The study titled "Efficacy and Safety of Omarigliptin, A Weekly Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitor for Type 2 Diabetes Management: Real-World Evaluation in Bangladesh" aims to assess the real-world effectiveness and safety of omarigliptin in managing newly diagnosed type 2 diabetes mellitus (T2DM) patients. Conducted at BIRDEM General Hospital, this 12-month observational study involves 938 patients aged 18 years or older, newly diagnosed with T2DM, with no prior use of antidiabetic medications.
T2DM is a growing global health concern, necessitating effective treatment strategies. Omarigliptin, a once-weekly DPP-4 inhibitor, has shown promising results in clinical trials worldwide. However, its real-world efficacy and safety in diverse populations like Bangladesh remain under-explored. This study aims to fill this gap by evaluating omarigliptin in a typical clinical setting in Bangladesh, potentially providing valuable insights for healthcare providers.
Study Objectives: To assess the real-world efficacy and safety of omarigliptin in managing newly diagnosed T2DM. Specific objectives include evaluating glycemic control (HbA1C levels), safety regarding adverse events, and other outcomes such as changes in fasting plasma glucose, electrolyte levels, liver enzymes, creatinine, and lipid profile.
Methodology: Conducted in the Department of Endocrinology at BIRDEM General Hospital over 12 months, the study population includes newly diagnosed T2DM patients divided into two groups: those receiving omarigliptin and those receiving other antidiabetic agents. Sample size calculation determined 469 patients per group, accounting for a 15% dropout rate.
Inclusion Criteria:
* Newly diagnosed T2DM (according to ADA guidelines) aged ≥ 18 years
* HbA1C levels between ≥7.0% and ≤10.0%
* Stable doses of antidiabetic drugs for at least 4 weeks
Exclusion Criteria:
* Prescribed insulin for diabetes management
* Significant weight loss, hypersensitivity to antidiabetic drugs, type 1 diabetes, ketoacidosis, active liver disease, significant cardiovascular disease, malignancy, hematological disorders, pregnancy, and severe renal impairment, among others.
Study Variables: Data will be collected on demographic variables (age, gender, socio-economic status, BMI), laboratory variables (HbA1C, fasting blood glucose, lipid profile, creatinine, electrolytes, ALT, and postprandial glucose), and adverse events (respiratory infections, headaches, gastrointestinal issues, joint pain).
Study Procedure: Patients will receive personalized antidiabetic treatment with or without omarigliptin, alongside standard dietary and exercise recommendations. Follow-up assessments will occur at 14 days, 3 months, and 6 months post-enrollment. Data will be collected through interviews, physical exams, and laboratory tests, recorded in case record forms (CRFs).
Adverse Event Monitoring: Adverse events (AEs) and serious adverse events (SAEs) will be monitored throughout the study. Participants will be instructed to record any side effects in a treatment diary and contact the study team as needed. AEs include any unfavorable medical occurrences, while SAEs involve life-threatening conditions, hospitalization, or significant disability.
Data Analysis: Data will be analyzed using SPSS Version 23. Descriptive analyses will investigate participant characteristics, with statistical significance set at p < 0.05. Parametric variables will be assessed using Student's t-test, and Spearman's correlation will be used for correlations. Regression analyses will also be performed.
Ethical Considerations: The study will adhere to the Declaration of Helsinki and other ethical guidelines. Approval will be sought from the Institutional Review Board (IRB) of BIRDEM. Written informed consent will be obtained from all participants before enrollment.

开始日期2024-09-01

申办/合作机构

Bangladesh Institute of Research and Rehabilitation for Diabetes Endocrine and Metabolic Disorders

[+1]

JPRN-UMIN000045957

/ CompletedN/AIIT

To evaluate the efficacy of once-weekly DPP-4 inhibitor:Omarigliptin for liver function of type 2 diabetic patients with non-alcoholic fatty liver disease/non-alcoholic steatohepatitis - To evaluate the efficacy of Omarigliptin for liver function of type 2 diabetic patients with NAFLD/NASH

开始日期2021-07-27

申办/合作机构-

JPRN-jRCTs031200437

/ CompletedN/AIIT

Study of OmarigliptiN, Weekly DPP-4 inhibitor, to evaluate the effect on psychological Attitudes and Responses compared with Daily DPP-4 inhibitors in patients with type 2 diabetes mellitus - ONWARD-DPP4 study

开始日期2021-04-02

申办/合作机构-

100 项与奥玛格列汀相关的临床结果

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100 项与奥玛格列汀相关的转化医学

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100 项与奥玛格列汀相关的专利（医药）

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141

项与奥玛格列汀相关的文献（医药）

2024-08-01·BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY

Omarigliptin/rosinidin combination ameliorates cyclophosphamide-induced lung toxicity in rats: The interaction between glucagon-like peptide-1, TXNIP/NLRP3 inflammasome signaling, and PI3K/Akt/FoxO1 axis

Article

作者: Kabel, Shaimaa M ; Alsufyani, Shuruq E ; Magdy, Amr A ; Abd Elmaaboud, Maaly A ; Arafa, El-Shaimaa A ; Borg, Hany M ; Arab, Hany H ; Kabel, Ahmed M

