This study investigates the potential of vericiguat, a soluble guanylate cyclase stimulator, to improve cardiometabolic health in obese Black individuals with insulin resistance by directly enhancing cyclic guanosine monophosphate (cGMP) activity. Given that this population has been shown to have lower cGMP activity and the association of lower cGMP activity with increased cardiometabolic disease risk, the proposed study hypothesizes that augmenting cGMP activity in obese individuals will improve insulin sensitivity and energy expenditure. This study is a placebo-controlled randomized trial involving 200 Black obese participants with insulin resistance, assessing the effects of vericiguat on insulin sensitivity, resting, and exercise-induced energy expenditure over 12 weeks. Additionally, it will explore changes in brown adipose tissue and gene expression related to energy metabolism in white adipose tissue, aiming to provide insights into how increasing cGMP activity may improve cardiometabolic health in Black obese individuals.

开始日期2025-05-01

申办/合作机构

The University of Alabama at Birmingham

NCT06601465 / Not yet recruiting临床2期IIT

CONVERGE-HF: COgnitioN with VERiciGuat Evaluation in Heart Failure

CONVERGE-HF is a 4-center pilot phase IIb randomized control trial in ambulatory patients with chronic heart failure (≥ 6 months) and mild-to-moderate cognitive impairment.

开始日期2024-11-01

申办/合作机构

University of Alberta

[+2]

NCT06632483 / Not yet recruitingN/A

Retrospective, Non-interventional Database Study for the Evaluation of Real-world Drug Use Patterns, Clinical Characteristics and Clinical Outcomes in Patients Initiated on Vericiguat in India

This is an observational study in which data already collected from people with chronic HFrEF (heart failure with reduced ejection fraction) who have experienced worsening heart failure are studied.
Chronic HFrEF is a long-term condition where the left side of the heart does not pump blood out to the body as well as it should. Blood and fluid may collect in the lungs, blood vessels, and tissues causing shortness of breath or tiredness. Over time, heart failure can lead to other serious medical conditions that may result in hospital stays and even death.
The study drug, vericiguat, is already approved for doctors to prescribe to people with worsening of heart failure with chronic HFrEF in India.
Vericiguat increases the activity of an enzyme called soluble guanylate cyclase (sGC), which relaxes the blood vessels, allowing more blood to flow through. As a result, the heart is able to pump better.
The participants in this study are already receiving treatment with vericiguat as part of their regular care from their doctors. There is currently limited real-world data on the use of vericiguat. Furthermore, discussing whether vericiguat treatment should start early in people with heart failure can help doctors manage these people better.
The main purpose of this study is to collect information about how well vericiguat works and how safe it is in Indian people with chronic HFrEF who have experienced worsening heart failure. To do this, researchers will collect the following information:
* participants' characteristics, including age, sex, height, weight, and medical history
* additional medicines participants have taken with vericiguat
* other treatment options participants have taken for the treatment of heart failure
* levels of NT-pro BNP* in participants' blood at least one month before taking vericiguat (*NT-proBNP is made by heart muscles. People with heart diseases have increased levels of NT-proBNP in their blood. Measuring NT-proBNP levels in the blood can help doctors identify heart disease.)
* number of participants from India, divided into four zones-North, South, East, and West
* categorization of participants based on how heart failure limits physical activity and classification of heart failure by cause
* change in heart function measured by how much blood the left side of the heart can pump out
* number of hospitalizations and number of participants who died due to heart-related and non-heart-related events
* number of participants who experienced low blood pressure or fainting after starting treatment with vericiguat
* participants who discontinued treatment with vericiguat, due to low blood pressure or fainting
The data will come from the participants' hospital, medical and electronic healthcare records. Data collected will be from Indian people with chronic HFrEF who started taking vericiguat between September 2022 and August 2023.
Researchers will track participants' data and will follow them until Feb 2024. In this study, only available data from routine care are collected. No visits or tests are required as part of this study.

开始日期2024-10-15

申办/合作机构

Bayer AG

100 项与维立西呱相关的临床结果

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100 项与维立西呱相关的转化医学

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100 项与维立西呱相关的专利（医药）

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256

项与维立西呱相关的文献（医药）

2024-12-01·INTERNATIONAL JOURNAL OF CARDIOLOGY

Vericiguat in heart failure with reduced ejection fraction patients on guideline-directed medical therapy: Insights from a 6-month real-world study

Article

作者: Sun, Xiaoqian ; Xiao, Jie ; Lin, Zongwei ; Lu, Huixia ; Jia, Xiaoning ; Dong, Mei ; Tian, Jiangyue ; Zhang, Xinyu ; Zhang, Guihua ; Zhang, Yanling

BACKGROUND:

Vericiguat has demonstrated efficacy in improving the prognosis of patients with heart failure with reduced ejection fraction (HFrEF) following recent clinical deterioration. However, its real-world impact on reducing N-terminal B-type natriuretic peptide (NT-proBNP) levels and improving ventricular remodeling remains uncertain in stable HFrEF patients receiving guideline-directed medical therapy (GDMT) over the short term.

METHODS:

This multicenter, observational cohort study included 200 HFrEF patients. Patients were grouped based on their preference for vericiguat use. We evaluated the impact of vericiguat on HFrEF patients by analyzing the difference in the proportion of patients with NT-proBNP levels ≤1000 pg/ml between two groups after a 6-month follow-up, using logistic regression and covariance analysis. Changes in echocardiographic parameters, left ventricular reverse remodeling (LVRR) ratio, and safety outcomes were also evaluated.

RESULTS:

During the 6-month follow-up, 105 patients (82.68 %) in the vericiguat group and 46 patients (63.01 %) in the control group reached the primary endpoint. Multivariate logistic regression confirmed vericiguat as a significant factor in reducing NT-proBNP levels (Model 2: odds ratio (OR) = 2.67, 95 % confidence interval (CI): 1.24-5.77, P = 0.013), but it showed no significant association with LVRR (Model 2: OR = 0.52, 95 % CI: 0.24-1.13, P = 0.097). The safety analysis indicated a higher incidence of mild to moderate gastrointestinal symptoms in the vericiguat group compared to the control group (23.62 % vs. 2.74 %, P < 0.001).

