Tirvalimogene Teraplasmid

摘要：作为深耕健康科普多年的博主，今天想和大家聊聊女性健康的 “隐形杀手”—— 宫颈癌。它和 HPV 感染的密切关联想必大家多少有耳闻，自 2006 年预防性 HPV 疫苗问世以来，感染率和癌症发病率确实大幅下降，但它依然是全球女性第四大常见癌症。更让人揪心的是，低中收入国家因疫苗和筛查资源匮乏，成为重灾区。这篇文章就带大家扒一扒 HPV 与宫颈癌的关系、现有疫苗的优缺点，更有那些能 “对抗” 已发生癌症的新型疫苗研究，看看科学家们正在如何为女性健康筑牢防线。 一、HPV 与宫颈癌的 “爱恨纠缠” 提到宫颈癌，就绕不开HPV 感染这个 “罪魁祸首”。HPV 也就是人乳头瘤病毒，是一种常见的性传播病毒，每年美国就有大约 1300 万人新感染。不过大家不用过度恐慌，大多数感染会在两年内被身体免疫系统清除，但如果是持续性 HPV 感染，就可能引发包括宫颈癌在内的多种疾病。 目前已发现 200 多种 HPV 亚型，大部分是低危型，不会导致癌症。真正的 “危险分子” 是高危型，其中 HPV-16 和 HPV-18 两种亚型，竟然要对 70% 的宫颈癌负责！HPV 病毒的基因组很特别，分为早期区（E）、晚期区（L）和非编码长控制区。早期区的 E6 和 E7 基因是致癌关键 ——E6 会抑制抑癌基因 p53，E7 则针对抑癌基因 Rb，两者联手让受感染细胞避开凋亡，一步步变成癌细胞（见图 1）。 更狡猾的是，HPV 感染细胞还会通过上调 PD-L1 等免疫检查点，打造 “免疫特权区”，让免疫细胞无法靠近，任由感染扩散。等到肿瘤形成后，还会招募调节性 T 细胞等 “免疫抑制细胞”，帮助肿瘤逃避免疫攻击并转移。 二、现有宫颈癌疫苗：成绩与遗憾 值得庆幸的是，HPV 感染已经可以通过疫苗预防。目前全球有 6 种获批的预防性 HPV 疫苗，其中大家最熟悉的是 Gardasil® 和 Cervarix®（见表 1）。Gardasil® 是四价疫苗，能预防 HPV-6、11、16、18；Cervarix® 是二价疫苗，针对 HPV-16 和 18。它们的核心原理是利用 HPV 的 L1 蛋白形成类病毒颗粒，刺激身体产生特异性抗体，从而抵御感染。 这些疫苗的效果很显著，能降低特定 HPV 亚型感染率达 90%。但它们并非完美：首先，只能预防特定亚型，无法提供全面保护；其次，必须在感染前接种才有效，临床推荐 11-12 岁接种，18 岁后接种效果会明显下降；更关键的是，对于已经感染 HPV 或出现癌前病变的人，它们基本没作用。 更严峻的是，低中收入国家因缺乏疫苗和筛查资源，宫颈癌发病率居高不下，这也让我们意识到，仅靠现有预防性疫苗，还无法彻底消灭宫颈癌。 表1 FDA 批准的预防性 HPV 疫苗 三、传统治疗的困境与新希望 对于已经确诊的宫颈癌患者，治疗方式取决于癌症分期：早期以手术为主，但可能导致患者失去生育能力；晚期则采用化疗、放疗或联合治疗，顺铂是常用的化疗药物。但化疗的副作用大家都有所耳闻 —— 脱发、疲劳、恶心呕吐，还会增加感染风险。更让人痛心的是，转移性宫颈癌患者的五年相对生存率仅为 19%。 不过近几年也有好消息，2021 年 FDA 批准帕博利珠单抗联合化疗治疗宫颈癌。帕博利珠单抗是一种免疫检查点抑制剂，能帮助 T 细胞突破 PD-L1 的 “封锁”，攻击肿瘤细胞。这也让科学家们看到了新方向：将疫苗与免疫检查点抑制剂结合，或许能开辟宫颈癌治疗的新路径。四、新型宫颈癌疫苗大揭秘1. 带 “加速器” 的 Accum™疫苗 癌症细胞会把治疗药物 “关” 在细胞内的内体里，再泵到细胞外，降低治疗效果。