A Multicenter Pharmacogenomic Biomarker Study in Matched Patients With Severe Sepsis Treated With or Without Recombinant Human Activated Protein C [Xigris®, Drotrecogin Alfa (Activated)]

The overall purpose of the study is to determine whether either of the Improved Response Polymorphisms (IRPs) individually predicts a differential DrotAA treatment effect in patients with severe sepsis and high risk of death. This will be an international, multicenter, "prospective-retrospective", nonrandomized, controlled, outcome-blinded, genotype-blinded, matched-patients study. No prospective enrollment or treatment of patients will occur under this protocol. Retrospectively collected clinical data and DNA samples will be analyzed for existing cohorts of patients with severe sepsis who were previously treated with DrotAA (treatment group) or not (control group) as part of their standard care in an ICU.

开始日期2011-10-01

申办/合作机构

Sirius Genomics, Inc.

NCT01227187

/ Completed临床2期IIT

Safety and Dose Finding Study of Xigris (Drotrecogin Alfa Activated) as an Anti-coagulant in End Stage Renal Disease (ESRD) Patients Treated With Hemodialysis (HD)

The purpose of the study is to assess the safety of Xigris (Drotrecogin alfa) as an anticoagulant at different dose levels during dialysis treatment in patients with End Stage Renal Disease (ESRD).

开始日期2008-10-01

申办/合作机构

Eli Lilly & Co.

100 项与屈曲可净α 相关的临床结果

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656

项与屈曲可净α 相关的文献（医药）

2026-02-01·SEMINARS IN THROMBOSIS AND HEMOSTASIS

Evolution of Clinical Trials in Anticoagulation for Sepsis: Bridging Past to Future

Review

作者: Ferrer, Ricard ; Iba, Toshiaki ; Levy, Jerrold H. ; Helms, Julie ; Maier, Cheryl L.

Abstract:

Demonstrating the efficacy of new treatments in any condition may be a challenging endeavor, and is particularly the case in sepsis. In the early 21st century, recombinant activated protein C showed a survival benefit in severe sepsis; however, subsequent studies could not replicate these results, leading to the discontinuation of this agent. Several potential reasons have been proposed for the unfavorable results of trials, including choosing an inappropriate outcome target. Concerning anticoagulant therapies, some studies have targeted sepsis with disseminated intravascular coagulation (DIC) and demonstrated clinical benefits, while other studies have focused on severe sepsis or septic shock independent of whether patients had DIC. The timing for treatment initiation, dosage, and duration of anticoagulant agents could be significant factors contributing to the limitations faced in these trials. Moreover, relying solely on 28-day mortality as the primary endpoint for sepsis trials may not be appropriate, as it can be influenced by various factors beyond anticoagulant therapies, and discernment in a shorter period might be more pertinent. Success in clinical trials is more likely if these issues are addressed and improvements are made. Recent clinical trials concentrating on anticoagulants are increasingly targeting sepsis or septic shock with coagulopathy, and adopting composite endpoints, including DIC resolution, is anticipated to overcome some of these challenges.

2024-05-01·The Lancet. Respiratory medicine

Hydrocortisone plus fludrocortisone for community acquired pneumonia-related septic shock: a subgroup analysis of the APROCCHSS phase 3 randomised trial

Article

BACKGROUND:

Glucocorticoids probably improve outcomes in patients hospitalised for community acquired pneumonia (CAP). In this a priori planned exploratory subgroup analysis of the phase 3 randomised controlled Activated Protein C and Corticosteroids for Human Septic Shock (APROCCHSS) trial, we aimed to investigate responses to hydrocortisone plus fludrocortisone between CAP and non-CAP related septic shock.

METHODS:

APROCCHSS was a randomised controlled trial that investigated the effects of hydrocortisone plus fludrocortisone, drotrecogin-alfa (activated), or both on mortality in septic shock in a two-by-two factorial design; after drotrecogin-alfa was withdrawn on October 2011, from the market, the trial continued on two parallel groups. It was conducted in 34 centres in France. In this subgroup study, patients with CAP were a preselected subgroup for an exploratory secondary analysis of the APROCCHSS trial of hydrocortisone plus fludrocortisone in septic shock. Adults with septic shock were randomised 1:1 to receive, in a double-blind manner, a 7-day treatment with daily administration of intravenous hydrocortisone 50 mg bolus every 6h and a tablet of 50 μg of fludrocortisone via the nasogastric tube, or their placebos. The primary outcome was 90-day all-cause mortality. Secondary outcomes included all-cause mortality at intensive care unit (ICU) and hospital discharge, 28-day and 180-day mortality, the number of days alive and free of vasopressors, mechanical ventilation, or organ failure, and ICU and hospital free-days to 90-days. Analysis was done in the intention-to-treat population. The trial was registered at ClinicalTrials.gov (NCT00625209).