CONCLUSIONS:

Vericiguat significantly reduced NT-proBNP levels in patients with chronic HErEF under GDMT but was ineffective for LVRR during the 6-month follow-up.

2024-11-01·British journal of pharmacology

Soluble GC stimulators and activators: Past, present and future

Review

作者: Freitas, Cecilia ; Hahn, Michael G. ; Meier, Christian ; Sandner, Peter ; Roessig, Lothar ; Becker‐Pelster, Eva ; Follmann, Markus ; Stasch, Johannes‐Peter

The discovery of soluble GC (sGC) stimulators and sGC activators provided valuable tools to elucidate NO–sGC signalling and opened novel pharmacological opportunities for cardiovascular indications and beyond. The first‐in‐class sGC stimulator riociguat was approved for pulmonary hypertension in 2013 and vericiguat very recently for heart failure. sGC stimulators enhance sGC activity independent of NO and also act synergistically with endogenous NO. The sGC activators specifically bind to, and activate, the oxidised haem‐free form of sGC. Substantial research efforts improved on the first‐generation sGC activators such as cinaciguat, culminating in the discovery of runcaciguat, currently in clinical Phase II trials for chronic kidney disease and diabetic retinopathy. Here, we highlight the discovery and development of sGC stimulators and sGC activators, their unique modes of action, their preclinical characteristics and the clinical studies. In the future, we expect to see more sGC agonists in new indications, reflecting their unique therapeutic potential.

2024-11-01·INTERNATIONAL JOURNAL OF CARDIOLOGY

Effectiveness of Vericiguat on right ventricle to pulmonary artery uncoupling associated with heart failure with reduced ejection fraction

Article

作者: Yoshitake, Tomoaki ; Matsushima, Shouji ; Kinugawa, Shintaro ; Abe, Kohtaro ; Suenaga, Tomoyasu ; Hashimoto, Toru ; Fujino, Takeo ; Ide, Tomomi ; Yamamoto, Shoei ; Shinohara, Keisuke

BACKGROUNDS:

A soluble guanylyl cyclase stimulator vericiguat has been shown to reduce cardiovascular mortality or hospitalization for heart failure in patients with worsening heart failure in the VICTORIA study. However, little is known about the effects of vericiguat on biventricular structure and function.

METHODS AND RESULTS:

A retrospective analysis of 63 consecutive patients with heart failure with reduced ejection fraction (HFrEF) who were treated with vericiguat was performed. Clinical data and echocardiographic parameters were compared between baseline and follow-up after the initiation of vericiguat. The median follow-up duration was 266 days. Treatment with vericiguat significantly reduced the plasma BNP levels (log-transformed) compared to baseline (2.46 ± 0.51 vs. 2.14 ± 0.58, p < 0.0001). Left ventricular end-diastolic volume index and left ventricular end-systolic volume index were significantly reduced (LVEDVI, 113.5 ± 46.3 vs. 103.6 ± 51.0, p = 0.0056; LVESVI, 82.0 ± 41.9 vs. 72.8 ± 44.7, p = 0.0077; respectively). The tricuspid annular plane systolic excursion to pulmonary artery systolic pressure (TAPSE/PASP) ratio, an indicator of right ventricle-pulmonary artery (RV-PA) coupling, increased significantly after the treatment (0.56 ± 0.29 vs. 0.92 ± 1.09, p < 0.0001). Univariate and multivariate analyses showed that the treatment effects of vericiguat on BNP levels, LV reverse remodeling, and RV-PA coupling were not correlated with the achievement of the quadruple therapy with beta-blockers, renin-angiotensin system inhibitors, mineralocorticoid inhibitors, and sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors, nor with worsening heart failure (WHF).

CONCLUSION:

Treatment with vericiguat improved adverse LV remodeling and RV-PA uncoupling in HFrEF patients. These effects were independent of WHF and achieving the quadruple therapy. Patients with HFrEF may benefit from early initiation of vericiguat to prevent biventricular adverse remodeling.