Cyclophosphamide is an anti-neoplastic drug that has shown competence in the management of a broad range of malignant tumors. In addition, it represents a keystone agent for management of immunological conditions. Despite these unique properties, induction of lung toxicity may limit its clinical use. Omarigliptin is one of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitors that has proven efficacy in management of diabetes mellitus. Rosinidin is an anthocyanidin flavonoid that exhibited promising results in management of diseases characterized by oxidative stress, inflammation, and apoptosis. The present work investigated the possible effects of omarigliptin with or without rosinidin on cyclophosphamide-induced lung toxicity with an exploration of the molecular mechanisms that contribute to these effects. In a rodent model of cyclophosphamide elicited lung toxicity, the potential efficacy of omarigliptin with or without rosinidin was investigated at both the biochemical and the histopathological levels. Both omarigliptin and rosinidin exhibited a synergistic ability to augment the tissue antioxidant defenses, mitigate the inflammatory pathways, restore glucagon-like peptide-1 levels, modulate high mobility group box 1 (HMGB1)/receptors of advanced glycation end products (RAGE)/nuclear factor kappa B (NF-κB) axis, downregulate the fibrogenic mediators, and create a balance between the pathways involved in apoptosis and the autophagy signals in the pulmonary tissues. In conclusion, omarigliptin/rosinidin combination may be introduced as a novel therapeutic modality that attenuates the different forms of lung toxicities induced by cyclophosphamide.

2024-08-01·BIOMEDICAL CHROMATOGRAPHY

Analysis of omarigliptin forced degradation products by ultra‐fast liquid chromatography, mass spectrometry, and in vitro toxicity assay

Article

作者: Wingert, Nathalie Ribeiro ; Garcia, Luiza ; Arbo, Marcelo Dutra ; de Oliveira, Tiago Franco ; Steppe, Martin ; de Souza Barbosa, Fábio ; Mohr, Amanda ; Ribeiro, Maria Fernanda Nunes ; Takeuchi, Carolina Kisara

Abstract:

Omarigliptin (OMG) is an antidiabetic drug indicated for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Forced degradation studies are practical experiments to evaluate the stability of drugs and to establish degradation profiles. Herein, we present the investigation of the degradation products (DPs) of OMG formed under various stress conditions. OMG was subjected to hydrolytic (alkaline and acidic), oxidative, thermal, and photolytic forced degradation. A stability‐indicating ultra‐fast liquid chromatography method was applied to separate and quantify OMG and its DPs. Five DPs were adequately separated and detected in less than 6 min, while other published methods detected four DPs. MS was applied to identify and obtain information on the structural elucidation of the DPs. Three m/z DPs confirmed previously published research, and two novel DPs were described in this paper. The toxicity of OMG and its DPs were investigated for the first time using in vitro cytotoxicity assays, and the sample under oxidative conditions presented significant cytotoxicity. Based on the results from forced degradation studies, OMG was found to be labile to hydrolysis, oxidation, photolytic, and thermal stress conditions. The results of this study contribute to the quality control and stability profile of OMG.

2024-06-01·EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY

Synthesis and clinical application of representative small-molecule dipeptidyl Peptidase-4 (DPP-4) inhibitors for the treatment of type 2 diabetes mellitus (T2DM)

Review

作者: Shao, Dong-Wei ; Zhao, Li-Jie ; Sun, Jin-Feng

Diabetes mellitus is a chronic metabolic disorder characterized by high blood glucose levels, which can cause many diseases, including osteoporosis, fractures, arthritis, and foot complications. The inhibitors of dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4), an enzyme involved in glucose metabolism regulation, are essential for managing Type 2 Diabetes Mellitus (T2DM). The inhibition of DPP-4 has become a promising treatment approach for T2DM because it can increase levels of active glucagon-like peptide-1 (GLP-1), leading to improved insulin secretion in response to glucose and reduced release of glucagon. The review commences by elucidating the role of DPP-4 in glucose homeostasis and its significance in T2DM pathophysiology. Furthermore, it presents the mechanism of action, preclinical pharmacodynamics, clinical efficacy, and toxicity profiles of small-molecule DPP-4 inhibitors across various clinical stages. This comprehensive review provides valuable insights into the synthesis and clinical application of DPP-4 inhibitors, serving as an invaluable resource for researchers, clinicians, and pharmaceutical professionals interested in diabetes therapeutics and drug development.