FINDINGS:

Of 1241 patients included in the APROCCHSS trial, CAP could not be ruled in or out in 31 patients, 562 had a diagnosis of CAP (279 in the placebo group and 283 in the corticosteroid group), and 648 patients did not have CAP (329 in the placebo group and 319 in the corticosteroid group). In patients with CAP, there were 109 (39%) deaths of 283 patients at day 90 with hydrocortisone plus fludrocortisone and 143 (51%) of 279 patients receiving placebo (odds ratio [OR] 0·60, 95% CI 0·43-0·83). In patients without CAP, there were 148 (46%) deaths of 319 patients at day 90 in the hydrocortisone and fludrocortisone group and 157 (48%) of 329 patients in the placebo group (OR 0·95, 95% CI 0·70-1·29). There was significant heterogeneity in corticosteroid effects on 90-day mortality across subgroups with CAP and without CAP (p=0·046 for both multiplicative and additive interaction tests; moderate credibility). Of 1241 patients included in the APROCCHSS trial, 648 (52%) had ARDS (328 in the placebo group and 320 in the corticosteroid group). There were 155 (48%) deaths of 320 patients at day 90 in the corticosteroid group and 186 (57%) of 328 patients in the placebo group. The OR for death at day 90 was 0·72 (95% CI 0·53-0·98) in patients with ARDS and 0·85 (0·61-1·20) in patients without ARDS (p=0·45 for multiplicative interaction and p=0·42 for additive interaction). The OR for observing at least one serious adverse event (corticosteroid group vs placebo) within 180 days post randomisation was 0·64 (95% CI 0·46-0·89) in the CAP subgroup and 1·02 (0·75-1·39) in the non-CAP subgroup (p=0·044 for multiplicative interaction and p=0·042 for additive interaction).

INTERPRETATION:

In a pre-specified subgroup analysis of the APROCCHSS trial of patients with CAP and septic shock, hydrocortisone plus fludrocortisone reduced mortality as compared with placebo. Although a large proportion of patients with CAP also met criteria for ARDS, the subgroup analysis was underpowered to fully discriminate between ARDS and CAP modifying effects on mortality reduction with corticosteroids. There was no evidence of a significant treatment effect of corticosteroids in the non-CAP subgroup.

FUNDING:

Programme Hospitalier de Recherche Clinique of the French Ministry of Health, by Programme d'Investissements d'Avenir, France 2030, and IAHU-ANR-0004.

2023-11-01·The Lancet. Respiratory medicine

Identifying molecular phenotypes in sepsis: an analysis of two prospective observational cohorts and secondary analysis of two randomised controlled trials

Article

作者: Eran Mick ; Matthew M Churpek ; V Eric Kerchberger ; Lucile Neyton ; Nancy Wickersham ; Alejandra Jauregui ; Nelson Wu ; Michael A Matthay ; Julia Chambers ; Lorraine B Ware ; Hanjing Zhuo ; Charles R Langelier ; June He ; Carolyn M Hendrickson ; Antonio D Gomez ; Keith R Walley ; Andrew Willmore ; Kathleen D Liu ; Carolyn S Calfee ; Aartik Sarma ; James A Russell ; Kevin L Delucchi ; Chayse Jones ; Aleksandra Leligdowicz ; Jason Abbott ; Pratik Sinha ; Kirsten N Kangelaris

BACKGROUND:

In sepsis and acute respiratory distress syndrome (ARDS), heterogeneity has contributed to difficulty identifying effective pharmacotherapies. In ARDS, two molecular phenotypes (hypoinflammatory and hyperinflammatory) have consistently been identified, with divergent outcomes and treatment responses. In this study, we sought to derive molecular phenotypes in critically ill adults with sepsis, determine their overlap with previous ARDS phenotypes, and evaluate whether they respond differently to treatment in completed sepsis trials.

METHODS:

We used clinical data and plasma biomarkers from two prospective sepsis cohorts, the Validating Acute Lung Injury biomarkers for Diagnosis (VALID) study (N=1140) and the Early Assessment of Renal and Lung Injury (EARLI) study (N=818), in latent class analysis (LCA) to identify the optimal number of classes in each cohort independently. We used validated models trained to classify ARDS phenotypes to evaluate concordance of sepsis and ARDS phenotypes. We applied these models retrospectively to the previously published Prospective Recombinant Human Activated Protein C Worldwide Evaluation in Severe Sepsis and Septic Shock (PROWESS-SHOCK) trial and Vasopressin and Septic Shock Trial (VASST) to assign phenotypes and evaluate heterogeneity of treatment effect.