而新型的 Accum™技术能解决这个问题，它借助胆酸和核定位信号，让疫苗突破内体限制，精准到达细胞核，增加细胞内疫苗浓度。 研究人员用 Accum-E7（aE7）蛋白疫苗做实验：预防性实验中，接种 aE7 的小鼠完全没长肿瘤，还产生了持久免疫力；治疗实验中，aE7 能抑制肿瘤生长，尤其和抗 CD47 免疫检查点抑制剂联合使用时效果最好，接受联合治疗的小鼠 40 天存活率达 100%。更重要的是，第三方实验证明这种疫苗安全性良好，不会产生明显副作用。2. 腺病毒载体 DNA 疫苗 DNA 疫苗通过改造病毒基因组，引入安全抗原激发免疫反应。科学家设计了携带突变 HPV-16 E7 基因的腺病毒载体疫苗（Ad-E7），这种突变体无法结合 Rb 蛋白，削弱了 HPV 的致癌能力。 实验显示，单独用免疫检查点抑制剂对肿瘤生长没影响，但 Ad-E7 疫苗能让肿瘤在 15 天开始消退，联合 PD-1 或 PD-L1 抑制剂后，12 天就能基本检测不到肿瘤。进一步研究发现，这种联合治疗能增加 CD8 T 细胞和干扰素 γ 的水平，同时降低免疫抑制细胞的数量，让免疫系统更有效地攻击肿瘤。3. 癌前病变疫苗的联合应用 GX-188E 是针对宫颈癌前病变的治疗性 DNA 疫苗，编码 HPV-16 和 18 的 E6、E7 蛋白。研究人员尝试将它与帕博利珠单抗联合治疗复发或晚期宫颈癌，中期评估显示，42% 的患者肿瘤部分缩小，15% 的患者达到完全缓解，为晚期患者带来了新希望。4. 口服疫苗的新尝试 目前大多数疫苗需要肌肉注射，而研究人员开发了一种基于副干酪乳杆菌的口服疫苗 IGMKK16E7，针对 HPV-16 的 E7 蛋白。临床试验中，高剂量组患者的组织病理学回归率比安慰剂组高 19%，仅感染 HPV-16 的患者回归率更是高出 28%，且副作用发生率和安慰剂组相当。这种口服疫苗为疫苗接种提供了新方式，尤其适合对注射疫苗有顾虑的人群。5. mRNA 疫苗的潜力 mRNA 疫苗在新冠疫情中一战成名，它通过脂质纳米颗粒保护 mRNA，增强抗原呈递细胞的摄取效率，具有高效、研发快、安全性好的优势。虽然目前 mRNA 疫苗治疗癌症的研究还处于初期阶段，但已有多项研究显示出潜力，未来有望成为宫颈癌治疗的重要方向（见图 2）。 五、未来可期：这些方向值得关注 虽然新型疫苗研究成果喜人，但还有很多问题需要解决。比如 Accum™技术目前主要针对 HPV-16，需要拓展到 HPV-18 等其他亚型；DNA 疫苗需要找到最有效的突变位点，提升治疗效果；口服疫苗和细菌疫苗的研究还处于初步阶段，需要更多临床试验验证。 另外，目前只有针对 PD-L1 的免疫检查点抑制剂获批用于宫颈癌治疗，但并非所有宫颈癌都依赖 PD-L1 逃避免疫攻击。未来通过转录组分析等技术，找到患者肿瘤的特定免疫检查点，制定个性化联合治疗方案，可能会进一步提高治疗成功率。 表2 不同疫苗策略的独特优势 六、结语 从 2006 年预防性 HPV 疫苗问世，到如今各种治疗性疫苗的突破性研究，我们在对抗宫颈癌的道路上不断前进。但全球宫颈癌防控仍面临挑战，疫苗分配不均、治疗效果有限等问题亟待解决。 作为科普博主，希望这篇文章能让大家更全面地了解宫颈癌疫苗的过去、现在和未来。对于女性来说，及时接种预防性疫苗、定期进行宫颈癌筛查依然是最有效的防控手段；而那些处于研发阶段的新型疫苗，也让我们有理由相信，未来宫颈癌或许能成为一种可防可治的疾病。让我们一起期待更多研究成果落地，为女性健康保驾护航！