项与奥玛格列汀相关的新闻（医药）

2024-11-13

·国际糖尿病idiabetes

11月14日世界糖尿病日 | 十年磨一剑，超长效DPP-4i让T2DM患者控糖之路“倍”感幸福！

点击“蓝字”关注我们编者按每年的11月14日是世界糖尿病日（WDD），又称“联合国糖尿病日”，是世界上最大的糖尿病宣传活动，旨在提高公众对糖尿病的认识，加强对糖尿病的预防和控制，以减少糖尿病的危害。今年WDD的主题是“糖尿病与幸福感”（Diabetes and well-being），提倡将幸福感放在糖尿病管理的核心位置，从而帮助患者过上更美好的生活。考格列汀（倍长平®）作为全球首个超长效二肽基肽酶-IV抑制剂（DPP-4i），简化降糖方案，帮助患者摆脱每日服药的束缚，可自由享受生活，真正实现糖尿病治疗的便捷化和人性化，是提升2型糖尿病（T2DM）患者幸福感的重要治疗药物。本文中，复旦大学附属华东医院鹿斌教授围绕考格列汀的研发历程及其简化治疗带来幸福感提升等诸多获益进行阐述。一、简化治疗方案或许助力糖尿病患者幸福感的提升随着人们生活方式和饮食习惯的变迁，我国的糖尿病患病率也在持续攀升，从1980年的不足1%增长至2018年的12.4%。我国目前拥有世界上最多的糖尿病患者，超过全球糖尿病患者总数的四分之一，约有1.4亿20至79岁的人受到疾病影响，预计2045年将增至1.74亿[1]。另一项由北京大学人民医院纪立农教授牵头的全国性、多中心、真实世界登记研究iCaReMe China结果显示，我国有71.5%的T2DM患者接受了联合方案降糖治疗[2]。尽管如此，我国糖尿病治疗者血糖控制率仅为49.2%[3]，而治疗方案复杂导致依从性不佳是阻碍血糖达标的重要因素之一。研究显示，糖尿病患者治疗方案复杂度越高，血糖控制越差、患者治疗痛苦评分越高，糖尿病并发症越多；与此同时，糖尿病治疗痛苦体验也不利于血糖控制，进一步导致患者需要更多的药物或更复杂的治疗方案[4]，它们相互作用，形成恶性循环（图1）。图1. 治疗方案复杂与糖尿病痛苦评分、不良预后相关综上，临床工作中不仅要关注患者的血糖控制情况，还需要关注情绪健康。因为关注糖尿病患者的幸福感是“以患者为中心”的治疗理念的充分体现，幸福感的提升对糖尿病的管理具有积极作用。我国糖尿病人口庞大，疾病负担重，联合方案降糖治疗比例高，但治疗者血糖达标率仍较低。其中，复杂的治疗方案所导致的治疗痛苦体验和依从性不佳是阻碍血糖达标的主要原因之一。因此，简化治疗方案或可改善患者的依从性，打破治疗方案复杂、血糖控制不理想和患者治疗痛苦之间的恶性循环，从而开启糖尿病患者的“幸福之门”。二、不负众望，考格列汀脱颖而出，极大程度简化治疗方案 DPP-4i具有智能降糖、胰岛保护、低血糖风险小、心肾风险低、对体重影响中性、胃肠道反应少的优势，是国内外指南推荐的一种常用降糖药物。且《我国老年糖尿病诊疗指南（2024版）》指出，DPP-4i是老年T2DM患者的一级推荐降糖药物[5]。然而，目前市场上多数DPP-4i为短效的日制剂，有漏服/误服的风险，进而增加患者血糖波动的风险，且多数DPP-4i在特殊人群尤其是肝肾功能受损的T2DM患者中需要调整剂量。在此背景下，2012年海思科医药集团超长效DPP-4i项目立项（图2），旨在研发一款兼顾降糖疗效和良好的安全性、覆盖人群更广泛、给药间隔时间更长的长效抑制剂，这或许是简化治疗方案、减少服药频次、提高治疗依从性，同时缓解患者经济负担和痛苦的有力途径，也是糖尿病领域发展至今科研工作者一直为之努力的方向。图2. 考格列汀上市历程经历3年的药物筛选，药物化学家终于确定考格列汀（HSK7653）为候选化合物。DPP-4i长效制剂的研发难点在于，在对现有DPP-4i分子改造的过程中，既要寻找DPP-4i长效作用的特定参数，又要保持DPP-4i活性。药物化学家迎难而上，通过3D蛋白构象，应用计算机辅助药物设计等多种先进的技术手段进行了合理的药物设计。在改构的过程中不断探索，终于找到了比奥格列汀周制剂更长效的考格列汀。考格列汀独特的创新结构是在DPP-4i单周制剂四氢吡喃环上6位引入三氟甲基，而氟具有原子半径小、高电负性、亲脂性和静电相互作用等独特性质，从而增强药物疗效、代谢稳定性或膜渗透性，保持对DPP-4酶高抑制活性的同时大幅延长了半衰期，可实现两周1次给药频率，成功达到有效性、药代动力学特性、安全性三者平衡。明确分子结构后，海思科医药集团积极开展了临床前探索，包含药效动力学、药代动力学、安全药理、毒理研究。系列动物研究结果显示，考格列汀干预靶点明确、对DPP-4抑制作用持久、安全性好，临床应用的效益/风险比高，具有广阔的临床应用前景。三、十年磨一剑，考格列汀每两周给药1次，填补双周给药的空白，给患者带来诸多获益创新之路是一条充满智慧和勇气的旅程。经历3年的药物筛选和临床前研究取得积极结果后，海思科医药集团于2016年12月申报新药研究申请（IND），展开了为期5年的临床开发，包括5项Ⅰ期、3项Ⅱ期和2项Ⅲ期临床研究。 5项在健康受试者中开展的Ⅰ期临床研究结果显示：考格列汀单次口服5~150 mg安全性、耐受性良好，10 mg半衰期达131.5 h；与二甲双胍联合使用无显著的药代动力学和药效动力学相互作用；原形经肾脏排泄是其在人体内的主要消除途径，粪便是次要排泄途径；肾功能不全的患者使用考格列汀无需剂量调整，同时对于肝功能不全的患者，预计考格列汀的系统暴露不会产生具有临床意义的影响。