FINDINGS:

A two-class model best fit both VALID and EARLI (p<0·0001). In VALID, 804 (70·5%) of the 1140 patients were classified as hypoinflammatory and 336 (29·5%) as hyperinflammatory; in EARLI, 530 (64·8%) of 818 were hypoinflammatory and 288 (35·2%) hyperinflammatory. We observed higher plasma pro-inflammatory cytokines, more vasopressor use, more bacteraemia, lower protein C, and higher mortality in the hyperinflammatory than in the hypoinflammatory phenotype (p<0·0001 for all). Classifier models indicated strong concordance between sepsis phenotypes and previously identified ARDS phenotypes (area under the curve 0·87-0·96, depending on the model). Findings were similar excluding participants with both sepsis and ARDS. In PROWESS-SHOCK, 1142 (68·0%) of 1680 patients had the hypoinflammatory phenotype and 538 (32·0%) had the hyperinflammatory phenotype, and response to activated protein C differed by phenotype (p=0·0043). In VASST, phenotype proportions were similar to other cohorts; however, no treatment interaction with the type of vasopressor was observed (p=0·72).

INTERPRETATION:

Molecular phenotypes previously identified in ARDS are also identifiable in multiple sepsis cohorts and respond differently to activated protein C. Molecular phenotypes could represent a treatable trait in critical illness beyond the patient's syndromic diagnosis.

FUNDING:

US National Institutes of Health.