项与维立西呱相关的新闻（医药）

2024-11-02

·同写意

奔向300亿美元营收的K药，难救默沙东大败局？

此次医博会由同写意策划，以“发展新质生产力，共享健康新未来”为主题，用全新的视角瞄准国内外医药及大健康产业发展前沿。诚邀海内外医药及大健康各界嘉宾齐聚中国医药城，共赴时代之约。展位/报告火热征集中！默沙东2024年Q3业绩新鲜出炉，K药（帕博利珠单抗）依旧强势，前三季度销售额高达216亿美元，同比增长18%，预计全年销售额接近300亿美元，已然蝉联药王之位。对于MNC们来说，最担心的莫过于”眼见他起高楼，眼见他宴宾客，眼见他楼塌了“。 K药拯救了2015年销售额跌到谷底的默沙东，为其重铸辉煌。但在辉煌之下，却似乎埋藏着默沙东的一场大败局。 1 逝去的黄金年代与涅槃 1953年，美国默克（Merck& Co.）与沙东（Sharp & Dohme）公司合并，诞生了未来的制药巨头默沙东。合并而来的默沙东开启了对于创新药品研发与商业化的不断深耕，并成功开发出了一系列重磅首发产品。如1977上市的Pneumovax（肺炎球菌疫苗多价），这是第一种肺炎疫苗。如1985年获得FDA批准的依那普利（Vasotec），依那普利是一种用于治疗高血压和充血性心力衰竭的血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂。由于强大的疗效，依那普利于1988年成为默沙东的第一个价值10亿美元的产品。随后，1986年、1987年默沙东还分别推出了第一种FDA获批的人用重组乙型肝炎疫苗（Recombivax Hb）以及第一种FDA获批的他汀类药物洛伐他汀。 1985年-2000年间，由于重磅新药和疫苗的热销，默沙东如愿坐上了全球药企榜首的位置，进入了属于其最辉煌的黄金时代。辉煌之下，暗藏杀机。黄金时代后半程，默沙东的销售增速明显下滑。一方面是由于医药创新领域的“低垂之果“已被摘取以及监管趋严，导致默沙东的研发产出显著下降。另一方面，则是由于其许多现金牛产品由于专利到期销售额已经大幅缩水。尽管默沙东在90年代陆续开发出了如辛伐他汀（Zocor）、顺尔宁（Singulair）、福善美（Fosamax）等新品，但并不能抵挡默沙东的颓势，最终默沙东在2001年跌下了药企之王的宝座。图1：默沙东历年来制药营收情况来源：公开财报整理对于曾经的王者默沙东而言，2000年到2009年可谓是一段屈辱的历史。其销售额将近十年几乎没有增长，曾经的小弟辉瑞由于选择了外延扩张（收购华纳兰伯特、法玛西亚和惠氏等企业）的策略，2009年其销售额竟已几乎高达默沙东两倍。且与辉瑞、赛诺菲的”4字头“销售额相比，”2字头“的默沙东已然掉出了药企的第一梯队。图2：2009年全球TOP10企业销售额来源：参考来源2 此外，2004年8月25日，FDA药物安全部公布了一项令人吃惊的结果：大剂量的万络（Vioxx，属于昔布类药物）服用者会导致患心肌梗塞和心脏猝死的危险增加3倍。这一消息导致默沙东年销售额高达25亿美元的治疗风湿性关节炎的王牌药物Vioxx召回退市，且面临高额赔偿。内忧外患之下，默沙东终于下定决心与先灵葆雅牵手，进行一场凤凰涅槃。 2009年3月10日，默沙东以411亿美元的巨额交易，宣布收购先灵葆雅。这一场收购为默沙东带来的不仅仅是并表后重新跟上第一梯队的销售额（2010年并表后，默沙东销售额约400亿美元，大涨58%），更主要的是为默沙东带来了一个新的契机。说来好笑，一个本被打入冷宫的PD-(L)1产品，不仅成就了后来闻名全球的新药王帕博利珠单抗（Keytruda），也为默沙东带来了进入一个新时代的机会。尽管收购了先灵葆雅获取了不少管线产品与并表后所带来的销售额提升，但随着辛伐他汀、顺尔宁、福善美等重磅产品专利到期，默沙东的销售额从并表后的高值约410亿美元，一路下跌至2015年的约347亿美元。 K药入市，默沙东的销售额终于止住了颓势。虽然K药是第二个上市的PD-(L)1药物，但其凭借着优异的疗效（2016年，K药在非小细胞癌一线治疗领域击败O药）与高速扩张的商业策略，在2018年后”适应症+销售额“双双碾压先发者纳武单抗（Opdivo，也称O药），奠定了自己的PD-(L)1药物龙头地位。图3：K药历年销售额及其制药营收占比来源：公开财报整理其后，随着K药销售额一路直线上涨，最终在2023年以250亿美元销售额击败蝉联10年“药王”桂冠的修美乐(144亿美元),夺下全球药王之位。默沙东的制药销售额也屡破新高，2023年已经高达约536亿美元。药王K药的起势，不仅开创了PD-(L)1药物市场的黄金盛世，更是见证了默沙东的成功涅槃。 2 默沙东的隐伤盛世之下，必有危卵。 K药的崛起让默沙东重铸荣光，但随着时间的推移，默沙东”单品抗大旗“的隐痛也逐渐显现。自入市以来K药在默沙东制药销售额中的占比不断提升，目前已经接近50%。