3项II期临床研究结果显示：T2DM受试者中考格列汀10 mg~50 mg剂量范围内多次给药受试者耐受性和安全性良好；10 mg和25 mg均可显著降低糖耐量异常（IGT）人群的餐后血糖。近期，由北京大学人民医院纪立农教授牵头的考格列汀两项关键Ⅲ期临床研究(301研究和302研究）相继发表在Diabetes Obes Metab期刊。301研究显示[6]，在T2DM患者，治疗24周时，考格列汀10 mg单药治疗组的糖化血红蛋白（HbA1c）降幅显著优于安慰剂组，组间差异为0.63%，P<0.0001（图3）；相较安慰剂，接受考格列汀治疗24周可使更多受试者HbA1c控制在<7.0%，考格列汀10 mg组、安慰剂组的达标率分别为44.2%、20.6%（图4）。图3. 301研究：24周HbA1c较基线变化图4. 301研究：24周HbA1c<7.0%的患者比例 302研究显示[7]，考格列汀联合二甲双胍降低HbA1c的疗效非劣效于日制剂利格列汀联合二甲双胍组，相对变化分别为0.11%，置信区间上限均<0.4%（图5）；研究期间，考格列汀10 mg组和25 mg组在各访视时间点的HbA1c水平均呈下降趋势，并持续至第24周（图6）。图5. 302研究：24周HbA1c较基线变化图6. 302研究：24周各访视HbA1c较基线变化两项Ⅲ期临床研究显示，考格列汀无论是单药还是联合二甲双胍治疗，总体安全性和耐受性良好，低血糖发生率低，对体重无明显影响，药物相互作用少。自此，经历十多年的探索，全球首个双周DPP-4i证据链形成了闭环，填补了双周制剂的空白，也是糖尿病领域给药时间间隔最长的药物，并于今年6月获得国家药品监督管理局（NMPA）批准上市。创新之路虽漫长，但终有回甘。超长效DPP-4i考格列汀每两周给药1次，与日制剂相比，在降糖疗效相似的情况下，每年仅需服药26次，且不受进餐限制，使用简单方便，可以满足临床不同患者的治疗需求。对于新诊断的T2DM患者，考格列汀可使起始治疗方案更简单，更少影响其正常生活；对于已接受其他DPP-4i治疗的患者，转换为考格列汀治疗可极大减少服药次数，减少漏服/误服的风险，使控糖更便捷；对于老年患者，考格列汀可以减少日服药总量，安全性高，且无需随其肝肾功能的改变而调整剂量乃至更换治疗药物；对于现有治疗方案血糖控制虽然达标，但每天服药次数较多或存在低血糖发作者，考格列汀低血糖风险小、服药次数更少，改善治疗体验。综上，考格列汀的创新之举改变了糖尿病患者的药物治疗模式和生活方式，有利于患者长期血糖的控制和幸福感的提升。四、总结糖尿病是一种慢性疾病，全球范围内患病人群庞大，涉及各年龄段，患者带病生存时间相对较长，因此，提升患者幸福感，使疾病不影响工作、学习和日常生活是一项重要举措，也是科研工作者和广大医务人员一直为之奋斗的目标。考格列汀每两周给药1次，在保证降糖疗效、安全性的同时极大地减少给药次数、简化了治疗方案、提高患者依从性，真正实现糖尿病治疗的便捷化和人性化，从而提升患者的幸福感。我们期待，考格列汀凭借其诸多优势助力患者的长期血糖控制和预后的改善，这亦或许是开启糖尿病患者幸福生活的“金钥匙”。专家简介鹿斌教授复旦大学附属华东医院内分泌科主任，罕见病中心执行主任医学博士，主任医师，教授，博士生导师上海市卫健委卫生健康学科带头人上海市糖尿病学会神经病变学组组长中国中西医结合学会内分泌专业委员会常委中华医学会糖尿病学分会神经并发症学组委员中华医学会糖尿病学分会流行病与预防学组委员中华医学会内分泌学分会神经与内分泌学组委员上海市科技进步二等奖/中华医学科技奖（第二完成人）主持国家自然科学基金4项以第一作者/通讯作者发表SCI论文36篇参编包括实用内科学等专著6部参考文献（上下滑动可查看） 1.Sun H, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2022; 183: 109-119. 2.Yang W, et al. The treatment patterns of patients with type 2 diabetes in China-results from iCaReMe China Registry.ICDM 2024. 3.Li Y, et al. BMJ. 2020; 369: m997 4.Luzuriaga M et al. BMJ Open Diabetes Res Care. 2021; 9: e002348. 5.国家老年医学中心. 中华糖尿病杂志. 2024 ; 16(2): 147-189. 6.Gao L, et al. Diabetes Obes Metab. 2024;1-11. 7.Ren Q, et al. Diabetes Obes Metab. 2024 Nov; 26(11): 5013-5024. 声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码（微信号：guojitnb），回复“国际糖尿病读者”，ta会尽快拉您入群滴！（来源：《国际糖尿病》编辑部）版权声明版权属《国际糖尿病》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站未经授权，禁止转载。

