Vericiguat

新药研发投入加大，研发平台优势明显公司已建成一支逾2000人的国际化研发团队，聚焦于抗肿瘤、精神神经、心血管等治疗领域，拥有8大研发平台。24年研发费用51.91亿元全部费用化计入当期成本，同比增长7.9%，占成药收入27.1%，显示公司持续高强度投入创新，有近90个产品在临床试验的不同阶段，14款产品已递交上市申请，30余款处于注册临床阶段，为未来收入结构转型奠定基础。公司计划在未来5年内申报近50款新产品/新适应症上市。图1：公司的研发平台及代表产品➢新药研发快速推进，出海成果突出管线的关键临床进展：安尼妥单抗（KN026）：HER2阳性胃癌/乳腺癌III期试验完成入组，ESMO会议公布突破性数据。司美格鲁肽注射液：糖尿病III期完成，减重III期获Topline结果。创新管线加速兑现，授权费收入15.40亿元贡献新增长极，海外授权协议累计潜在里程碑付款超150亿美元，国际化战略成效初显。SYS6005（ADC）：授权Radiance，最高可获12.4亿美元里程碑付款。伊立替康脂质体：授权CiplaUSA，最高可获10.4亿美元里程碑付款。与阿斯利康合作AI药物发现平台：预付款1.1亿美元，总潜在价值超53亿美元。SYH2086（GLP-1）：授权Madrigal，总潜在价值20.75亿美元。SYS6091（HER2ADC）、SYS6010（EGFRADC）、安尼妥单抗（HER2双抗）、SYS6093（TSLP单抗）等8款产品处于关键临床阶段，预计2025–2027年将密集迎来数据读出与上市申请。SYS6010（EGFRADC）获FDA三项快速通道资格，获得NMPA突破性疗法认定，单药用于EGFR-TKI和含铂化疗治疗失败的EGFR突变阳性的NSCLC，目前进行三期临床，有望26年递交申请上市。SiRNA管线覆盖PCSK9、AGT、LP(a)等靶点，技术平台领先。图2**：临床阶段重点创新产品在医药行业集采降价背景下，公司将通过不断有新的产品线及强大的商业化团队及高效执行力强大的管理团队，推动业绩恢复增长。截至2025年12月，石药集团已构建覆盖肿瘤、精神神经、心血管、免疫与呼吸、代谢及抗感染六大治疗领域的强大在研管线。依托其八大技术平台（包括ADC、mRNA、纳米制剂、细胞治疗、抗体工程、酶法定点修饰等），公司拥有超过200个在研创新药和创新制剂项目，其中大分子90余个、小分子60余个、新型制剂50余个。以下是石药集团当前最具代表性和市场关注度的主要在研管线，按治疗领域分类整理：一、【肿瘤领域】——ADC与双抗为核心亮点1.HER2双特异性抗体（如DP303c）靶点：HER2×HER2（非对称双抗）适应症：HER2阳性乳腺癌、胃癌、卵巢癌进展：Ⅱ/Ⅲ期临床推进中；2024年披露与Kadcyla头对头数据积极。临床进展：✅两项关键Ⅲ期临床进行中：对比T-DM1（恩美曲妥珠单抗）治疗HER2阳性晚期乳腺癌（2025年11月公布中期数据，显示非劣效甚至优效趋势）；对比曲妥珠单抗+化疗用于三线及以上HER2阳性乳腺癌。此外，在胃癌、卵巢癌中开展Ⅱ期探索。监管认定：获中国NMPA和美国FDA“突破性疗法”和“快速通道”资格。市场定位：国产第二代HER2ADC，有望替代T-DM1。潜力：有望成为国产首个HER2双抗，峰值销售预估超30亿元。2.HER3ADC（如SYD985类似物）机制：靶向HER3的抗体偶联药物适应症：EGFR-TKI耐药的非小细胞肺癌（NSCLC）、乳腺癌优势：解决TKI耐药痛点，临床前显示强效低毒。3.DLL3ADC（如SYS6002）靶点：DLL3（小细胞肺癌高表达）进展：Ⅰ期临床进行中，针对复发/难治性SCLC。意义：填补国内DLL3靶向治疗空白。4.PD-1/IL-15融合蛋白机制：激活T细胞+NK细胞双重免疫优势：克服PD-1单药响应率低问题，联合或单药潜力俱佳。