摘要：人乳头瘤病毒（HPV）感染是导致宫颈癌的主要原因，尽管预防性 HPV 疫苗的出现使 HPV 感染率和宫颈癌发病率有所下降，但宫颈癌仍是全球女性中常见的癌症 。本文回顾了宫颈癌疫苗的发展历程，介绍了 HPV 的特性、现有疫苗和治疗方法，以及新型疫苗的研究进展，包括 Accum™技术疫苗、DNA 疫苗、口服疫苗和 mRNA 疫苗等。同时指出，虽然宫颈癌疫苗研究取得了一定成果，但仍需进一步研究优化，以更好地治疗宫颈癌 。一、引言HPV 感染是一种常见的性传播疾病，全球每年有大量新增感染病例 。大多数 HPV 感染可在两年内自行清除，但持续感染可能引发多种疾病，其中约 90% 的宫颈癌由 HPV 感染导致 。自 2006 年预防性 HPV 疫苗在美国上市后，HPV 感染率和宫颈癌诊断率虽有所下降，但宫颈癌仍是全球女性第四大常见癌症 。在低收入和中等收入国家，由于 HPV 疫苗接种和宫颈癌筛查的可及性不足，宫颈癌发病率较高 。因此，持续研究和改进宫颈癌治疗方法至关重要 。二、HPV 的特性目前已发现 200 多种 HPV 毒株，大多数为低风险型，而高危型 HPV-16 和 HPV-18 是导致 70% 宫颈癌的主要原因 。HPV 病毒由环状双链 DNA 构成，分为早期区域（E）、晚期区域（L）和非编码长调控区域（LCR） 。早期区域的 E6 和 E7 基因在致癌过程中起关键作用，E6 抑制肿瘤抑制因子 p53，E7 抑制肿瘤抑制因子 Rb，使感染细胞逃避凋亡并发展为癌细胞 （原文 Figure 1，展示 E6 和 E7 基因抑制肿瘤抑制因子，促使细胞癌变的过程，辅助读者理解 HPV 致癌机制）。此外，HPV 感染细胞可通过上调免疫检查点蛋白（如 PD-L1），形成免疫逃逸微环境，阻碍 T 细胞等免疫细胞发挥作用 。肿瘤形成后，还会招募调节性 T 细胞（Tregs）和髓源性抑制细胞（MDSCs），进一步改变肿瘤微环境，促进肿瘤的免疫逃逸和转移 。三、HPV 疫苗现状目前，全球有六种预防性 HPV 疫苗获批使用，其中 GARDASIL® 和 Cervarix® 较为知名 （原文 Table 1，呈现不同 HPV 疫苗的目标毒株、 efficacy 和 FDA 批准情况，便于读者对比）。GARDASIL® 是四价疫苗，可预防 HPV-6、HPV-11、HPV-16 和 HPV-18 感染；Cervarix® 是二价疫苗，针对 HPV-16 和 HPV-18 。这些疫苗利用 HPV 的 L1 蛋白诱导机体产生特异性抗体，预防感染，效果显著，可降低特定 HPV 毒株感染率达 90% 。然而，它们仅能预防特定毒株，无法提供完全免疫，且需在感染前接种，推荐接种年龄通常为 11 - 12 岁，18 岁后接种效果会明显下降 。因此，即便有了预防性疫苗，宫颈癌的防治仍面临挑战，需要探索更多治疗方案 。四、当前宫颈癌的治疗手段宫颈癌的治疗方法取决于癌症的分期 。早期宫颈癌通常采用手术治疗，但手术可能导致患者生育能力丧失等不良后果 。对于晚期宫颈癌，化疗或放化疗联合是常用的治疗方式 。顺铂是治疗宫颈癌最常用的化疗药物，但化疗会带来脱发、疲劳、恶心呕吐和感染风险增加等副作用 。虽然现有治疗方法取得了一定进展，但仍存在诸多不足，如转移性宫颈癌患者的五年相对生存率仅为 19% 。因此，急需探索更有效的治疗策略 。近年来，免疫治疗药物 pembrolizumab 获批与化疗联合用于宫颈癌治疗，它是一种抗 PD1 抗体，可使 T 细胞绕过 PD-L1 免疫检查点，增强对肿瘤组织的免疫反应，改善治疗效果 。五、疫苗作为治疗手段的合理性鉴于当前宫颈癌治疗的不足，免疫疗法和疫苗治疗为攻克这一难题带来了希望 。