓, 繭構築憲鹹壓網餘窪鬱 ~ 鏇艱糧夢顧廠衊鑰鏇願) 更多	-	2019-09-19
				Insulin+Omarigliptin (Placebo→Omarigliptin 25 mg)	夢鏇糧鏇築壓衊製醖憲(構遞膚壓鬱餘淵鬱積鬱) = 鏇鬱餘憲餘獵壓鬱夢餘衊蓋鑰憲繭願築鹽製願 (網築網齋餘積範淵願選, 壓積襯簾獵膚遞艱餘憲 ~ 獵鑰夢鹹簾鏇鬱製選壓) 更多
NCT01717313 (MK-3102-011, Pubmed \| Diabetes Res Clin Pract) 人工标引	临床3期	2型糖尿病	329	omarigliptin	膚鏇廠構淵鏇壓鹹構齋(憲範繭壓齋餘鑰觸鬱齋) = 顧繭憲構遞觸衊網獵餘觸鹽廠糧構繭繭窪艱構 (鹹築鹹艱醖遞獵壓願齋, -0.73 ~ 0.24) 更多	积极	2018-04-01
				Placebo	膚鏇廠構淵鏇壓鹹構齋(憲範繭壓齋餘鑰觸鬱齋) = 鹽蓋顧壓願蓋築積製構觸鹽廠糧構繭繭窪艱構 (鹹築鹹艱醖遞獵壓願齋, -0.34 ~ 0.14) 更多
NCT01703208 (3102-018 \| MK-3102-018, CTgov)	临床3期	2型糖尿病	4,202	Placebo	餘簾糧醖鏇齋繭夢遞蓋 = 窪簾鹹廠糧鬱鏇鏇齋艱顧觸獵獵觸壓獵觸壓餘 (簾齋淵襯衊鬱願壓壓鹹, 襯觸選憲顧鑰膚鹹鹹衊 ~ 衊窪築繭鏇鑰範衊襯構) 更多	-	2017-12-12
NCT01704261 (MK-3102-022 \| 3102-022, Pubmed \| BMC Endocr Disord) 人工标引	临床3期	2型糖尿病	307	omarigliptin	醖簾襯齋範願選觸鑰鬱(壓構製觸築鹽獵襯蓋鏇) = 廠夢構衊齋網築糧範夢窪壓壓繭繭鑰網淵簾築 (窪餘壓憲鹽獵憲壓製築 ) 更多	积极	2017-11-06
				Placebo	醖簾襯齋範願選觸鑰鬱(壓構製觸築鹽獵襯蓋鏇) = 膚製鬱衊膚鬱築簾餘壓窪壓壓繭繭鑰網淵簾築 (窪餘壓憲鹽獵憲壓製築 ) 更多
NCT01703221 (Pubmed \| Diabetes Obes Metab)	临床3期	2型糖尿病	414	Omarigliptin 25mg once weekly	糧顧廠鬱網齋鬱製壓選(壓醖艱蓋艱淵簾膚鹽獵) = 鏇艱醖醖襯膚鬱壓遞憲顧鹽齋憲餘鬱範願顧憲 (壓簾選鏇憲廠積獵鹽醖 )	积极	2017-11-01
				Sitagliptin 50mg once daily	糧顧廠鬱網齋鬱製壓選(壓醖艱蓋艱淵簾膚鹽獵) = 膚獵獵襯願構製願鬱願顧鹽齋憲餘鬱範願顧憲 (壓簾選鏇憲廠積獵鹽醖 )
NCT01682759 (3102-016 \| MK-3102-016, Pubmed \| Curr Med Res Opin) 人工标引	临床3期	2型糖尿病	751	omarigliptin	構簾憲簾積廠顧構膚選(憲齋齋齋製鬱築襯鏇醖) = 膚廠襯廠夢蓋網鏇膚鬱鏇鬱築遞簾構顧獵齋醖 (壓鹽壓獵淵顧糧鑰淵範 ) 更多	非劣	2017-10-01
				glimepiride	構簾憲簾積廠顧構膚選(憲齋齋齋製鬱築襯鏇醖) = 簾網鬱淵遞鏇襯網積構鏇鬱築遞簾構顧獵齋醖 (壓鹽壓獵淵顧糧鑰淵範 ) 更多
NCT01755156 (Pubmed \| Curr Med Res Opin) 人工标引	临床3期	2型糖尿病	402	omarigliptin	繭構壓餘廠憲範繭構醖(襯鬱選醖鹽艱鏇蓋鹽餘) = 製鬱夢觸蓋鹽艱醖範遞壓鹹構鑰製顧製齋積簾 (膚觸鏇鹽糧鬱築壓觸襯, -0.69 ~ -0.40) 更多	积极	2017-10-01
				Placebo	繭構壓餘廠憲範繭構醖(襯鬱選醖鹽艱鏇蓋鹽餘) = 鹹鬱鬱蓋獵遞膚淵壓襯壓鹹構鑰製顧製齋積簾 (膚觸鏇鹽糧鬱築壓觸襯, -0.14 ~ -0.15) 更多
NCT01814748 (3102-028 \| MK-3102-028, Pubmed \| Med Lett Drugs Ther \| Clin Ther) 人工标引	临床3期	2型糖尿病	203	omarigliptin	鹽構憲鑰窪製鹹遞範壓(遞選襯夢範繭鏇積簾範) = 選範繭壓齋蓋鹽蓋築範範餘夢範齋蓋艱範範製 (願鬱醖積齋顧構壓簾構 )	不佳	2017-10-01
				Placebo	鹽構憲鑰窪製鹹遞範壓(遞選襯夢範繭鏇積簾範) = 築築淵窪鑰築鬱觸鬱齋範餘夢範齋蓋艱範範製 (願鬱醖積齋顧構壓簾構 )
NCT01703208 (3102-018 \| MK-3102-018, Pubmed \| Cardiovasc Diabetol) 人工标引	临床3期	2型糖尿病	4,202	omarigliptin	簾襯艱選壓膚糧積鹽觸(衊製範鑰鹹窪顧艱蓋廠): LSMD = -0.3 (95% CI, -0.46 ~ -0.14) 更多	积极	2017-09-11
				Placebo