项与屈曲可净α 相关的新闻（医药）

2026-03-30

·美柏医健

远大医药，核药高速增长无人能挡

在全球医药行业整体呈现波动发展、机遇与不确定性交织的背景下，远大医药（0512.HK）凭借卓越创新内核、清晰全球战略布局向市场展现出惊人的经营韧性和稳健的成长确定性。 3月26日，远大医药发布2025年年报：公司实现营收约122.8亿港元，剔除集采影响同比增长约14.8%；经调整期内经营性溢利约14.9亿港元。我们清晰看到远大医药这一核药创新平台龙头的两大亮点：①核药板块持续高速放量，公司整体收入保持稳健增长；②创新产品收入占比已达50%，随着创新管线商业化进程持续提速，公司盈利结构正向更高质量、更可持续方向不断升级。可以看到，经过多年的创新深耕，远大医药早已完成蜕变，升级为全球领先的创新核药平台，创新业务占主导赋能公司高质量成长。同时，公司注重股东回报，近年来派息比率始终保持较高水平，2025年计划派息总计约6亿港元，继续维持高分红，分红回报率在同类公司中属于第一档。放眼公司未来3-5年，公司业务高速成长和业绩爆发已是板上钉钉，成长空间清晰可期。 01 核药加速发力对比其他国内核药玩家，远大医药在核药领域的竞争力和护城河独一无二，是唯一具备”全球授权引进+自主研发+端到端全产业链生产+商业化产品落地”能力的全能龙头。核药领域的护城河不能仅凭某款大单品或砸巨额资金深挖，时间积累、产业投入、全球资源缺一不可。产业层面，核药生产需要多项资质认定（如放射性药品生产许可证、辐射安全许可证等），治疗型核药需要甲级核素场所（建设周期起步三年），且核药核心原料核素国内长期依赖进口，需建立”自主供应生产能力或构建海外资源关系+冷链物流”一体化能力。远大医药已实现”研发-生产-配送-销售-监管资质”完整闭环，是全球极少数具备全链条能力的核药企业，还主导参与制定《放射性体内治疗药物临床评价技术指导原则》等行业规范，直接影响后来者的准入标准。研发及生产层面，公司创新核药管线近30条，自研占比50%，是唯一实现核药早研-临床-注册全链条覆盖的中国企业，注册研发阶段储备16款创新产品，涵盖5种核素、覆盖7个癌种。成都温江核药基地已正式投入运营，该基地为全球首个核药全产业链闭环平台，覆盖”同位素制备－核药研发－生产临床－商业化”全链条，配有14条GMP生产线，可实现多种同位素和核药制剂的自主生产，满足公司诊疗核药的多样化、规模化需求。全球化层面，公司拥有波士顿、法兰克福、新加坡、成都四地生产基地及覆盖全球50多个国家和地区的销售网络，为核药全球商业化拓展奠定了坚实基础。时间积累层面，远大医药早在2018年收购Sirtex并与Telix、ITM等全球核药伙伴合作，不仅获得了易甘泰这样全球唯一的独家产品（领先竞品数年），在RDC领域实现了领先和成梯队的产品矩阵布局，在国内申报进度遥遥领先于其他竞争对手。 2025年远大医药核药板块收入约9.5亿港元，同比增长近61%。自易甘泰2022年初在国内获批上市，公司核药板块连续4年爆发，4年实现约15倍高速增长。尽管放量迅速，天花板远未到达：国内结直肠癌肝转移潜在患者超10万人；2025年7月FDA批准了不可切除肝细胞癌（HCC）适应症，同年9月在欧洲获CE标志认证，国内新发不可切除HCC患者超30万人，未来市场空间巨大。正是这种前瞻性、深投入的布局积累，远大医药核药口袋如今装满了FIC/BIC管线的产品储备，其中已有4款产品处于临床三期阶段，未来1-2年内将转化为公司核药板块收入的强劲驱动力。其中，TLX591-CDx将成为继易甘泰之后的下一个商业化重磅品种。该产品国内三期顶线结果优异：超100例前列腺癌根治术/放疗后生化复发患者总体PPV达94.8%，极低PSA水平亚组PPV仍大于90%，能在疾病早期复发阶段实现精准定位，预计2026年内在国内获批上市。海外方面，2025年TLX591-CDx的全球收入约6亿美元，凭借更高特异性和稳定供应，市占率节节攀升，成为全球最畅销的诊断性核药之一，而诺华Locametz则因定位和产品劣势在美国市占率趋低。TLX591-CDx在国内拥有更好的竞争格局，上市后大概率复刻海外放量趋势。靶向PSMA治疗性核药TLX591已加入国际多中心III临床，第一部分已成功达到主要目标，这一诊疗一体化产品组合将很快在国内市场大展拳脚。 ITM-11（靶向SSTR RDC）三期COMPOSE研究在GEP-NETs患者中mPFS高达34.5个月，跨试验对比有望显著优于诺华Lutathera的疗效和安全性。国际三期2025年三月完成首例患者入组，MRCT包括中国中心且获CDE认可，有望成为国内首个商业化靶向SSTR的RDC产品。 GPN02006为全球首款进入临床的GPC-3 RDC，GPC-3是肝细胞癌（HCC）的高精度靶点，仅HCC诊断的全球市场规模就高达18亿美元。2025 SNMMO大会数据显示给药30分钟即可实现高质量显像，安全性卓越，不仅是FIC，更有望成为BIC，未来有10亿美元级销售潜力。 GPN01530为远大医药首款FDA批准临床的自研RDC，靶向FAP，FAP存在于几乎所有上皮源性实体瘤，靶向诊疗具备泛肿瘤潜力，潜在市场超12亿美元。最新30例配对临床数据显示，GPN01530检测到66个18F-FDG漏检的病灶，而18F-FDG检测到23个GPN01530漏检的病灶，有望成为下一代肿瘤显像的金标准，GPN01530美国临床的获批也代表Go Global战略进入加速落地阶段。远大医药核药业务，将在短时间内从大单品爆破，进阶到多点开花的时代，营收将实现多轮驱动的跨越式增长。 02 STC3141，足以改变格局的重磅炸弹大单品不能改变世界，但超级大单品可以。远大医药的脓毒症创新药STC3141将是一个史无前例的重磅品种，未来可能载入中国乃至全球史册。脓毒症是全球市场公认最难攻克的适应症之一，由于发病机制复杂、病理过程涉及感染、免疫反应、代谢紊乱等多重机制，难以通过单一靶点药物全面干预，目前治疗方式以抗生素类、免疫调节剂等传统药物为主。全球每年约4900万脓毒症病例，年死亡人数约1100万（占全球死亡人数的20%），是美国住院患者的第一大死因（死亡率高达35%~54%）。