HPV 能够抑制肿瘤抑制因子并营造免疫逃逸环境，而疫苗治疗有望针对这些特性发挥作用 。pembrolizumab 的成功应用，以及众多新的和正在进行的研究，为开发新型宫颈癌治疗方法提供了思路，让人们看到了疫苗作为治疗手段的潜力 。六、Accum™技术疫苗癌细胞会将抗体 - 药物结合物隔离在内涵体中并排出细胞，降低治疗效果 。而 Accum™技术通过胆酸和核定位信号，实现内涵体逃逸和核靶向，增加目标物质在细胞内的积累 。Bikorimana 等人研究了基于 Accum-E7（aE7）的蛋白疫苗 。在预防性研究中，给小鼠分别接种 aE7 疫苗、E7 疫苗（无 Accum™技术）和生理盐水作为对照，同时使用 Montanide™ISA720 佐剂 。结果显示，aE7 疫苗组的小鼠未出现肿瘤，而 E7 疫苗组和对照组小鼠的肿瘤持续生长，且 aE7 疫苗组在后续多次癌细胞攻击下仍能保持无瘤状态 ，表明 aE7 疫苗能引发有效的免疫反应预防宫颈癌 。在治疗性研究中，先让小鼠接种宫颈癌细胞系，待出现可触及肿瘤后，再分别用 aE7、E7 和生理盐水进行治疗，部分小鼠还同时注射抗 PD-1、抗 CTLA4 和抗 CD47 等免疫检查点抑制剂 。结果发现，aE7 能抑制肿瘤细胞生长，与抗 CD47 联合使用时效果更显著 ，且联合治疗组小鼠的生存率更高 。第三方的 GLP 研究表明，该疫苗无论剂量和性别差异，都不会引起小鼠体重变化和明显病理变化 。这一系列研究表明，Accum™技术在宫颈癌的预防和治疗方面具有很大的潜力，但还需进一步研究其对其他宫颈癌细胞系的效果以及与更多免疫检查点抑制剂联合使用的情况 。七、DNA 疫苗和腺病毒载体DNA 疫苗通过引入病毒基因组的部分改变氨基酸序列的安全抗原，引发免疫系统的保护性反应 。Han 等人设计了一种编码突变型 HPV-16 E7 的腺病毒载体（Ad-E7） 。由于人体免疫系统对某些腺病毒株（如腺病毒血清型 5）能产生大量中和抗体，使得腺病毒成为递送治疗性疫苗的理想载体 。实验中使用的突变型 HPV-16 E7 缺失了 21 - 24 位氨基酸，降低了 HPV 抑制 Rb 肿瘤抑制因子的能力 。研究人员给接种了宫颈癌细胞系的小鼠分组进行不同处理，包括对照组、Ad-E7 疫苗组、免疫检查点抑制剂（PD-1 或 PD-L1 抗体）组以及 Ad-E7 疫苗与免疫检查点抑制剂联合治疗组 。结果显示，单独使用免疫检查点抑制剂对抑制肿瘤生长没有效果，而 Ad-E7 疫苗能抑制肿瘤生长，联合免疫检查点抑制剂使用时，肿瘤缩小更为明显 。进一步对小鼠的脾脏淋巴细胞和肿瘤组织进行分析发现，Ad-E7 疫苗联合免疫检查点抑制剂能增加 CD8 T 细胞和干扰素 γ 水平，同时降低 Treg 和 MDSC 水平 。对肿瘤组织的 H&E 染色结果表明，该联合治疗还能增加肿瘤包膜厚度，降低毛细血管密度，从而抑制肿瘤生长和转移 。这一研究为 DNA 疫苗用于宫颈癌治疗提供了有力的证据，但还需研究其对其他 HPV 毒株的治疗效果 。八、宫颈癌前疫苗联合治疗DNA 疫苗 GX-188E（tirvalimogene teraplasmid）编码 HPV-16 和 HPV-18 的 E6 和 E7 蛋白，用于治疗宫颈癌前病变 。研究表明，接种该疫苗可使宫颈癌前病变患者受益，可能是因为它能增强 HPV 特异性干扰素 γ 反应 。Youn 等人研究了 GX-188E 疫苗与免疫检查点抑制剂 pembrolizumab 联合治疗复发或晚期宫颈癌的效果 。