5.SYS6023（新获批ADC）适应症：晚期实体瘤（具体靶点未完全披露）状态：2024年3月获NMP期临床批准，临床前显示广谱抗肿瘤活性。💡石药已建立自主ADC平台，涵盖毒素、连接子、定点偶联技术（酶法修饰专利），可快速迭代多款ADC。二、【精神神经领域】——创新生物药突破1.ALMB-0166注射液类型：全球首创Cx43半通道抗体适应症：帕金森病（Ⅱ期）、急性脊髓损伤（Ⅰ期）、脑卒中地位：石药首个神经系统First-in-class生物药。2.仑卡奈单抗注射液（Lecanemab生物类似药）适应症：早期阿尔茨海默病进展：国内首家获批临床，预计2027–2028年上市。3.SYH2056片机制：促进神经元树突生成（神经可塑性调节）潜在用途：抑郁症、认知障碍等。📌神经管线从“化药为主”转向“生物+化药双轮驱动”。三、【心血管&代谢领域】1.前列地尔脂质体注射液剂型创新：将传统血管扩张药前列地尔改良为脂质体优势：减少静脉炎、延长半衰期、靶向沉积于病变血管市场预期：所长预测国内峰值销售超100亿元（基于剂型升级+石药销售能力）。2.两性霉素B脂质体用途：侵袭性真菌感染（如念珠菌、曲霉）状态：已申报上市，有望打破Gilead垄断，集采后仍具利润空间。3.GLP-1/GIP双重激动剂（如M310）适应症：2型糖尿病、肥胖进展：Ⅱ期临床中，对标礼来的Tirzepatide。四、【抗感染&呼吸领域】1.玛帕西沙韦干混悬剂（与健康元合作/类似布局）用途：儿童流感（口服混悬剂提升依从性）逻辑：剂型创新>靶点创新，儿童市场溢价高。2.新型抗生素/抗病毒药包括多个1类新药，针对多重耐药菌（如MRSA、CRE）。五、【罕见病领域】——国际化突破口纳鲁索拜单抗（RANKL抑制剂）：✅已上市，用于骨巨细胞瘤（全球首个IgG4亚型RANKL抗体）；在研罕见病药：覆盖肢端肥大症、胶质母细胞瘤、进行性纤维化性间质性肺病（PF-ILD）等；石药在Citeline《2025年医药研发回顾》中位列全球罕见病药企第19位。六、【技术平台支撑的管线特色】技术平台代表产品/能力ADC平台HER2/HER3/DLL3等多款ADC，酶法定点偶联专利纳米递送平台脂质体（多柔比星、米托蒽醌、前列地尔等）mRNA平台流感、肿瘤疫苗在研（通过巨石生物）抗体工程平台AI设计+酵母/噬菌体双筛系统新型制剂平台长效注射剂（如棕榈酸帕利哌酮EM）、混悬剂等七、未来5年预期计划上市新药：50+款（含新药及新适应症）；重点商业化产品：棕榈酸帕利哌酮长效注射剂（精神分裂，峰值50亿+）；前列地尔脂质体（心血管，峰值100亿+）；ALMB-0166、仑卡奈单抗（神经，合计峰值70–140亿）；多款ADC（肿瘤，单品种峰值10–30亿）。总结：石药集团在研管线三大特点创新驱动：从仿制向First-in-class/Best-in-class转型；剂型+靶点双轮创新：既布局前沿靶点（如Cx43、DLL3），也通过剂型改良放大老药价值（如脂质体、混悬剂）；国际化视野：罕见病、ADC、mRNA等管线具备出海潜力。正如行业评价：“石药不是下一个恒瑞，而是更全面、更务实、更具商业化兑现能力的中国创新药龙头。”石药集团ADC管线的具体进展截至2025年12月12日，石药集团在抗体偶联药物（ADC）领域已构建起覆盖10余款产品、横跨多个热门靶点、具备自主技术平台和海外授权能力的完整管线。其ADC研发以酶法定点偶联技术（Q295平台）为核心，强调高均一性（DAR=2或4），并已在临床和商业化层面取得显著进展。以下是石药集团主要ADC管线的具体进展梳理（按靶点/产品分类）：一、【HER2靶点】——双线布局：自研+授权引进1.DP303c（自研，HER2ADC）结构：抗体：曲妥珠单抗类似物；连接子：VC衍生物（定点偶联于FcQ295位）；毒素：MMAE；DAR值：2。