临床结果临床研究

2024-01-22

·药渡

好书推荐 | 《成功药物研发》——讲述成功药物研发的故事

自新冠病毒肺炎疫情爆发以来，全球医药界经历了一场巨大考验。我们更深切地体会到创新药物研发不仅关系到人民健康，也关乎国家安全。面对日益复杂的国际形势和技术封锁，我国医药界必须奋起直追，为“健康中国”战略的实施保驾护航。在国家政策支持和社会资本的助力下，我国医药行业已正式步入新药研发自主创新的新时代。在此大背景下，为提高我国创新药物的研发效率，降低失败风险，借鉴国外重磅药物尤其是新近上市药物的成功研发经验十分重要。今天向大家推荐的《成功药物研发》I和Ⅱ是两本介绍近期成功上市药物研发历程的药学专著。比起根据有限的文献去推测药物的研发过程，《成功药物研发》（原著为：Successful Drug Discovery，Volume 4）邀请了直接参与相关药物研发的团队核心人员，根据药物的实际研发流程，向读者讲述新近知名药物是如何走出实验室，最终成功上市的。如此一来，读者可以很好地了解药物研发的每个细节，体会研究人员一步步解决问题和困难的策略，学习药物研发成功的经验。特别值得肯定的是，书中各章所介绍的药物都是最近几年刚刚获批的新药，书中涉及的部分药物名称甚至还未被译成中文。因此，《成功药物研发》很好地反映了近年来药物研发的热点领域、热门靶点和研究趋势。扫描上方二维码即可购买原价：198折扣价：162扫描上方二维码即可购买原价：178折扣价：148由谢恬教授担任共同主审、白仁仁教授担任主译的《成功药物研发》，是专门介绍国外近年来成功上市新药研发历程的专著。各个药物的研发故事均由直接参与相关药物研发的核心成员撰写，体现了不同药物的实际研发流程，描述了这些重磅药物从发现到成功开发的全过程，以及研发中面对的困难和挑战。希望《成功药物研发》能对我国从事新药研发的科研人员有所启发和裨益，为今后书写“中国自己的新药研发故事”提供借鉴。著译者简介原著主编——亚诺斯·费舍尔（János Fischer）博士布达佩斯科技大学获得荣誉教授，匈牙利布达佩斯里克特公司的高级研究科学家，自2014年起担任国际化学联合会药物发现和开发小组委员会主席。他于布达佩斯的Eotvos大学获得有机化学硕士和博士学位，并于波恩大学进行博士后研究工作，主要研究领域是基于类似物的药物发现。费舍尔博士对本书的翻译工作给以了高度的肯定和赞许。主译——白仁仁教授白仁仁教授现任杭州师范大学药学院药物化学教研室主任。他于2008年获得中国药科大学制药工程学士学位，2013年获得中国药科大学药物化学博士学位，随后于美国埃默里大学（Emory University）医学院进行了为期三年半的新药研发博士后研究工作。共发表SCI论文50余篇，主译出版《药物研发基本原理》（科学出版社，2019）、《成功药物研发I》（科学出版社，2020），多年来专注于抗肿瘤、抗炎、抗抑郁及心血管候选药物的发现研究。目录样章《成功药物研发I》首先概述了多肽药物、抗体偶联药物、CD20单抗、激酶抑制剂类药物和D2部分激动剂类药物的研究进展，以及最近获批口服药物的理化参数，然后具体介绍了依特卡肽、乐伐替尼、奥西替尼、鲁卡帕尼、维奈托克和奥贝胆酸的成功研发历程上下滑动查看商品详情上下滑动查看商品详情《成功药物研发Ⅱ》详细介绍了近年上市新药博纳吐单抗、奥滨尤妥珠单抗、奥匹卡朋、沙芬酰胺、奥格列汀、匹托利生、色瑞替尼和曲氟尿苷-替匹嘧啶的研发历程戳“阅读原文”一键购买图书