而其核心专利将于2028年到期，届时将陷入大量生物类似药的围攻。虽然默沙东已经通过如联合用药、快速拓展适应症的方式来延缓专利悬崖，但失去专利保护的药王就如同没有牙的老虎，前任药王修美乐已是前车之鉴。目前，K药占据了全球PD-(L)1药物市场约60%的份额。而随着专利到期时间临近，PD-(L)1药物市场的竞争者们已开始躁动不安。从全球来看，FDA目前已经批准超12个PD-(L)1产品，其中包括两款国产药物，,君实生物的特瑞普利单抗与百济神州的替雷利珠单抗，分别于2023年10月与2024年3月获批。从国内来看，截至2024年8月，国内已上市20个PD-(L)1产品，约50%为国产药物。其中最为惊艳的药物便是全球首个且唯一在单药头对头III期临床研究中证明疗效显著优于帕博利珠单抗的药物，即康方生物的依沃西单抗。9月8日结果公布当天，默沙东股价应声下跌，困境已显。图4：中国已上市PD-(L)1 来源：参考来源3 从研发端口来看，据2022年Nature上一篇文献的数据，PD-(L)1单抗作为单一疗法或与其他疗法联合使用已有超5000项临床实验在进行中。图5：PD-(L)1临床实验分布来源：参考来源4 一张勒住K药的大网正在收紧，一旦专利悬崖来临竞争者们就会将K药的市场残忍的分食待尽。对于默沙东而言，悲催之处还不止如此。其另外一款23年销售额超80亿美元的重磅药物HPV九价疫苗Gardasil/Gardasil 9已经先于K药进入失速状态。据Q3业绩报告，HPV疫苗销售额同比下滑10%，主要是由于竞争对手的蜂拥而至以及疫苗品类的非重复消费性质，导致HPV疫苗已经进入惨烈的内卷。图6：默沙东HPV疫苗2024年Q3业绩来源：参考来源1 对于默沙东而言，一场大败局似乎已在酝酿之中。 3 合纵连横：跑起来默沙东早该明白，作为巨头，纯粹基于研发、基于内生生长的商业效率是不够的。虽然在先灵葆雅的收购中尝到甜头之后，默沙东也陆续并购了一些企业如IOmet、ArQule、VelosBio。但在2021年以115亿美元的天价收购了Acceleron（一家专注于抗癌药和针对罕见病的孤儿药研发公司）之后，默沙东似乎才真正走向了大幅外延扩张这一道路。 2022年默沙东开启了围猎ADC的大战役。先是通过三次交易超百亿美元的首付款和里程碑款从科伦博泰处拿下了近10款ADC产品的海外权益，创下了国产药企海外授权金额的记录。进入2023年，默沙东更是于10月20日宣布与第一三共达成220亿美元的合作协议，获取三款新ADC药物，并包括40亿美元的首付款和未来可能达成的额外165亿美元的销售款。进入2024年，默沙东加快了并购的步伐，已经完成了包括与Modifi Biosciences达成的13亿美元收购（2024年10月23日最新一笔）在内的六笔并购交易。图7：默沙东24年主要扩张情况来源：参考来源5 除此之外，默沙东还通过与其他制药巨头如阿斯利康、卫材、拜耳等企业合作开发了如奥拉帕利（Lynparza）和乐伐替尼（Lenvima）、维立西呱（Verquvo）等药物。其中，奥拉帕利与乐伐替尼23年销售额已分别达到约12亿与10亿美元，仍处于放量通道。经过这几年的加速外延扩张+自主研发，截至2024年8月，默沙东的后期临床实验项目已经超过140项，包括至少80项Ⅱ期、30项Ⅲ期、10项处于上市申请。图8：默沙东临床管线来源：参考来源1 而令人欣慰的是，虽然目前待批准上市项目中几乎一半是基于K药驱动的适应症扩展，但是我们可以看到在待上市审批的新分子药物批准里有一个令人惊喜的名字Winrevair。该药此前于2024年3月获得美国FDA批准上市，用于治疗动脉性肺动脉高压（PAH）。其正是由2021年所收购的Acceleron处所获取的孤儿药品种（Q3销售额1.49亿美元，预计潜在年销售额50亿美元），说明默沙东的外扩投入已经开始得到回报。此外，我们还可以看到Ⅲ期项目大部分都是K药以外的药物分子所驱动的。因此，在不远的将来，默沙东大概率可以跑出不少K药以外的新品种。对于默沙东来说，其优势在于K药带来的充裕现金流及其作为基石药物的万金油能力。充裕的现金流能够支撑默沙东大量的并购、研发投入，而K药作为基石药物又能够让并购所得的新药物与其发生1+1＞2的效用，如K药+ADC、K药+双抗、K药+基因疗法等，其未来充满无限想象力，破局之日指日可待。参考来源： 1.各公司官网 2.Pharm Exec榜单 3.《中国PD-(L)1药物市场动态报告（2024上半年）》，IQVIA艾昆纬 4.Challenges and opportunities in the PD1/PDL1 inhibitor clinical trial landscape 5.3年近500亿美元！默沙东开启疯狂并购模式，贝壳社同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓

并购财报专利到期疫苗

2024-10-11

·CPHI制药在线

心衰药物-心血管最后战场的武器较量

关注并星标CPHI制药在线近日《中国心血管健康与疾病报告2023》发布，中国城市居民和农村居民中的心脏病死亡和脑血管病死亡在迅速上升，在2021年心脏病死亡都已经成为致死率首要原因。相对恶性肿瘤20年增长率反倒没有心脑血管相关疾病高，基本没有大的增长。《柳叶刀》（The Lancet）发表GBD 2021分析，2021年全球年龄标化死亡的主要原因首位是缺血性心脏病。而心血管疾病是潜在心衰患者，目前中国人数超过3.3亿人，心衰是心血管疾病终末阶段，老龄化+慢性疾病高发背景下，心衰患者预计未来将持续。医疗水平提升，慢性疾病存活期延长，带来了更大的心衰患病风险，全球心衰负担未来将不断加重。 1.心衰疾病特征和分类心衰可分为急性心衰、慢性心衰。左心室射血分数（LVEF）是衡量心脏功能的指标，表示左心室每次收缩时泵出血液的多少，依此又可以将心衰分为三种类型：射血分数降低的心衰（HFrEF），其特征是心脏在收缩阶段充分射出富氧血液的能力受到影响，LVEF≤40%；射血分数轻度降低的心衰（HFmrEF），是指射血分数在41%至49%之间的患者；射血分数保留的心衰（HFpEF），特征是心脏僵硬，使得左心室无法充分松弛以补充血液，从而导致充盈异常，LVEF≥50。我国心衰患病率呈逐年升高趋势，目前患病率1.3%，现患人数达1370万，其中射血分数降低的心衰（HFrEF，LVEF ≤ 40%）、HFmrEF（LVEF 41% ~ 49%）和HFpEF（LVEF ≥ 50%）的患病率分别为0.7%、0.3%和0.3%。 HFmrEF和HFpEF人群不断增长，很快成为心衰住院患者中的大多数。该类患者住院率和死亡率与HFrEF患者相似，一半以上的患者在 5 年内死亡。不同心衰人群的治疗需求存在差异，且针对HFmrEF的随机临床试验相对较少，而HFpEF则因基础心血管疾病不同及合并症多样，导致患者病理生理机制差异较大，临床管理极具挑战，且经研究证实可改善心血管结局的药物治疗非常有限。例如，基于相关研究，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）和ARNI仅在部分LVEF 45%~57%的HFpEF患者中使用以降低心衰住院风险；TOPCAT研究显示，螺内酯未能降低HFpEF患者心血管死亡、心搏骤停和心衰住院的复合终点，仅在亚组分析中提示可降低心衰住院风险。心衰是一个极为复杂的疾病，其病理生理机制涉及多个方面，包括心肌细胞的功能异常、神经内分泌系统的紊乱、血流动力学的改变等。同时，心衰患者的个体差异也十分显著，心衰可能因多种并发症而变得复杂，半数以上的患者同时患有肥胖、慢性肾脏病、糖尿病、高血压或房颤等疾病。心衰的症状可能包括头晕、气短、疲劳、睡眠障碍、胸部不适、水肿（脚和腿肿胀）以及慢性咳嗽或气喘。心衰的危险因素包括高血压、糖尿病、吸烟、既往心肌梗死和冠状动脉疾病。心衰机制的复杂性以及引起的并发征造成治疗药物研发的复杂性。 2.心衰药物临床试验终点心衰药物临床试验终点的选择至关重要。20世纪70年代，心衰的治疗药物仅限于洋地黄和利尿剂，临床主要终点是症状的改善。20世纪90年代末的大规模试验显示，β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂以及血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂和钠-葡萄糖共转运体2抑制剂（SGLT2i）对HFrEF患者的生存有益，发现在改善症状、功能和运动耐力、住院率和安全性方面的效果是一致的。而在以往使用地高辛、米立农等正性肌力药物的研究中，虽然其可改善血流动力学特征、症状和运动耐力，但死亡率等不良结局的发生风险增加。随着人们认识到心衰住院是死亡率、疾病严重程度和医疗负担的最重要标志之一，在近期的心衰临床试验中，心血管原因死亡或首次因心力衰竭住院的复合终点作为临床试验主要终点。心衰药物临床试验中常常使用"时间-事件"的方法和复合终点。一般来说,对于复合终点，各个成分的权重相等。但由于非致命事件往往比死亡发生更频繁，较不严重的结局(如住院)相对于较严重的结局(如死亡)对复合终点的驱动程度更大。因此,各个组成的相对重要性权重方法必须得到优化。至关重要的是，在复合终点中，死亡率增加等安全结局不应被发病率或住院率的改善所稀释或掩盖。 2018年4月19日国家药监局颁布《急性心力衰竭治疗药物临床试验技术指导原则》，规定疗效终点指标一般根据短期或长期疗效指标的变化来评估药物疗效。短期（从数小时到数天）疗效指标主要包括症状（呼吸困难）及体征的变化情况。急性心力衰竭患者死亡率（全因死亡，心血管死亡及猝死）较高，是最主要的有效性终点，其他有效性指标还包括心衰恶化及因心衰恶化再次入院率、院外生存天数（存活且未住院的天数），以及NT-proBNP等生物学标志物（目前生物学标志物作为替代指标的价值尚未被证实）。2023年10月30日国家药监局发布《治疗慢性心力衰竭药物临床试验技术指导原则（征求意见稿）》，规定慢性心衰的主要治疗目标是降低心血管死亡率以及预防临床状态恶化和住院，这些目标应作为慢性心衰新药开发的主要疗效评价指标。在特定患者人群中，心功能改善也可以作为主要疗效评价指标。改善慢性心衰患者的心功能、缓解症状和改善生活质量具有重要意义，但因这些指标测定难度更大且重现性较差，只有在达到主要治疗目标的情况下，才能合理解读这些指标。血流动力学指标的改善（如左心室射血分数、左心室重构和生物标志物）通常作为支持性疗效证据。 2019年6月27日FDA发布《心衰药物开发指南草案》指出，当前，FDA在批准一个心衰新药时，都会要求申请人提交这个药物在致死性方面的评估结果。但FDA指出，尽管改善生存结局对于一个心衰药物意义重大，但并不要求申请人必须证明一个药物在改善心衰患者生存方面的益处，而是希望申请人有足够多的证据能够确保药物不会增加死亡风险。FDA同时在指南文件中澄清说：死亡数据可以作为一个心衰新药临床试验的主要终点，或者安全性终点。当FDA基于药物对患者症状或机能的改善而做出审批决定时，FDA会根据其他3个因素来判定申请人是否需要额外提交药物死亡效应方面的数据： 1）在药理机制相似的药物中发现有死亡或其他安全性事件。 2）试验设定有药物暴露时间 3）该药物在与心衰高度相关人群亚组中发现有死亡或其他安全性事件。尽管FDA承认生活质量和发病率可以作为药物疗效的标志，然而检测工具是不完美的，生活质量的评分是主观的，以往的研究表明KCCQ评分和其他的终点（如6分钟步行距离、利钠肽水平）是弱相关性的。 3.心衰药物近年研发进展心衰药研发经历频繁折戟，早期获批药物主要针对射血分数降低的心力衰竭患者（HFrEF）。2021年 2月16日，沙库巴曲缬沙坦（诺欣妥®）获得美国FDA治疗慢性心力衰竭的扩展适应症批准，成为全球首个获批用于依据指南明确诊断的两种主要心力衰竭类型的治疗药物。适应人群既包括射血分数降低的心力衰竭患者（HFrEF），也包括许多射血分数保留的心力衰竭患者（HFpEF）。FDA基于PARAGON-HF研究数据的再分析以及其他相关证据批准该适应症的扩展，实际该研究结果显示相比缬沙坦，沙库巴曲缬沙坦使心血管死亡和心力衰竭住院的主要终点事件风险降低13%，但差异无统计学意义（RR=0.87，95%CI：0.75~1.01；P=0.06）。沙库巴曲缬沙坦对心血管死亡（HR=0.95，95%CI: 0.79~1.16）或总死亡（HR=0.97，95%CI：0.84~1.13）没有明显益处。预设的亚组分析显示，沙库巴曲缬沙坦可降低部分LVEF为45%~57% 患者（RR=0.78，95%CI：0.64~0.95）和女性患者（RR=0.73，95%CI：0.59~0.90）的心力衰竭再住院风险。可能FDA为了解决当时HFpEF患者无药可医局面批准沙库巴曲缬沙坦适应症扩展，适应症标签也指出对于左室射血分数（LVEF）低于正常值的患者，其获益最为明显，沙库巴曲缬沙坦曾备受争议。