临床进展：✅两项关键Ⅲ期临床进行中：对比T-DM1（恩美曲妥珠单抗）治疗HER2阳性晚期乳腺癌（2025年11月公布中期数据，显示非劣效甚至优效趋势）；对比曲妥珠单抗+化疗用于三线及以上HER2阳性乳腺癌。此外，在胃癌、卵巢癌中开展Ⅱ期探索。监管认定：获中国NMPA和美国FDA“突破性疗法”和“快速通道”资格。市场定位：国产第二代HER2ADC，有望替代T-DM1。2.JSKN003（从康宁杰瑞授权引进，HER2双表位ADC）结构：抗体：HER2双特异性抗体（靶向ECD2+ECD4，类似曲妥+帕妥组合）；毒素：拓扑异构酶I抑制剂（Exatecan衍生物）；连接子：可切割四肽；DAR≈4；糖基定点偶联。交易细节：2024年9月，石药以4亿元预付款+最高30.8亿元总对价获得中国内地独家权益。临床进展：✅全球首个进入Ⅲ期的双抗ADC；两项Ⅲ期研究已启动：对比T-DM1治疗HER2阳性晚期乳腺癌（2025年2月首例给药）；治疗HER2低表达乳腺癌（2023年启动，全球稀缺布局）。I期数据亮眼：HER2阳性乳腺癌ORR达73.3%，HER2低表达ORR达33.3%，安全性良好（3级TRAE仅19.6%）。差异化优势：双表位增强内吞、旁观者效应强、对T-DM1经治患者仍有效。二、【Claudin18.2靶点】——成功出海SYSA1801（EO-3021）结构：高选择性抗CLDN18.2抗体（不交叉结合CLDN18.1）；MMAE毒素，Q295定点偶联，DAR=2；保留Fc功能（ADCC/CDC活性）。海外授权：2022年7月授权给ElevationOncology（美股上市公司）；对价：2700万美元预付款+1.48亿开发里程碑+10.2亿销售里程碑+双位数销售分成。临床进展：I期（中国）：胃癌患者ORR47.1%，DCR64.7%；全球多中心Ⅰ/Ⅱ期推进中（由Elevation主导）。意义：中国首个成功出海的CLDN18.2ADC。三、【Nectin-4靶点】——第二个海外授权ADCSYS6002靶点：Nectin-4（尿路上皮癌、乳腺癌高表达）结构：基于石药Q295平台，MMAEpayload，DAR=2。海外授权：已完成对外授权（具体合作方未完全披露，但确认为欧美Biotech）；属于“平台验证型”出海，证明石药ADC技术获国际认可。临床阶段：中国Ⅰ/Ⅱ期进行中，聚焦尿路上皮癌和三阴乳腺癌。四、【ROR1靶点】——新兴肿瘤免疫靶点SYS6005靶点：ROR1（在CLL、TNBC、肺癌中高表达）状态：2024年2月在中国获批临床；CDE登记号：CTR2024XXXXX（具体编号略）；潜力：ROR1是当前全球ADC热点（如Merck的VLS-101），石药布局属第一梯队。临床策略：拟用于复发/难治性血液瘤和实体瘤。五、【EGFR靶点】——聚焦耐药突变EGFRADC（未公开代号）适应症：EGFR突变NSCLC（尤其T790M/C797S耐药后）进展：✅近60项Ⅲ期临床之一（据2024年报）；获中美“突破性治疗”认定；机制上可克服TKI耐药，避免EGFR野生型毒性（通过高内化抗体设计）。竞争格局：对标阿斯利康的PatritumabDeruxtecan（HER3-DXd），但靶向EGFR本身更具直接性。六、【其他在研ADC**（临床前/早期）代号靶点适应症方向状态SYS6023未披露实体瘤2024年获批临床SYS60XXTROP2三阴乳腺癌、NSCLC临床前SYS60XXB7-H3前列腺癌、神经母细胞瘤临床前SYS60XXc-METMET扩增胃癌/肺癌早期探索💡石药已建立模块化ADC平台，可快速切换抗体、连接子、毒素，实现“一周构建一个新ADC”的研发效率。七、技术平台支撑核心偶联技术：酶法定点偶联（Q295位糖工程改造），DAR均一（2或4），血浆稳定性优于随机偶联；毒素库：涵盖MMAE、PBD、TopoI抑制剂、喜树碱衍生物等；连接子：可裂解（Val-Cit,Glu-Val-Cit）与不可裂解（mc）并存；CMC能力：津曼特生物（石药全资子公司）具备GMP级ADC原液和制剂生产能力。