生物类似药

2024-01-21

·药融圈

来自成都：国产小分子新药，HSK7653研发历程，十年磨一剑！

▲3月7-8日成都生物医药创新者峰会 · 点击立即报名注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需得到授权。HSK7653研发历程药融云数据显示考格列汀（HSK7653）是一种长效DPP-4抑制剂（双周制剂），是海思科医药集团股份有限公司开发的，具有独立知识产权的口服治疗2型糖尿病的化学药品1类新药。在其问世之前，现有的口服给药制剂，最长给药周期则是一周一次，考格列汀最快或将在2024第二季度获批。HAISCO立项背景1776年，Matthew Dobson证实糖尿病患者尿液有甜味并推断尿液中可能含有类似红糖的物质。Dobson同时注意到，尽管糖尿病为一种慢性疾病，但在一些人群中具有致命性。这也是第一次明确区分1型和2型糖尿病。1921年，胰岛素的发现首次从分子水平揭开了糖尿病的秘密，立刻引起了医学界的高度重视，并很快将其广泛应用于糖尿病的治疗。当时有媒体宣称：糖尿病会很快成为历史。一个世纪已经过去了，糖尿病不但没有成为历史，反而不断加速蔓延。2022年，我国糖尿病患者达到1.4亿，占全球报告患者人数26.2%。在糖尿病的治疗管理中，二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4i）指南地位和临床应用不断上升，DPP-4i的降糖机制是通过抑制DPP-4的活性，减少胰高糖素样肽-1（GLP-1）的失活，在生理范围内增加血中GLP-1的水平，GLP-1可通过刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素，抑制食欲中枢，延缓胃排空，促进胰岛β细胞增殖等多种机制降低血糖。DPP-4i引起低血糖风险小，还可抑制肠道分泌脂蛋白并可能降低作为心血管疾病危险因子的餐后高血脂，从而具有心脏保护作用。HAISCO立项目标安全性高，糖尿病长期管理的理想用药选择无胃肠道不良反应不引起体重增加有效降糖的同时，不增加低血糖发生率不增加心血管事件口服给药，覆盖更广阔的人群轻中度肝肾功能损伤患者无需调节剂量满足老年患者用药需求长效制剂给药便利持续平稳降糖减少用药量及合并用药的潜在风险HAISCO研发历程2012年海思科长效DPP-4项目立项，经历3年的药物筛选，终于确定HSK7653作为本项目的候选化合物，并于2016年12月申报IND，展开为期5年的临床开发，并已经于2022年底递交了NDA。2012年立项之初，各大公司出于对长效制剂的保护，并没有公开长效DPP-4抑制剂的分子结构，于是海思科的药化科学家们，只能通过专利中实施例的钻研和分析，猜测药物结构和母核结构。通过3D蛋白构象，我们的药物化学家，应用计算机辅助药物设计等多种先进的技术手段进行了合理的药物设计。在改构的过程中不断探索，最终发现比现有周制剂更长效的双周制剂——HSK7653片。图1：HSK7653分子式：C18H19F5N4O3SHAISCO临床前研究图2：长期给药后ob/ob小鼠FPG\RGB和HbA1c的变化率10mg/kg HSK7653的疗效相当于30mg/kg Omarigliptin（奥格列汀、MK3102），起效剂量更低表示活性更高。图3：HSK7653 单次给药后对正常小鼠血清DPP-4 活性的影响（ n=10）HSK7653可明显抑制正常小鼠血清DPP-4活性，且血清DPP-4活性呈剂量和时间依赖性下降。同时，在小鼠模型中，HSK7653片的药效维持时间显著长于Omarigliptin（奥格列汀、MK3102）。HAISCO临床研究HSK7653在中国已开展了5项Ⅰ期、2项Ⅱ期，以及2项Ⅲ期临床研究（HSK7653-301单药治疗和HSK7653-302联合二甲双胍治疗）。累计已有超过1200余例受试者参与由申办者发起的涉及HSK7653的临床试验并进行了随机。试验完成后，HSK7653两项Ⅲ期的数据都非常亮眼。图4：临床研发历程：5项I期、2项II期和2项Ⅲ期临床研究·有效性HSK7653单药/联合二甲双胍治疗对比同类DPP-4i的多篇文献分析显示，对HbA1c较基线变化的影响：在初诊初治的患者人群中，接受HSK7653 10mg和HSK7653 25mg两个单药剂量组治疗24 周后，糖化血红蛋白相较基线可以降低0.9%以上（图5）。图5：HSK7653单药 vs 同类DPP-4i单药第24周HbA1c较基线变化（%）在二甲双胍控制不佳的患者人群中，接受HSK7653 10mg和HSK7653 25mg联合二甲双胍两个剂量组治疗24周后，也明确展示了不劣于利格列汀（日制剂）的降糖作用（图6）。图6：HSK7653联合二甲双胍 vs 同类DPP-4i联合二甲双胍第24周HbA1c较基线变化（%）·安全性HSK7653还保留了DPP-4i的药物特性，即安全性良好。在两项Ⅲ期研究中，HSK7653均未发生严重的不良反应，且无剂量相关性。与安慰剂及利格列汀相比，未见新增安全性信号。表1：HSK7653片两项Ⅲ期临床试验24周内的不良反应汇总（任一组发生率 ≥1%)·在肝损患者和肾损患者无需调整剂量群体药代动力学数据显示，轻度肝损伤和正常肝功能患者暴露量无显著差异。