诺华2023年财报Entresto（诺欣妥）销售额破60亿美元，中国区业绩增长17%。心衰药物治疗"金三角"长期占据HFrEF治疗一线不动摇，SGLT-2i问世打破了这一平衡。EMPEROR-reduced试验和DAPA-HF试验分别证实SGLT-2i药物恩格列净和达格列净可以降低HFrEF(≤40%)患者心血管复合事件风险，改善其长期预后，振奋结果引来巨大关注，随即不久被写入ESC最新心衰指南，与β受体阻滞剂，ACEI/ARB/ARNI，MRA组成HFrEF心衰一线新四联用药。不仅如此，2021年EMPEROR-Preserved试验率先证实恩格列净可以显著降低LVEF＞40%心衰患者主要复合终点事件发生率21%，该研究首次证实药物治疗可改善HFpEF患者人群预后，具有里程碑式意义。DELIVER试验则是达格列净向HFpEF治疗发起的挑战，幸运的是其同样取得阳性结果，降低HFpEF主要终点事件风险18%，证实SGLT-2i药物在HFpEF治疗领域的效果。在LVEF＞60%与LVEF＜60%心衰人群中达格列净均取得相似临床获益，这与恩格列净随LVEF升高治疗获益有所减弱趋势截然不同。进一步研究发现，EMPEROR-Preserved中与对照组相比全因死亡率和心血管死亡率没有差异，KCCQ评分、生活质量没有变化，利钠肽水平变化很小，突出当前临床试验的终点选择面临的挑战。近期几个重磅药物公布心衰临床三期达到主要终点，诺和诺德经历近10年前利拉鲁肽心衰临床试验的失败，终于换道用于HFpEF患者，在STEP HFpEF试验证实，与安慰剂相比，司美格鲁肽2.4mg组的KCCQ-CSS 评分（评分越高，病症越轻）提高了7.9分（16.6分 vs 8.7分，p＜0.001）；6分钟步行距离提高20.3米（21.5米 vs 1.2米，p＜0.001）；血清CRP显著降低（-43.5% vs -7.3%，p＜0.001）。2024年8月31日诺和诺德发布了四项随机、安慰剂对照试验（SELECT、FLOW、STEP-HFpEF和STEP-HFpEF DM）事后汇总分析结果，司美格鲁肽降低了心血管死亡或心力衰竭事件复合终点的风险达31%，其中有5.4%（n=103/1914）的司美格鲁肽组患者发生事件，而安慰剂组则有7.5%（n=138/1829）患者发生事件，两组间具统计学显著差异（HR=0.69，95% CI：0.53-0.89；p=0.0045）。2024年9月20日，诺和诺德宣布2.4mg Wegovy（司美格鲁肽）获欧洲药品管理局人用药品委员会（CHMP）推荐批准用于治疗肥胖相关射血分数保留型心衰（HFpEF），神药再续传奇。CHMP此次推荐批准主要是基于两项III期研究（STEP HFpEF和STEP HFpEF-DM）的积极结果。该药物是第一款被推荐批准用于治疗心衰的GLP-1药物。司美格鲁肽和替尔泊肽展开全面的较量。因为不久之前的8月1日，礼来公司宣布替尔泊肽治疗射血分数保留心衰合并肥胖患者的三期临床SUMMIT达到主要终点，这标志着替尔泊肽在心衰治疗领域的重要进展。与安慰剂相比，替尔泊肽注射液能显著降低肥胖射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）患者发生心衰相关事件的风险38%。9月1日，拜耳非奈利酮的FINEARTS-HF III期研究详细结果在2024年欧洲心脏病学会年会（ESC）发布，结果表明：与安慰剂相比，非奈利酮显著改善左心室射血分数（LVEF）≥40%的心衰患者的心血管结局。在32个月的中位治疗期中，非奈利酮将心血管死亡和总（首次和复发）心衰事件（定义为心衰住院或心衰急诊）的主要复合终点风险显著降低16%（相对风险降低，RR为0.84 [95% CI, 0.74-0.95; p=0,0072] ）。非奈利酮成为首个在III期研究中被证实对常见心衰有确切心血管疗效的MR拮抗剂。基于上述积极结果，公司计划与美国FDA 讨论递交监管申请，扩展非奈利酮的适应症。值得注意的是该研究中心血管死亡和全因死亡的降幅均没有达到统计学意义，心衰恶化事件（无论按照全部事件计算还是按照首次事件计算）和心血管死亡的复合终点均具有统计学意义，而其他次要终点，如KCCQ-TSS、NYHA、肾脏复合终点、全因死亡的改变，均无统计学意义，进一步显示了心衰药物研发的复杂性。 4.展望从以往获批的心衰药物临床结果来看，主要终点获益绝对值不高，很多药物次要终点无获益，还存在非常大未满足的临床需求。心衰疾病的复杂性、患病人群的复杂性造成临床试验研究及结果的复杂性，对药物临床获益的考量也需要思考，对于病情较重、功能严重受限或住院的患者，可能会选择以生命质量取代生命长度 (即一种药物治疗可能改善症状、功能和生活质量，但对生存率没有显著影响，甚至可能降低生存率)，同时需要减少临床试验变异性和提高准确性，而这对检查方法和工具提出挑战。期待革命性的心衰治疗重磅药物的到来。参考资料 1. 国家心血管病中心《中国心血管健康与疾病报告2023》 2. Treatment for Heart Failure: Endpoints for Drug Development Guidance for Industry 2019，FDA 3. Paul W Armstrong et al. Vericiguat in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med. 2020 ;382(20):1883-1893. 4. Pardeep S. Jhund et al. Dapagliflozin across the range of ejection fraction in patients with heart failure: a patient-level, pooled meta-analysis of DAPA-HF and DELIVER. Nat Med. 2022;28(9):1956-1964. 5. McMurray JJ et al. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med. 2014 ;371(11):993-1004. 6. Anker SD et al. Empagliflozin in Heart Failure with a Preserved Ejection Fraction.N Engl J Med. 2021;385(16):1451-1461. 7. Packer M, et al. Cardiovascular and Renal Outcomes with Empagliflozin in Heart Failure. N Engl J Med. 2020 ;383(15):1413-1424. 8. Muthiah Vaduganathan et al. Finerenone in Heart Failure and Chronic Kidney Disease with Type 2 Diabetes: the FINE-HEART pooled analysis of cardiovascular, kidney, and mortality outcomes. Nat Med. 2024 Sep 1. Online ahead of print. 9. Javed Butler et al. Semaglutide versus placebo in people with obesity-related heart failure with preserved ejection fraction: a pooled analysis of the STEP-HFpEF and STEP-HFpEF DM randomised trials. Lancet. 2024 ;403(10437):1635-1648. END END END END 来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