过去十年脓毒症药物研发经历大量失败，包括AZ的CytoFab、礼来的Xigris等，“巨量市场+极高研发失败率”彰显了STC3141的稀缺性。据Wise Guy Reports数据，2024年全球脓毒症治疗药物市场规模125.4亿美元，预计到2032年达193.7亿美元。目前市场较关注的竞品Gamifant仅针对特定亚型IFNγ驱动型脓毒症（IDS），该亚型约占脓毒症患者的20%，且在接受治疗前需检测患者IFNγ高表达、CXCL9升高且不伴免疫麻痹，适用范围极为受限。即便如此，BNP Paribas SA在20%患者占比、排除HLA-DR低表达（50%）的假设背景下，在美国+欧洲的市场销售机会仍给出了接近13亿美元。反推STC3141作为广谱脓毒症治疗药物，潜在美欧市场销售机会至少130亿美元，还未计入中国250万潜在患者。 STC3141围绕维持免疫稳态的核心治疗目标，通过中和胞外游离组蛋白和中性粒细胞诱捕网（NETs）介入病理环节，机制不依赖特定生物标志物，单药或联合现有标准方案皆可。大多数创新药物普遍折戟于临床二期的疗效阶段，但STC3141国内二期临床在180名脓毒症患者中，高剂量组第7天SOFA评分较基线降幅明显大于安慰剂组，差异具有统计学显著性和临床意义，成药性已大量去风险化；海外一期临床在脱离呼吸机、脱离升压药和缩短ICU住院时间等有效性指标上均体现积极信号，人种疗效差异一定程度去风险化。目前正积极与FDA等国际监管机构沟通，全面推进国际多中心临床试验前期筹备工作。远大医药拥有STC3141全球权益并对自研或对外合作持开放态度，未来无论与MNC合作还是自主海外开发，均能创造可观收益，进而重构公司估值体系。 03 创新业务全面开花除核药之外，远大医药多个创新板块正在全面开花。五官科2025年实现收入约29.8亿港元，同比增长10.2%；呼吸及危重症板块实现收入约18.3亿港元，同比增长7.1%。公司五官科中的创新眼药板块2026年势头强劲，数个新商业化的创新品种中眼科就占了大头，就在本月，公司全球唯一用于治疗蠕形螨睑缘炎的创新眼药TP-03在国内获批上市。蠕形螨睑缘炎对睑缘破坏大、易反复发作，可引发干眼、睑板腺功能障碍乃至视力障碍，此前缺乏安全有效治疗药。TP-03是FDA/CDE均批准的首款、也是目前全球唯一针对该适应症的药物，海外Saturn-1研究中蠕形螨根除比例68% vs 17%，安全性可控，未出现治疗相关停药。数据显示，蠕形螨性睑缘炎可能影响多达2500万美国人，每年至少有4500万人去眼科诊所就诊。2025年TP-03在美国销售额超4.5亿美元，同比增长近150%，全球峰值预计将超20亿美元。中国有超5000万蠕形螨睑缘炎患者和超7000万睑板腺功能障碍患者，患者群体远超美国，作为首款针对性药物，TP-03销售峰值至少在10-15亿元区间。另一项全球首创干眼症鼻喷药物OC-01同样具备重量级产品潜力。干眼症是中国眼科发病率排名第二的适应症，目前主流用药玻璃酸钠滴眼液和环孢素滴眼液销售额均超10亿元，市场广阔。OC-01区别于市面上眼表给药的人工泪液，采用创新的经鼻给药方式，通过活化烟碱型乙酰胆碱(nACh)受体激活三叉神经副交感神经通路，导致基础泪液分泌增加，从而达到治疗干眼的目的。该机制由于是刺激人体自身泪液分泌，可减少长期用药副作用，且创新药定价更灵活，采取中高价格销售能够扩大市场销售峰值，同样有望冲击10亿级品种。除了创新眼药大放光彩之外，今年远大医药在其他多个核心业务板块同样也将迎来多个重磅商业化品种的放量期。莱特灵®是国内第一个过敏性鼻炎创新复方鼻喷剂，复方成分莫米松（鼻内糖皮质激素）和奥洛他定（抗组胺药物）均为过敏性鼻炎领域国内销售TOP10品种和一线治疗用药，不仅15分钟内快速起效，能够治疗成人和青少年的季节性过敏性鼻炎（SAR），对一线对症治疗效果有限的中重度SAR患者同样具备治疗效果。以目前莫米松、奥洛他定作为专利过期药均能贡献10亿量级销售，叠加莱特灵®作为独家创新药的价格溢价，该产品未来有望冲击15亿销售峰值。在心脑血管急救板块，公司优敏速®（Neffy®）是中国首个且唯一上市的肾上腺素鼻喷雾剂，填补了多年来市场空白。目前国内肾上腺素急救产品以注射笔和安瓿瓶为主，需克服针头恐惧和专业操作壁垒，院外急救时效极为关键。IQVIA数据显示2020年全球肾上腺素市场达50亿美元，其中自动注射笔占比93.3%，优敏速®鼻喷雾剂作为新一代可用选择，未来有望迅速占据市场领先地位，为患者提供危急时刻”保命”的法宝。多款10亿级产品集中迎来商业化放量期，将极大提升公司毛利水平和盈利质量，进一步推升创新产品占比，直接增加公司的估值弹性和抗风险能力。 04 核药MNC估值拆解，远大医药潜力究竟有多大？海外对创新核药资产估值认定极高。基于核药的高制造壁垒、诊疗一体化、平台乘数效应、资产稀缺等特性，核药资产被收购时普遍获得50%溢价，EV/Peak Sales倍数普遍给到3-6x，高于一般的小分子和抗体药物。以卖方拆解诺华核药部门业务价值为参照：基于2030年Pluvicto+Lutathera合计55-65亿美元峰值销售、8-10%折现率，rNPV估算在200-280亿美元，对应约4x EV/Peak Sales倍数。由于诺华核药平台已诞生重磅产品，海外机构还会给予约20-30%的平台溢价叠加在研管线期权价值。回到远大医药，易甘泰未来有望冲击50亿元销售峰值，随着TLX591-CDx、TLX591、ITM-11等临床后期产品相继上市，核药产品矩阵有望冲击50-100亿元区间规模。无论按rNPV还是4x EV/Peak Sales计算，叠加公司比肩国际巨头的核药版图，当前估值显然被低估。结语 2025年远大医药创新业务占比进一步提升，Go Global战略快速推进落地，彰显了公司创新布局孕育着磅礴的爆发力，尽管业务波动掩盖了部分创新业务收入的高速增长，但依旧能捕捉大量信号。 2026年将会是远大医药的起爆之年：核药易甘泰加速放量，TLX591-CDx等多款产品步入商业化，五官科、呼吸及危重症板块多个10亿新产品同步推进，将进一步提升公司收入增速和盈利质量。这些海量独家亦或拥有创新壁垒的产品，将为公司未来3-5年的高速增长插上翅膀。