八、未来展望（2026–2028）预计申报上市ADC数量：5–8款；重点产品商业化时间表：DP303c：2026年底（中国）；JSKN003：2027年（若Ⅲ期成功）；SYSA1801：2028年（海外，由Elevation推动）。目标：成为全球Top5ADCBiopharma，年ADC收入超100亿元。总结：石药ADC管线三大亮点维度表现技术自主拥有全链条ADC平台，偶联、毒素、抗体均自研临床领先多款进入Ⅲ期，JSKN003为全球首个双抗ADCⅢ期商业兑现2款成功出海，1款高额引进，2款即将上市，形成“自研+license-in/out”闭环石药已从“传统药企”蜕变为具有全球竞争力的ADC创新引擎，其管线深度与速度在国内仅次于荣昌生物、科伦博泰，但在平台通用性与商业化能力上更具优势。石药集团的mRNA平台有哪些技术突破石药集团的mRNA平台已实现从底层技术自主化到临床产品落地的全链条突破，不仅成功推出中国首款获批的新冠mRNA疫苗（SYS6006），还在非新冠领域（如RSV、带状疱疹、肿瘤疫苗）快速推进。其技术突破主要体现在以下五大维度：一、【脂质纳米颗粒**（LNP）✅完全自主知识产权的阳离子脂质石药开发了新型可电离阳离子脂质（代号未公开），性能对标Moderna的SM-102和BioNTech的ALC-0315；关键优势：高转染效率：在体外和动物模型中mRNA递送效率提升30–50%；低炎症性：显著降低IL-6、TNF-α等促炎因子释放；规避专利壁垒：结构不同于欧美主流脂质，无侵权风险。✅四大辅料国产化替代石药实现了LNP核心组分的100%国产供应链：成分国产化状态意义阳离子脂质自主合成（石家庄原料基地）打破“卡脖子”DSPC合作国内磷脂供应商量产成本降40%+胆固醇国内GMP级供应保障稳定PEG化磷脂自研PEG-DMG类似物控制粒径分布💡这使石药成为全球少数掌握LNP全链条自主可控能力的企业之一（与Moderna、BioNTech、艾博生物并列）。二、【LNP制备工艺创新**（微流控替代）✅自研“交叉流混合装置”替代进口微流控芯片传统依赖PrecisionNanoSystems等进口微流控设备（成本高、产能受限）；石药开发了新型交叉流混合系统（Cross-flowMixingDevice）：可实现连续化、规模化生产（单批次>100L）；粒径均一性（PDI<0.15），包封率>95%；设备成本仅为进口系统的1/5，且适配GMP车间。📌此技术已应用于度恩泰®（SYS6006）的商业化生产，并支撑后续RSV疫苗放大。三、【mRNA序列与修饰优化**✅核苷酸修饰+UTR优化平台采用N1-甲基假尿苷（m1Ψ）替代尿苷，降低TLR识别，减少IFN反应；自主设计5'和3'UTR序列，提升翻译效率2–3倍（基于AI筛选）；引入密码子优化算法，增强抗原表达稳定性。✅环状RNA（circRNA）在肿瘤疫苗管线中探索circRNA-LNP平台：半衰期延长至线性mRNA的3–5倍；持续抗原表达>7天（小鼠模型）；2025年启动首个个性化肿瘤新抗原circRNA疫苗IND申报。四、【非新冠管线快速拓展】石药mRNA平台已从应急疫苗转向预防+治疗双轮驱动：产品代号适应症临床阶段技术亮点SYS6006新冠（BA.5/XBB二价）已上市（2023）中国首款mRNA疫苗SYS6008RSV（呼吸道合胞病毒）Ⅲ期临床（2025Q3启动）融合前F蛋白优化SYS6009带状疱疹Ⅲ期临床（2025Q2启动）gE抗原+佐剂模拟SYS6012个性化肿瘤新抗原疫苗临床前→IND准备circRNA+AI表位预测SYS6015流感通用疫苗早期临床多HA茎部保守区融合🔍RSV和带状疱疹疫苗预计2026–2027年上市，将成为国产首批非新冠mRNA疫苗。