临床结果

2024-09-12

·生物制药小编

拜耳弃子重获新生

近日，知名“变废为宝”的二手商Roivant携带着新公司Pulmovant亮相欧洲呼吸学会大会，新公司Pulmovant手握肺动脉高压药mosliciguat，是从拜耳处收购得来。 Roivant公司的战略一直以来是收购其他人不要的管线，再将其开发，此次交易也不例外，拜耳在2022年上半年放弃了处于I期临床的mosliciguat的开发，而如今Roivant以1400万美元的预付款从拜耳获得了mosliciguat的全球许可权，未来里程碑付款高达2.8亿美元，拜耳还有资格获得专利使用费。 sGC通路的开发历程 Mosliciguat，前称BAY 1237592，是一款吸入剂型可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）激动剂，靶向的是一氧化氮（NO）-可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）-环鸟苷酸（cGMP）途径。这是1998年诺奖获得者Ferid Murad等三位科学家首次发现的通路，这位美国三院院士的团队最初在研究爆炸物硝化甘油为何能够治疗心脏病。他们意外发现硝化甘油释放的一氧化氮会作为信号分子刺激sGC，进而产生cGMP舒张血管。具体而言，sGC本身是NO的受体，在接收到NO信号后，会发生构象变化，由静息状态转变为高活力激活状态，进而催化GTP生成cGMP。cGMP作为第二信使，能够激活下游的效应蛋白，如PKG（蛋白激酶G），从而调节多种生理过程，如血管舒张、神经信号传递、血小板凝集等。在肺动脉高压和一些心血管疾病中，sGC通路受到抑制，这导致血管紧缩。因此靶向NO/sGC/cGMP途径被广泛认为是治疗心血管疾病，包括慢性心力衰竭、肺动脉高压等疾病的重要靶标。值得一提的是，“伟哥”西地那非同样也是在这一机制背景下开发的药物（“伟哥”西地那非是一种PDE-5抑制剂，PDE-5能够降解cGMP，而抑制PDE-5有利于血管舒张），因此亲自参与“伟哥”临床的Ferid Murad可以说是“伟哥”之父。“伟哥”为代表的PDE-5抑制剂同样也可以用于肺动脉高压。 sGC激动剂药物的困境从药物机制来看，Mosliciguat并不是非常新颖的，毕竟已经有上市药物在先。 mosliciguat的老东家拜耳正是sGC激动剂领域的研发大牛，2013年首款在美上市sGC激动剂Riociguat（利奥西呱）就是由拜耳开发的，Mosliciguat这款后续开发的吸入剂型是拜耳在诸多sGC激动剂中的尝试之一。利奥西呱的劣势主要在于可替代性，是西地那非等PDE-5抑制剂的下位替代，临床实践中常常是患者对西地那非无反应才使用利奥西呱，而且虽然是同一通路的不同机制，但是不能一同使用，否则可能造成严重低血压。考虑到相比之下西地那非价格也不贵，这也难怪，在商业上，利奥西呱并不算太成功，半衰期短，价格贵，又要经常服用，市场起步还晚，市场渗透率自然相对较低，增长也相对比较缓慢。而事实上，后续业内的sGC激动剂迭代产品开发也不顺利。Cyclerion Therapeutics公司想要将praliciguat用于保留射血分数的心衰、糖尿病肾病，但是19年I期临床的概念验证就失败了。开发的另外一款分子Olinciguat在镰状细胞性贫血中的临床也宣告失败，Cyclerion Therapeutics后续打算开发中枢神经系统中的sGC激动剂Zagociguat和CY3018，不过也已经出售给了Tisento Therapeutics公司，Cyclerion Therapeutics现在是待价而沽，寻求股东价值最大化的状态。拜耳方面，vericiguat在2021年以心衰适应症上市，但市场并不看好这一药物的未来市场前景，疗效看起来似乎不如诺华的Entresto和阿斯利康的达格列净，普遍给出的较低销售额预测。 2022年H1拜耳放弃了mosliciguat的开发，其实纵向对比Riociguat，mosliciguat已经将原本12h但半衰期提升到40h了。但横向对比，合作伙伴默沙东的肺动脉高压新药Sotatercept机制完全不相同，服药间隔长，三周一支，虽然价格贵，年治疗费用能达到24.2万美元，但效果好，市场普遍看好Sotatercept未来该是个重磅炸弹。 2024年上半年放弃了runcaciguat用于慢性肾病的开发，转而投入药效和药动更优化的BAY3283142。和上述的开发途径相比，此次Roivant倒是另辟蹊径。 Roivant的算盘拜耳的出售固然有拜耳新CEO上任改革的缩影，Roivant的收购也有自己的算盘。此次Roivant表示观察到Mosliciguat能够使肺动脉高压患者的肺血管阻力（PVR）持续降低高达38%，降幅确实是史无前例的，但值得指出的是，Roivant选择的适应症是与间质性肺病（PH-ILD）相关的肺动脉高压，选择的是存在巨大未满足临床需求中的药物，而他们认为这一患者群体在欧美可能有20万人。如果确实存在这样的一个市场，那么Roivant在这场博弈中可能确实找准了位置，未来默沙东新药Sotatercept可能会取代利奥西呱的位置，实际可能会反映在Sotatercept放量后利奥西呱的销售额变化。 Mosliciguat在这一空白市场的开发，可能为这类sGC激动剂药物找到出路。参考来源： Friebe A, Kraehling JR, Russwurm M, Sandner P, Schmidtko A. The 10th International Conference on cGMP 2022: recent trends in cGMP research and development-meeting report. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2023 Aug;396(8):1669-1686. doi: 10.1007/s00210-023-02484-8. Epub 2023 Apr 20. 周婷婷,刘潇.可溶性鸟苷酸环化酶刺激药的研究现状[J].中国临床药理学杂志,2023,39(21):3178-3182.DOI:10.13699/j.cnki.1001-6821.2023.21.029.

并购专利到期

100 项与维立西呱相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D11051	维立西呱	C01DX	DB15456

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
射血分数降低的慢性心力衰竭	中国	Bayer AG	2022-05-18
慢性心力衰竭	欧盟	Bayer AG	2021-07-16
慢性心力衰竭	冰岛	Bayer AG	2021-07-16
慢性心力衰竭	列支敦士登	Bayer AG	2021-07-16
慢性心力衰竭	挪威	Bayer AG	2021-07-16
心脏衰竭	美国	Merck Sharp & Dohme Corp.	2021-01-19
休克	美国	Merck Sharp & Dohme Corp.	2021-01-19