放射疗法抗体药物偶联物

2026-03-30

·雪球

核药领域未来会翻倍的大白马！！！

此文为转发自瞪羚社，因本人看好远大医药未来的潜力，认同作者观点，但懒于写作，故转发远大医药，核药高速增长无人能挡在全球医药行业整体呈现波动发展、遇与不确定性交织的背景下，远大医药（0512.HK）凭借卓越创新内核、清晰全球战略布局向市场展现出惊人的经营韧性和稳健的成长确定性。3月26日，远大医药发布2025年年报：公司实现营收约122.8亿港元，剔除集采影响同比增长约14.8%；经调整期内经营性溢利约14.9亿港元。我们清晰看到远大医药这一核药创新平台龙头的两大亮点：核药板块持续高速放量，公司整体收入保持稳健增长；创新产品收入占比已达50%，随着创新管线商业化进程持续提速，公司盈利结构正向更高质量、更可持续方向不断升级。可以看到，经过多年的创新深耕，远大医药早已完成蜕变，升级为全球领先的创新核药平台，创新业务占主导赋能公司高质量成长。同时，公司注重股东回报，近年来派息比率始终保持较高水平，2025年计划派息总计约6亿港元，继续维持高分红，分红回报率在同类公司中属于第一档。放眼公司未来3-5年，公司业务高速成长和业绩爆发已是板上钉钉，成长空间清晰可期。01核药加速发力对比其他国内核药玩家，远大医药在核药领域的竞争力和护城河独一无二，是唯一具备”全球授权引进+自主研发+端到端全产业链生产+商业化产品落地”能力的全能龙头。核药领域的护城河不能仅凭某款大单品或砸巨额资金深挖，时间积累、产业投入、全球资源缺一不可。产业层面，核药生产需要多项资质认定（如放射性药品生产许可证、辐射安全许可证等），治疗型核药需要甲级核素场所（建设周期起步三年），且核药核心原料核素国内长期依赖进口，需建立”自主供应生产能力或构建海外资源关系+冷链物流”一体化能力。远大医药已实现”研发-生产-配送-销售-监管资质”完整闭环，是全球极少数具备全链条能力的核药企业，还主导参与制定《放射性体内治疗药物临床评价技术指导原则》等行业规范，直接影响后来者的准入标准。研发及生产层面，公司创新核药管线近30条，自研占比50%，是唯一实现核药早研-临床-注册全链条覆盖的中国企业，注册研发阶段储备16款创新产品，涵盖5种核素、覆盖7个癌种。成都温江核药基地已正式投入运营，该基地为全球首个核药全产业链闭环平台，覆盖”同位素制备－核药研发－生产临床－商业化”全链条，配有14条GMP生产线，可实现多种同位素和核药制剂的自主生产，满足公司诊疗核药的多样化、规模化需求。全球化层面，公司拥有波士顿、法兰克福、新加坡、成都四地生产基地及覆盖全球50多个国家和地区的销售网络，为核药全球商业化拓展奠定了坚实基础。时间积累层面，远大医药早在2018年收购Sirtex并与Telix、ITM等全球核药伙伴合作，不仅获得了易甘泰这样全球唯一的独家产品（领先竞品数年），在RDC领域实现了领先和成梯队的产品矩阵布局，在国内申报进度遥遥领先于其他竞争对手。2025年远大医药核药板块收入约9.5亿港元，同比增长近61%。自易甘泰2022年初在国内获批上市，公司核药板块连续4年爆发，4年实现约15倍高速增长。尽管放量迅速，天花板远未到达：国内结直肠癌肝转移潜在患者超10万人；2025年7月FDA批准了不可切除肝细胞癌（HCC）适应症，同年9月在欧洲获CE标志认证，国内新发不可切除HCC患者超30万人，未来市场空间巨大。正是这种前瞻性、深投入的布局积累，远大医药核药口袋如今装满了FIC/BIC管线的产品储备，其中已有4款产品处于临床三期阶段，未来1-2年内将转化为公司核药板块收入的强劲驱动力。其中，TLX591-CDx将成为继易甘泰之后的下一个商业化重磅品种。该产品国内三期顶线结果优异：超100例前列腺癌根治术/放疗后生化复发患者总体PPV达94.8%，极低PSA水平亚组PPV仍大于90%，能在疾病早期复发阶段实现精准定位，预计2026年内在国内获批上市。海外方面，2025年TLX591-CDx的全球收入约6亿美元，凭借更高特异性和稳定供应，市占率节节攀升，成为全球最畅销的诊断性核药之一，而诺华Locametz则因定位和产品劣势在美国市占率趋低。TLX591-CDx在国内拥有更好的竞争格局，上市后大概率复刻海外放量趋势。