患者在第 1、2、4、7、13 和 19 周接受 GX-188E 肌肉注射，pembrolizumab 则每三周静脉注射一次，持续两年 。在第 24 周的中期评估中，42% 的患者至少有部分缓解，15% 的患者完全缓解 。虽然这只是中期评估结果且未经过集中审查，但该研究为晚期宫颈癌的治疗提供了新的方向，表明宫颈癌前疫苗联合治疗可能具有良好的应用前景 。九、乳酸杆菌口服疫苗大多数 HPV 治疗性疫苗采用肌肉注射方式，而 Kawana 等人探索了一种表达 HPV-16 E7 的乳酸杆菌口服疫苗 IGMKK16E7 。在双盲、安慰剂对照的随机试验中，选取 HPV-16 阳性的高级别宫颈上皮内瘤变 2 和 3 级的患者，分为安慰剂组、低剂量、中剂量和高剂量 IGMKK16E7 治疗组 ，在第 1、2、4、8 周给予口服治疗。结果显示，高剂量组的组织病理学恢复正常的比例比安慰剂组高 19% ，仅感染 HPV-16 的患者中，高剂量组恢复正常的比例比安慰剂组高 28% ，且恢复正常的比例呈剂量依赖性。此外，恢复较好的患者外周血中产生干扰素 γ 的细胞水平更高，而高剂量组和安慰剂组的不良事件发生率相同 。该研究表明，口服疫苗治疗宫颈癌前病变具有一定的可行性，IGMKK16E7 是首个显示出抗肿瘤效果的口服免疫治疗疫苗，为宫颈癌治疗开辟了新方向，不过相关研究还处于初步阶段，需要进一步探索 。十、mRNA 疫苗mRNA 疫苗在抗击新冠疫情中备受关注 （原文 Figure 2，展示 mRNA 疫苗进入细胞后，经核糖体翻译为蛋白，再通过 MHC 系统引发免疫反应的过程，帮助读者理解其作用机制）。此前，由于未保护的 mRNA 注入体内后易被免疫系统识别和破坏，其应用受到限制 。脂质纳米颗粒技术的出现解决了这一问题，它可以包裹和保护 mRNA，增强其向抗原呈递细胞的递送 。mRNA 疫苗具有高效、开发速度快和安全性良好等优点 。目前，虽然将 mRNA 疫苗用于癌症治疗的研究还处于初步阶段，但多项正在进行的研究显示出了一定的前景，因此有必要进一步探索其在宫颈癌治疗中的应用 。十一、需要持续推进的研究方向宫颈癌疫苗研究虽取得一定进展，但仍有许多方面需要进一步研究（原文 Table 2，总结不同疫苗策略的独特优势，为后续研究方向的讨论做铺垫）。Accum™技术作为疫苗递送工具，需要研究其对其他疫苗配方和 HPV 毒株的适用性，以充分发挥其潜力 。对于 DNA 疫苗，应进一步寻找最有效的突变氨基酸序列，提高癌症治疗效果 。目前针对 HPV 感染和宫颈癌前病变的治疗方法，作为联合治疗方案，需要探究其对晚期宫颈癌的疗效 。口服和基于细菌的疫苗研究处于起步阶段，但已展现出潜力，需要更多研究来深入挖掘 。免疫检查点抑制剂可提高宫颈癌疫苗疗效，但目前 FDA 仅批准 pembrolizumab 用于宫颈癌治疗，且并非所有宫颈癌都依赖 PD-L1 作为免疫检查点，因此需要开发针对其他免疫检查点的抑制剂 。此外，mRNA 疫苗在宫颈癌治疗中的作用也有待充分研究 。十二、结论HPV 疫苗和筛查计划的推行使宫颈癌发病率显著下降，但疫苗仍存在完善空间，且全球部分地区尚未有效实施相关计划 。只要 HPV 未被彻底消除，就需要不断改进宫颈癌的治疗方法 。鉴于 HPV 对宫颈组织的影响，疫苗治疗是一种理想的手段 。新型疫苗研究取得了一定进展，如 Accum™技术、腺病毒载体、口服疫苗和 mRNA 疫苗等，但要充分发挥宫颈癌疫苗的治疗潜力，仍需大量研究工作 。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。