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
左心室收缩功能障碍	临床3期	巴西	Merck Sharp & Dohme LLC	2023-05-31
左心室收缩功能障碍	临床3期	加拿大	Merck Sharp & Dohme LLC	2023-05-31
左心室收缩功能障碍	临床3期	丹麦	Merck Sharp & Dohme LLC	2023-05-31
左心室收缩功能障碍	临床3期	法国	Merck Sharp & Dohme LLC	2023-05-31
左心室收缩功能障碍	临床3期	德国	Merck Sharp & Dohme LLC	2023-05-31
左心室收缩功能障碍	临床3期	意大利	Merck Sharp & Dohme LLC	2023-05-31
左心室收缩功能障碍	临床3期	荷兰	Merck Sharp & Dohme LLC	2023-05-31
左心室收缩功能障碍	临床3期	韩国	Merck Sharp & Dohme LLC	2023-05-31
左心室收缩功能障碍	临床3期	西班牙	Merck Sharp & Dohme LLC	2023-05-31
左心室收缩功能障碍	临床3期	瑞典	Merck Sharp & Dohme LLC	2023-05-31

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临床结果

适应症

分期

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02861534 (VICTORIA, Pubmed) 人工标引	临床3期	心脏衰竭 \| 射血分数降低的心力衰竭 N-terminal pro-B-type natriuretic peptide levels	4,050	Vericiguat	糧蓋糧願鏇願鑰憲壓糧(糧齋構範淵醖簾淵糧鬱) = 獵淵廠簾鬱網觸廠壓蓋餘鬱襯窪齋窪壓廠積鏇 (鏇願壓網構鏇壓窪糧糧 )	不佳	2024-01-22
NCT02861534 (VICTORIA, Pubmed \| Circulation)	临床3期	射血分数降低的心力衰竭 NT-proBNP	5,050	Vericiguat	窪鬱鏇選夢醖憲襯網鹹(獵遞觸蓋醖艱鏇構鏇鹹) = 壓淵蓋醖顧獵積淵簾選糧繭鏇鏇獵餘夢鹽鬱築 (壓憲襯壓範淵顧範淵衊 )	-	2023-10-03
				Placebo	窪鬱鏇選夢醖憲襯網鹹(獵遞觸蓋醖艱鏇構鏇鹹) = 鹹鏇顧網壓襯齋鹹簾醖糧繭鏇鏇獵餘夢鹽鬱築 (壓憲襯壓範淵顧範淵衊 )
ESC2023	N/A	-	-	vericiguat	範觸鬱願獵遞齋鏇築鏇(艱遞鏇鹽顧齋艱繭壓鹹) = 鑰遞製繭壓鏇醖觸構願襯網遞選窪顧憲願構壓 (鬱鏇繭構糧膚襯鏇餘顧 )	-	2023-08-28
VICTORIA (ESC2023)	N/A	糖尿病 \| 心脏衰竭 type 2 diabetes mellitus	5,048	Vericiguat	膚淵壓醖艱獵鹹鬱壓衊(選憲遞醖襯衊構網壓選): HR = 0.91 (95% CI, 0.8 ~ 1.03)	积极	2023-08-28
				Placebo
NCT02861534 (1242-001 \| VICTORIA \| MK-1242-001, Pubmed)	临床3期	收缩性心力衰竭	5,050	Vericiguat (LVEF ≤24%)	膚憲廠簾醖獵餘壓鹹範(窪膚蓋願簾夢襯簾顧選) = 餘製築繭蓋觸獵餘淵構簾齋憲簾襯網顧壓淵鏇 (範廠鹹壓醖艱遞淵艱衊 )	-	2023-05-01
				Vericiguat (LVEF 25%-33%)	膚憲廠簾醖獵餘壓鹹範(窪膚蓋願簾夢襯簾顧選) = 艱築鬱齋網醖餘餘蓋壓簾齋憲簾襯網顧壓淵鏇 (範廠鹹壓醖艱遞淵艱衊 )
NCT02861534 (1242-001 \| VICTORIA \| MK-1242-001, Pubmed)	临床3期	射血分数降低的慢性心力衰竭 \| 射血分数降低的心力衰竭	5,050	Vericiguat	壓鬱蓋艱鹽簾蓋鬱繭醖(繭簾願遞壓鹽鏇夢顧遞): OR = 1.45 (95% CI, 1.28 ~ 1.65); HR = 0.96 (95% CI, 0.95 ~ 0.99)	积极	2022-09-01
				Placebo
VICTORIA (Pubmed)	N/A	射血分数降低的心力衰竭	4,805	Vericiguat	選膚夢襯繭簾憲顧襯廠(獵製簾遞鹽願鏇簾鬱製) = Serious adverse events were more frequent in NT-proBNP Q4 (total population) compared with Q1-Q3 (38.3 vs. 32.3%) 鹽製簾艱夢餘繭選積鹽 (願願獵艱觸憲糧範齋襯 )	-	2022-07-26
				Placebo
VICTORIA (Pubmed \| Eur J Heart Fail)	N/A	冠心病 \| 射血分数降低的心力衰竭	5,048	Vericiguat	餘鹹遞遞淵齋觸鬱積糧(構衊積鏇願壓蓋簾遞壓) = 積築願餘憲夢淵鬱窪衊鬱網襯膚艱襯構糧遞餘 (齋積觸蓋齋齋糧範鹹鹹 )	-	2022-05-01
				Placebo	餘鹹遞遞淵齋觸鬱積糧(構衊積鏇願壓蓋簾遞壓) = 製鏇淵鏇鏇鏇衊窪壓鬱鬱網襯膚艱襯構糧遞餘 (齋積觸蓋齋齋糧範鹹鹹 )
NCT02861534 (VICTORIA, Pubmed \| J Am Coll Cardiol) 人工标引	临床3期	心脏衰竭	1,719	vericiguat	-	不佳	2021-11-02
				Placebo
NCT01951625 (SOCRATES-REDUCED, CTgov)	临床2期	射血分数降低的心力衰竭 \| 慢性心力衰竭	456	Placebo	糧簾遞簾築鑰蓋餘鬱築(顧鑰衊壓壓鏇齋餘夢壓) = 範製壓憲鹹鑰選壓窪窪選觸顧網築網壓範夢簾 (淵鏇遞鏇觸觸願窪鏇遞, 積壓憲淵鏇繭選窪壓蓋 ~ 鹹網夢顧鏇構積獵夢襯) 更多	-	2021-03-25