靶向PSMA治疗性核药TLX591已加入国际多中心III临床，第一部分已成功达到主要目标，这一诊疗一体化产品组合将很快在国内市场大展拳脚。ITM-11（靶向SSTRRDC）三期COMPOSE研究在GEP-NETs患者中mPFS高达34.5个月，跨试验对比有望显著优于诺华Lutathera的疗效和安全性。国际三期2025年三月完成首例患者入组，MRCT包括中国中心且获CDE认可，有望成为国内首个商业化靶向SSTR的RDC产品。GPN02006为全球首款进入临床的GPC-3RDC，GPC-3是肝细胞癌（HCC）的高精度靶点，仅HCC诊断的全球市场规模就高达18亿美元。2025SNMMO大会数据显示给药30分钟即可实现高质量显像，安全性卓越，不仅是FIC，更有望成为BIC，未来有10亿美元级销售潜力。GPN01530为远大医药首款FDA批准临床的自研RDC，靶向FAP，FAP存在于几乎所有上皮源性实体瘤，靶向诊疗具备泛肿瘤潜力，潜在市场超12亿美元。最新30例配对临床数据显示，GPN01530检测到66个18F-FDG漏检的病灶，而18F-FDG检测到23个GPN01530漏检的病灶，有望成为下一代肿瘤显像的金标准，GPN01530美国临床的获批也代表GoGlobal战略进入加速落地阶段。远大医药核药业务，将在短时间内从大单品爆破，进阶到多点开花的时代，营收将实现多轮驱动的跨越式增长。02STC3141，足以改变格局的重磅炸弹大单品不能改变世界，但超级大单品可以。远大医药的脓毒症创新药STC3141将是一个史无前例的重磅品种，未来可能载入中国乃至全球史册。脓毒症是全球市场公认最难攻克的适应症之一，由于发病机制复杂、病理过程涉及感染、免疫反应、代谢紊乱等多重机制，难以通过单一靶点药物全面干预，目前治疗方式以抗生素类、免疫调节剂等传统药物为主。全球每年约4900万脓毒症病例，年死亡人数约1100万（占全球死亡人数的20%），是美国住院患者的第一大死因（死亡率高达35%~54%）。过去十年脓毒症药物研发经历大量失败，包括AZ的CytoFab、礼来的Xigris等，“巨量市场+极高研发失败率”彰显了STC3141的稀缺性。据WiseGuyReports数据，2024年全球脓毒症治疗药物市场规模125.4亿美元，预计到2032年达193.7亿美元。目前市场较关注的竞品Gamifant仅针对特定亚型IFN驱动型脓毒症（IDS），该亚型约占脓毒症患者的20%，且在接受治疗前需检测患者IFN高表达、CXCL9升高且不伴免疫麻痹，适用范围极为受限。即便如此，BNPParibasSA在20%患者占比、排除HLA-DR低表达（50%）的假设背景下，在美国+欧洲的市场销售机会仍给出了接近13亿美元。反推STC3141作为广谱脓毒症治疗药物，潜在美欧市场销售机会至少130亿美元，还未计入中国250万潜在患者。STC3141围绕维持免疫稳态的核心治疗目标，通过中和胞外游离组蛋白和中性粒细胞诱捕网（NETs）介入病理环节，机制不依赖特定生物标志物，单药或联合现有标准方案皆可。大多数创新药物普遍折戟于临床二期的疗效阶段，但STC3141国内二期临床在180名脓毒症患者中，高剂量组第7天SOFA评分较基线降幅明显大于安慰剂组，差异具有统计学显著性和临床意义，成药性已大量去风险化；海外一期临床在脱离呼吸机、脱离升压药和缩短ICU住院时间等有效性指标上均体现积极信号，人种疗效差异一定程度去风险化。目前正积极与FDA等国际监管机构沟通，全面推进国际多中心临床试验前期筹备工作。远大医药拥有STC3141全球权益并对自研或对外合作持开放态度，未来无论与MNC合作还是自主海外开发，均能创造可观收益，进而重构公司估值体系。03创新业务全面开花除核药之外，远大医药多个创新板块正在全面开花。五官科2025年实现收入约29.8亿港元，同比增长10.2%；呼吸及危重症板块实现收入约18.3亿港元，同比增长7.1%。公司五官科中的创新眼药板块2026年势头强劲，数个新商业化的创新品种中眼科就占了大头，就在本月，公司全球唯一用于治疗蠕形螨睑缘炎的创新眼药TP-03在国内获批上市。蠕形螨睑缘炎对睑缘破坏大、易反复发作，可引发干眼、睑板腺功能障碍乃至视力障碍，此前缺乏安全有效治疗药。TP-03是FDA/CDE均批准的首款、也是目前全球唯一针对该适应症的药物，海外Saturn-1研究中蠕形螨根除比例68%vs17%，安全性可控，未出现治疗相关停药。