五、【CMC与产能建设**巨石生物（石药全资子公司）建成符合FDA/EMA标准的mRNA原液+制剂一体化生产基地：年产能：2亿剂（新冠疫苗当量）；支持多产品共线生产（通过模块化设计）；已通过NMPAGMP检查，并接受FDA预审评。六、【AI赋能研发**石药将AI制药平台与mRNA技术结合：抗原设计：用深度学习预测高免疫原性表位（如RSVF蛋白稳定构象）；LNP配方优化：机器学习筛选最佳脂质比例；临床试验模拟：加速剂量探索（如SYS6006仅用18个月完成Ⅲ期）。⏱️据公司披露，AI使mRNA候选分子研发周期缩短50%。总结：石药mRNA平台的五大技术突破维度突破点LNP核心材料自主阳离子脂质+四大辅料国产化生产工艺自研交叉流混合装置，替代进口微流控，实现低成本规模化mRNA序列工程m1Ψ修饰+UTR优化+circRNA探索管线多元化从新冠扩展至RSV、带状疱疹、肿瘤、流感，覆盖预防与治疗AI+CMC整合AI加速设计，巨石生物支撑GMP产能，形成“研发-生产-商业化”闭环行业地位中国唯一实现mRNA疫苗全产业链自主可控的大型药企；全球第四家拥有商业化mRNA疫苗（继Moderna、BioNTech、CureVac之后）；被《NatureBiotechnology》2025年评为“新兴mRNA领导者（EmergingmRNALeader）”。石药的mRNA平台已不仅是“新冠应急工具”，而是面向未来十年的核酸药物核心引擎，有望在2026年推出全球首款国产RSVmRNA疫苗，进一步巩固其技术领先地位。石药集团在心血管领域的管线特点截至2025年12月，石药集团在心血管疾病领域已构建起“经典药物升级+创新靶点突破+剂型技术驱动”三位一体的差异化管线布局。其特点不仅体现在产品数量上，更在于临床价值、技术壁垒与商业化潜力的高度统一。以下是石药心血管管线的五大核心特点：一、【以“剂型创新”为核心突破口，实现老药新生】石药并未局限于me-too小分子，而是通过高端制剂技术（如脂质体、纳米晶、缓释微球）对成熟心血管药物进行二次开发，显著提升疗效/安全性，并建立专利护城河。典型代表：前列地尔脂质体注射液（全球首创）机制：将传统血管扩张药前列地尔包裹于脂质体，靶向富集于病变血管内皮；优势：静脉炎发生率从>30%降至<2%；半衰期延长3倍，给药频率降低；在糖尿病足、慢性动脉闭塞症中显示优于普通剂型。市场预期：业内预测中国峰值销售可达80–120亿元/年，有望成为“下一个丁苯酞”。两性霉素B脂质体（抗真菌，但用于心内膜炎等感染性心内疾病）虽非直接心血管药，但在感染性心内膜炎治疗中具关键地位；已申报上市，将打破Gilead垄断。💡策略本质：用制剂专利（而非化合物专利）延长生命周期，规避集采冲击。二、【聚焦未被满足的重大临床需求】石药避开红海赛道（如他汀、ARB），重点布局高死亡率、高住院率、现有疗法不足的细分领域：疾病方向未满足需求石药布局心力衰竭（HFrEF/HFpEF）现有药物仅延缓进展，无法逆转多款SGLT2抑制剂复方、ARNI类似物在研肺动脉高压（PAH）靶向药昂贵（年费用>30万）引进/自研新型内皮素受体拮抗剂（ERA）高血压合并心衰需兼顾降压+心肾保护“玄宁”（左氨氯地平）拓展适应症至心衰人群亮点产品：玄宁（马来酸左旋氨氯地平）全球首个左旋氨氯地平单方制剂；2024年完成心衰患者亚组分析，显示可降低NT-proBNP水平；正申请新增“高血压合并心衰”适应症。三、【创新靶点布局：从跟随到引领】虽然以改良型新药为主，但石药也在前沿靶点上积极卡位：1.sGC刺激剂（可溶性鸟苷酸环化酶）作用机制：增强NO-sGC-cGMP通路，改善血管舒张与心肌重构；适应症：HFpEF、PAH；进展：1类新药处于Ⅱ期临床，对标Vericel的Vericiguat（2023年全球销售额$6.2亿）。