结合物质平衡研究结果，HSK7653在体内主要以原型存在，几乎不被肝脏代谢，无需调整剂量。注：表格中的暴露参数以几何均值（几何变异系数百分比）的形式展示。BHEP：肝功能评级，normal为肝功能正常，mild为轻度肝损。表2：按照肝功能评级分组的T2DM患者在HSK7653 25mg Q2W给药下稳态暴露参数汇总由于HSK7653主要以原型经肾脏排泄，为了更好的指导肾功能不全患者的用药，公司开展了一项在肾功能不全患者中的PK研究。数据结果显示，HSK7653在肾功能正常和不同程度肾功能不全患者中的PK曲线基本相似，整体暴露量差异在20%以内。虽然HSK7653主要经肾排泄，但药物通常不会在肾功能不全患者体内蓄积，故无需调整剂量。图7：肾功能不全及正常人群的平均血药浓度-时间曲线图图8：肾功能不全患者相对正常人群的AUC0-t比值小结双周口服，超长护航，平稳降糖•疗效：HSK7653的单药研究降HbA1c最高可达1.03%，头对头双盲RCT研究中的数据显示疗效与日制剂利格列汀相当；•安全性：耐受性良好，不增加体重和低血糖风险；•剂量调整：HSK7653独特的原型经肾排泄特性，肝肾功能损伤患者无需调整剂量，经CYP代谢少，不易发生药物间相互作用；•依从性：25mg或10mg，两周一次，全天任意时间服用，吸收不受进食影响。小编有话说从HSK7653的整体数据看，它的降糖效果与日制剂相当，然而服药的次数极大减少，能够保证良好的用药依从性；同时独特的药理活性展示肝肾功能损伤患者无需调整剂量，期待早日上市为临床提供更多的治疗选择。参考文献[1] Aschner P, et al. Diabetes Care. 2006 Dec;29(12):2632-7. [2] Dejager S, et al. Horm Metab Res. 2007 Mar;39(3):218-23. [3] Rosenstock J, et al. Curr Med Res Opin. 2009 Oct;25(10):2401-11. [4] Del Prato S, et al. Diabetes Obes Metab. 2011 Mar;13(3):258-67.[5] DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2008 Dec;31(12):2315-7. [6] Inagaki N, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015 Mar;3(3):191-7. [7] Home P, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2018 Apr;138:253-261.[8] Charbonnel B, et al. Diabetes Care. 2006 Dec;29(12):2638-43. [9] Bosi E, et al. Diabetes Care. 2007 Apr;30(4):890-5. [10] DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2009 Sep;32(9):1649-55. [11] Taskinen MR, et al. Diabetes Obes Metab. 2011 Jan;13(1):65-74.[12] Nauck MA, et al. Int J Clin Pract. 2009 Jan;63(1):46-55. [13] Inagaki N, et al. J Diabetes Investig. 2016 Sep;7(5):718-26. [14] Goldenberg R, et al. Diabetes Obes Metab. 2017 Mar;19(3):394-400.[15] LINONG JI, et al. Diabetes 20 June 2023; 72 (Supplement_1): 55–OR.[16] Bai N, et al. Diabetes Ther 2023 Nov 06.[17] Zhang Chen, et al. J Med Chem, 2020, 63: 7108-7126.版权声明：本文转自海思精研，如不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即删除活动推荐 3月 • NDC x 2024新药创新者峰会关键词： ADC，改良型新药，小分子新药，GLP-1药物（点击下方图片查看详情）▼【关于药融圈】药融圈PRHub旨在帮助生物医药科技型企业进行品牌推广及商务拓展服务，针对客户的真实需求制定系统化解决方案，通过“翻译-降维-场景化”将客户的品牌信息以直白易懂的方式被公众知悉，同时在流量渠道覆盖100万+垂直用户基础上实现合作目的，帮助合作伙伴完成从品牌开始到商务为终的闭环营销服务。我们已经完成了数十场线下1000人规模的生物医药研发类会议，涵盖小分子新药，大分子新药，改良型新药，BD跨境交易等多个领域，服务了百余家上市/独角兽/生物技术/制药企业。

临床申请

100 项与奥玛格列汀相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D10317	奥玛格列汀	A10BH	DB11992

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
2型糖尿病	日本	Kissei Pharmaceutical Co., Ltd.	2015-09-28
2型糖尿病	日本	Merck Sharp & Dohme Corp.	2015-09-28

未上市

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
慢性肾病	临床3期	-	Merck Sharp & Dohme Corp.	2012-10-02
肥胖	临床1期	-	Merck Sharp & Dohme LLC	2010-03-11

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02906709 (3102-039 \| MK-3102-039, Pubmed \| Diabetes Obes Metab)	临床4期	2型糖尿病	184	Omarigliptin 25 mg	鑰範鹹觸糧憲鏇顧襯網(鹹窪遞鏇餘獵憲積襯範) = During the first 16 weeks of treatment, the incidences of adverse events (AEs), serious AEs, drug-related AEs, and discontinuation from trial medication due to an AE were similar in both groups 鏇鬱網憲淵夢憲襯鹽艱 (製製艱窪窪鹹憲鹹醖鑰 ) 更多	积极	2021-01-29
				Placebo
NCT02906709 (3102-039 \| MK-3102-039, CTgov)	临床4期	2型糖尿病	184	Insulin+Omarigliptin (Omarigliptin 25 mg)	齋鬱醖襯餘襯鬱積醖築(願憲餘鏇網遞蓋範衊艱) = 糧膚餘壓範範窪製願鹹夢構鑰願窪夢製繭鹽糧 (網繭鬱顧鏇鏇夢顧製積, 鑰簾夢製簾壓蓋膚餘餘 ~ 構積廠淵襯鏇繭夢鑰繭) 更多	-	2019-09-19
				Insulin+Omarigliptin (Placebo→Omarigliptin 25 mg)	繭膚選壓鹹淵獵憲願蓋(獵衊醖獵網衊願餘構膚) = 廠壓簾築繭艱醖鑰鏇簾膚窪壓鬱醖鬱醖積網憲 (艱壓觸鏇鏇齋簾憲願糧, 網憲顧膚鹽網構艱觸憲 ~ 憲願鑰窪夢憲鑰遞壓夢) 更多
NCT01717313 (MK-3102-011, Pubmed \| Diabetes Res Clin Pract) 人工标引	临床3期	2型糖尿病	329	omarigliptin	齋選鬱積膚憲淵構糧壓(糧餘網範鹹壓築繭獵鹹) = 築糧淵淵襯繭鹽遞鏇艱窪獵積顧簾遞鹹鬱築齋 (鹹鑰廠積網網選獵艱獵, -0.73 ~ 0.24) 更多	积极	2018-04-01
				Placebo	齋選鬱積膚憲淵構糧壓(糧餘網範鹹壓築繭獵鹹) = 淵選遞齋蓋遞鏇襯鏇廠窪獵積顧簾遞鹹鬱築齋 (鹹鑰廠積網網選獵艱獵, -0.34 ~ 0.14) 更多
NCT01703208 (3102-018 \| MK-3102-018, CTgov)	临床3期	2型糖尿病	4,202	Placebo	蓋鹽醖衊窪窪艱範積糧(淵夢醖遞選築顧淵遞願) = 憲願鹽繭顧襯製網壓構鹹願選襯壓窪醖獵艱壓 (觸網艱築範襯膚窪鑰繭, 選繭淵襯顧夢襯鹹構簾 ~ 廠膚遞壓鏇艱選鏇夢餘) 更多	-	2017-12-12
NCT01704261 (MK-3102-022 \| 3102-022, Pubmed \| BMC Endocr Disord) 人工标引	临床3期	2型糖尿病	307	omarigliptin	繭衊積艱繭醖築網鬱網(餘願夢夢餘鏇顧觸簾廠) = 範廠窪夢廠獵顧鹹繭遞遞淵蓋築艱製鹹鹽簾夢 (齋遞觸觸構衊憲蓋網積 ) 更多	积极	2017-11-06
				Placebo	繭衊積艱繭醖築網鬱網(餘願夢夢餘鏇顧觸簾廠) = 艱齋範襯壓蓋遞選艱膚遞淵蓋築艱製鹹鹽簾夢 (齋遞觸觸構衊憲蓋網積 ) 更多
NCT01703221 (Pubmed \| Diabetes Obes Metab)	临床3期	2型糖尿病	414	Omarigliptin 25mg once weekly	蓋淵願衊鹹糧衊蓋鹹醖(齋衊襯築衊襯顧繭鏇壓) = 顧齋齋遞壓齋繭鬱膚壓夢鹹構鹽蓋淵鹽夢網壓 (築蓋憲膚壓遞淵襯艱醖 )	积极	2017-11-01
				Sitagliptin 50mg once daily	蓋淵願衊鹹糧衊蓋鹹醖(齋衊襯築衊襯顧繭鏇壓) = 觸膚觸網襯構鏇選構膚夢鹹構鹽蓋淵鹽夢網壓 (築蓋憲膚壓遞淵襯艱醖 )
NCT01814748 (3102-028 \| MK-3102-028, Pubmed \| Med Lett Drugs Ther \| Clin Ther) 人工标引	临床3期	2型糖尿病	203	omarigliptin	製壓鬱繭築憲艱積築鑰(醖壓觸餘構憲願鹹鏇獵) = 網餘窪顧選夢膚襯鏇廠鏇衊蓋膚鬱遞憲鏇願構 (醖壓齋壓遞築壓廠齋齋 )	不佳	2017-10-01
				Placebo	製壓鬱繭築憲艱積築鑰(醖壓觸餘構憲願鹹鏇獵) = 襯築遞餘蓋遞艱壓醖窪鏇衊蓋膚鬱遞憲鏇願構 (醖壓齋壓遞築壓廠齋齋 )
NCT01682759 (3102-016 \| MK-3102-016, Pubmed \| Curr Med Res Opin) 人工标引	临床3期	2型糖尿病	751	omarigliptin	遞簾遞簾鏇遞齋構構網(願窪夢選淵製淵鬱選網) = 繭築壓膚獵鏇鹽窪鬱艱糧蓋範積網鏇齋鹽鬱觸 (觸選糧淵網壓襯蓋鑰艱 ) 更多	非劣	2017-10-01
				glimepiride	遞簾遞簾鏇遞齋構構網(願窪夢選淵製淵鬱選網) = 憲壓製鹹廠壓顧顧簾選糧蓋範積網鏇齋鹽鬱觸 (觸選糧淵網壓襯蓋鑰艱 ) 更多
NCT01755156 (Pubmed \| Curr Med Res Opin) 人工标引	临床3期	2型糖尿病	402	omarigliptin	獵網齋糧鏇築蓋觸獵齋(繭艱鹽襯鬱艱廠淵鑰廠) = 窪鏇襯顧鑰構獵顧鹽蓋餘觸繭築憲廠鹽蓋齋願 (網繭膚壓鏇鬱範糧繭膚, -0.69 ~ -0.40) 更多	积极	2017-10-01
				Placebo	獵網齋糧鏇築蓋觸獵齋(繭艱鹽襯鬱艱廠淵鑰廠) = 醖蓋襯蓋壓淵網鏇壓齋餘觸繭築憲廠鹽蓋齋願 (網繭膚壓鏇鬱範糧繭膚, -0.14 ~ -0.15) 更多
NCT01703208 (3102-018 \| MK-3102-018, Pubmed \| Cardiovasc Diabetol) 人工标引	临床3期	2型糖尿病	4,202	omarigliptin	壓製顧壓築築膚簾醖淵(壓膚繭蓋願齋築襯衊範): LSMD = -0.3 (95% CI, -0.46 ~ -0.14) 更多	积极	2017-09-11
				Placebo