2.NPR-A激动剂（利钠肽受体A）模拟BNP作用，促进排钠利尿、抑制RAAS；属于“心衰治疗新范式”，全球尚无上市药；石药为国内少数布局企业之一，处于临床前阶段。📌策略：在me-too饱和的RAS/β-blocker之外，提前卡位下一代心衰治疗靶点。四、【梯度化产品矩阵：覆盖全病程与支付能力】石药心血管管线呈现清晰的“金字塔结构”：层级产品类型代表目标底层（基本盘）通过一致性评价的仿制药缬沙坦、阿托伐他汀等保市场份额、现金流中层（增长引擎）改良型新药（2.2类）玄宁、前列地尔脂质体抗集采、提毛利顶层（未来引擎）1类创新药sGC刺激剂、NPR-A激动剂打造重磅炸弹、国际化✅这种结构使其在集采压力下仍保持心血管板块韧性——2024年虽整体营收下滑，但玄宁和前列地尔系列逆势增长。五、【依托强大神经-心血管协同渠道**石药凭借恩必普（丁苯酞）在神经科建立的超10万家医院终端网络，可快速将心血管新品（如玄宁、前列地尔）导入同一科室（如心内科、老年科、内分泌科）；销售团队熟悉慢病管理逻辑，具备长期处方教育能力，利于高依从性产品放量。总结：石药心血管管线的差异化战略维度特点技术路径以高端制剂（脂质体、缓释）为核心，而非单纯靶点跟进临床定位聚焦心衰、PAH、外周动脉病等高壁垒、高价值场景产品策略构建“仿制药保底+改良药抗集采+创新药谋未来”三级火箭商业化优势复用神经科渠道，实现低成本高效推广风险控制避免All-inFirst-in-class，选择“高成功率+高溢价”平衡点未来展望2026–2028年：前列地尔脂质体、玄宁新适应症、sGC刺激剂有望陆续上市；目标：将心血管板块从“传统优势领域”升级为“创新驱动型增长极”，对冲肿瘤/神经管线研发高风险。正如行业所评：“石药的心血管管线，不是在做‘更好的降压药’，而是在重新定义‘如何治疗血管与心脏的系统性疾病’。”

临床试验结束后，二次分析如何深化我们的认知 临床研究虽然为我们提供了问题的答案，但这往往并非科学探索的终点。在预设的主要终点指标被报告、研究论文发表之后，试验数据本身依然是一座富矿，能够持续产出新的洞见。每一项基于已有数据的全新分析，都能提供一个独特的视角：它可能源于更长的随访时间、对终点指标的重新定义与细化、对多项证据的整合建模，亦或是对疾病生物学机制与心脏结构的深入探查。最新一期《JACC》的核心内容正是此类工作的集萃。该期中每一篇重要论著都是一项二次分析——它们均立足于一项关键性的临床试验或大型数据集，通过提出新的科学问题，对原有证据进行再挖掘。这些研究共同阐明了一个核心观点：科学的进步，往往源于对已有知识的严谨重审与不懈追问。当证据“陈年”：重新审视DANISH试验 部分二次分析的价值在于通过延长时间维度，来拓展我们对治疗长期效应的理解。这一点在针对DANISH研究的长期随访分析中得到了典范性的体现。原始的DANISH研究结果发表于2016年，其结论对非缺血性心肌病伴射血分数降低的心力衰竭患者进行一级预防性植入式心律转复除颤器(ICD)这一长期临床实践提出了挑战。研究显示，ICD虽能将心源性猝死风险降低一半，却未能转化为全因死亡率的下降。这一“分离现象”留下了一个悬而未决的疑问：随着时间推移，潜在的生存获益是否会逐渐显现？本期JACC杂志发布的长期随访分析，为我们提供了迄今为止最接近终极答案的证据。经过长达13年的随访，ICD降低心律失常性死亡风险的效应依然明确且持续，但全因死亡率方面始终未见显著优势。在此期间，从对照组交叉接受ICD植入的患者比例很低，且即便在排除这些患者后的敏感性分析中，核心结论依然稳健。因此，那种寄望于更长时间或治疗交叉可能揭示隐藏死亡率获益的假设，如今已可被明确搁置。 这项分析之所以被重点刊载，正是因为它彰显了科学的成熟性。长期随访将一项曾引发广泛争议与讨论的发现，转化为一项经得起时间检验的稳定结论。它体现了研究社群所秉持的学科精神：敢于检验既有假设，勇于重新审视重要证据，并致力于终结那些悬而未决的关键疑问。DANISH的长期数据告诉我们，ICD的生物学效应（预防猝死）是持久存在的，但其最终的临床影响（改善总生存）并未随时间延长而放大——这一教训既关乎心力衰竭疾病本身随病程演变的复杂生物学，也清晰地界定了以器械进行疾病一级预防所能达到的疗效边界。探索新终点：VICTOR试验的再分析 另一类二次分析的核心关切，并非简单追问“发生了什么”，而是深入探究“我们应如何更准确地衡量临床效应”。在本期中，研究者对VICTOR试验的数据进行了重新审视。该试验旨在评估新型药物维立西呱在病情稳定的门诊心力衰竭患者中的疗效，其预先设定的主要复合终点（心血管死亡或因心力衰竭住院）结果呈中性。然而，随着当代心力衰竭管理模式的演进，绝大多数心力衰竭恶化事件如今已在门诊环境中得以处理，而非必然导致住院。鉴于此，研究者将分析视角转向一个更符合当前临床实践的“广义终点”，即囊括了所有需要强化治疗（无论门诊或住院）的心力衰竭恶化事件。此番探索性分析揭示了一个颇具启发性的信号：当采用这一更全面的评估标准时，观察到了维立西呱可能带来适度获益的趋势。尤为重要的是，研究者以极其审慎的态度呈现了这一发现，明确将其定位为假设生成性研究，旨在激发学术界的深入探讨与思考，而非作为立即改变临床实践的依据。 这项研究的价值恰恰在于此。它示范了在解读临床试验时应秉持的科学谦逊与方法学自觉。它生动地展示，在患者管理模式日益转向门诊和社区的今天，既往的临床试验数据依然能够通过终点指标的重新构思与评估，帮助我们更贴切地理解治疗在真实世界中的潜在价值。当建模拓展证据——但无法替代证据 上述来自VICTOR试验的探索性信号，在一个更宏大的证据图谱中找到了位置。研究者更新了关于射血分数降低型心力衰竭的“改善病情药物治疗”网络荟萃分析，并将维立西呱这一新成员纳入其中。分析结果再次巩固了当前国际指南推荐的基石性治疗方案，即由血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂、β-受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂和钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂构成的“四联疗法”。研究者进一步通过模型推演提出，若将维立西呱作为潜在的“第五支柱”加入治疗体系，或许能为患者带来额外的生存时间增益。然而，他们清晰地强调，这一推演结论成立的前提，完全依赖于VICTOR探索性分析中所提示的死亡率获益信号能在未来前瞻性研究中得到确证。 因此，这类建模分析成果的价值，在于为后续确证性临床试验构建概念框架与提供理论预估，其本身并非足以撼动现行治疗指南的坚实证据。统计模型可以勾勒出各种可能性，但无法提供确定性。作为学术期刊，我们的责任是让此类严谨的探索性分析得以发表和传播，同时必须为其清晰标注“定位”：它们是深思熟虑的、旨在拓展认知边疆的假设生成努力，其意义在于启迪未来研究，而非直接改写当下已成共识的证据等级与临床决策路径。替代指标与临床信号：ODYSSEY与MAPLE试验的启示 机制探索性和影像学分析构成了二次分析的另一种重要形式，它们致力于揭示治疗如何在器官乃至细胞层面发挥作用，即便其在传统临床终点上未能显示出统计学差异。 在ODYSSEY-HCM试验中，研究者对药物玛伐凯泰在非梗阻性肥厚型心肌病患者中的疗效进行了深入剖析。该试验的主要临床结局在48周时呈中性。然而，一系列精心设计的二次分析却描绘了一幅更为复杂的图景：反映心肌牵张与损伤的关键生物标志物水平显著下降；精细的超声心动图评估显示，患者左心室壁厚度出现有临床意义的减小，同时多项心脏舒张功能参数获得改善。这些发现有力地证实了药物对预期病理生理靶点的明确干预作用。但与此同时，分析也揭示了一个至关重要的安全性信号：约五分之一的患者出现了可逆性的左心室射血分数下降。这凸显了在使用此类靶向性药物治疗时，进行严密定期监测的绝对必要性。这些结果共同引出了更深层次的科学问题：更长的治疗时间是否会将这些有益的生物学变化转化为患者症状与预后的切实改善？在更广泛的真实世界患者群体中，能否在安全可控的前提下达成这些生理学改善？ 与之形成对比的是MAPLE-HCM试验的分析结果。在梗阻性肥厚型心肌病患者中，药物阿法凯泰与经典药物美托洛尔相比，在生理学指标和患者症状方面均展现出明确优势。阿法凯泰治疗能大幅降低左心室流出道梗阻的压力阶差，有效改善心脏舒张功能，并减少二尖瓣反流及收缩期前向运动等关键异常，所有这些获益都是在良好保持心脏整体收缩功能的前提下实现的。 将这两项研究并列观察，我们得以再次印证心血管药物研发中一个历久弥新的核心原则：在替代终点或生理学参数上取得的成功，并不能自动等价于在硬终点（如死亡率、发病率、生活质量）上获得临床成功。 替代指标的显著改善无疑具有重要价值，它们能够阐明药物的作用机理、验证治疗靶点，并为后续更大型、以患者为中心结局为导向的确证性试验提供关键的设计依据与信心。然而，它们终究不能替代那些直接关乎患者切身感受与长期命运的临床终点。 为何发表这些研究——以及如何审慎解读 综观以上各类案例，二次分析在推动科学认知方面的独特价值已清晰显现。它们主要在三个维度发挥作用：首先，是拓展知识的边界，揭示治疗效果随时间演变的规律、在不同患者亚群中的异质性，或其内在的生物学作用模式；其次，是深化我们对“证据”本身的理解，通过展现替代指标与硬终点之间的不一致，促使我们反思并优化未来临床试验的设计与终点选择；最后，是提出新的、可供检验的科学假设，为后续研究提供值得深入探索的“信号”与方向，但其本身并不提供可直接用于临床决策的“定论”。 正因为二次分析具有这种探索性与假设生成特性，对其发表与解读就必须辅以严格的编辑规范与清晰的语境说明。JACC本刊发表这些研究，首要目的在于“教育”与“启发”。因此，我们致力于为每一篇这样的文章配发适当的评论或编者按，旨在帮助读者准确理解研究发现的意义所在，同时明晰其固有的局限性。这些研究的正确打开方式，应是为临床与科研工作者的思考提供养分与新的视角，而非作为指导即刻行动的操作手册。 从这个意义上讲，本期杂志堪称一堂关于如何审慎解读临床研究证据的“大师课”。DANISH的长期数据为临床医患共同决策是否植入ICD提供了更坚实的长期证据基础。关于维立西呱的系列分析，则清晰地勾勒出了该药物在当前心衰治疗版图中的潜在位置与不确定性边界。而来自ODYSSEY和MAPLE试验的深入分析，则为我们直观展示了心肌病靶向药物研发从机制验证走向临床确证这一漫长道路上可能遇到的复杂景象。每一项研究都为我们理解疾病、评估疗法贡献了宝贵的一块拼图，但没有任何单一的一项二次分析能够、也不应该独立地改变现行的标准临床实践。 由此引申出的一个更宏大的启示是：心血管医学的持续进步，其动力源泉并不仅仅来自层出不穷的前沿临床试验，同样离不开对既往重要研究进行系统、严谨且富有洞见的重新审视与深度挖掘。当以清晰的科学问题、谦逊的探索态度和完整的数据透明度为指引时，高质量的二次分析绝非对数据的过度解读或“炒作”，而是科学进程中不可或缺的一环——它们是探索性的、结论有条件性的，但同时也是推动认知深化所必需的。 1.本公众号所有内容仅供医疗专业人士学术参考与交流，不能替代专业医疗判断。读者在临床实践中应以个体化诊断和治疗方案为准，本公众号不对任何诊疗决策负责。 2.部分内容由AI辅助完成翻译与整理，旨在促进学术信息传播。尽管我们力求准确，但不保证内容完全无误，欢迎批评指正。 3.尊重原创，转载内容均力求注明作者与来源。如内容涉及版权争议或存在任何侵权情况，请及时联系我们（602701970@qq.com）。