数据显示，蠕形螨性睑缘炎可能影响多达2500万美国人，每年至少有4500万人去眼科诊所就诊。2025年TP-03在美国销售额超4.5亿美元，同比增长近150%，全球峰值预计将超20亿美元。中国有超5000万蠕形螨睑缘炎患者和超7000万睑板腺功能障碍患者，患者群体远超美国，作为首款针对性药物，TP-03销售峰值至少在10-15亿元区间。另一项全球首创干眼症鼻喷药物OC-01同样具备重量级产品潜力。干眼症是中国眼科发病率排名第二的适应症，目前主流用药玻璃酸钠滴眼液和环孢素滴眼液销售额均超10亿元，市场广阔。OC-01区别于市面上眼表给药的人工泪液，采用创新的经鼻给药方式，通过活化烟碱型乙酰胆碱(nACh)受体激活三叉神经副交感神经通路，导致基础泪液分泌增加，从而达到治疗干眼的目的。该机制由于是刺激人体自身泪液分泌，可减少长期用药副作用，且创新药定价更灵活，采取中高价格销售能够扩大市场销售峰值，同样有望冲击10亿级品种。除了创新眼药大放光彩之外，今年远大医药在其他多个核心业务板块同样也将迎来多个重磅商业化品种的放量期。莱特灵是国内第一个过敏性鼻炎创新复方鼻喷剂，复方成分莫米松（鼻内糖皮质激素）和奥洛他定（抗组胺药物）均为过敏性鼻炎领域国内销售TOP10品种和一线治疗用药，不仅15分钟内快速起效，能够治疗成人和青少年的季节性过敏性鼻炎（SAR），对一线对症治疗效果有限的中重度SAR患者同样具备治疗效果。以目前莫米松、奥洛他定作为专利过期药均能贡献10亿量级销售，叠加莱特灵作为独家创新药的价格溢价，该产品未来有望冲击15亿销售峰值。在心脑血管急救板块，公司优敏速（Neffy）是中国首个且唯一上市的肾上腺素鼻喷雾剂，填补了多年来市场空白。目前国内肾上腺素急救产品以注射笔和安瓿瓶为主，需克服针头恐惧和专业操作壁垒，院外急救时效极为关键。IQVIA数据显示2020年全球肾上腺素市场达50亿美元，其中自动注射笔占比93.3%，优敏速鼻喷雾剂作为新一代可用选择，未来有望迅速占据市场领先地位，为患者提供危急时刻”保命”的法宝。多款10亿级产品集中迎来商业化放量期，将极大提升公司毛利水平和盈利质量，进一步推升创新产品占比，直接增加公司的估值弹性和抗风险能力。04核药MNC估值拆解，远大医药潜力究竟有多大？海外对创新核药资产估值认定极高。基于核药的高制造壁垒、诊疗一体化、平台乘数效应、资产稀缺等特性，核药资产被收购时普遍获得50%溢价，EV/PeakSales倍数普遍给到3-6x，高于一般的小分子和抗体药物。以卖方拆解诺华核药部门业务价值为参照：基于2030年Pluvicto+Lutathera合计55-65亿美元峰值销售、8-10%折现率，rNPV估算在200-280亿美元，对应约4xEV/PeakSales倍数。由于诺华核药平台已诞生重磅产品，海外机构还会给予约20-30%的平台溢价叠加在研管线期权价值。回到远大医药，易甘泰未来有望冲击50亿元销售峰值，随着TLX591-CDx、TLX591、ITM-11等临床后期产品相继上市，核药产品矩阵有望冲击50-100亿元区间规模。无论按rNPV还是4xEV/PeakSales计算，叠加公司比肩国际巨头的核药版图，当前估值显然被低估。结语：2025年远大医药创新业务占比进一步提升，GoGlobal战略快速推进落地，彰显了公司创新布局孕育着磅礴的爆发力，尽管业务波动掩盖了部分创新业务收入的高速增长，但依旧能捕捉大量信号。2026年将会是远大医药的起爆之年：核药易甘泰加速放量，TLX591-CDx等多款产品步入商业化，五官科、呼吸及危重症板块多个10亿新产品同步推进，将进一步提升公司收入增速和盈利质量。这些海量独家亦或拥有创新壁垒的产品，将为公司未来3-5年的高速增长插上翅膀。

放射疗法

2026-02-01

·艺药荟

关于哺乳动物宿主细胞系统

元旦/春节[知识福利]—VIP资源请加入“艺药荟”知识星球。经典阅读：本文内容来自经典书籍《生物制药工艺：生产工艺开发、设计和实施》的第6.2章节，主要概括总结了生物制药哺乳动物宿主细胞系统的来源、特点和应用。 6.2.1 培养类型动物细胞培养可以根据不同的培养类型进行划分，每种类型都有特定的特征，对生物制造商很重要。原代培养物源自正常动物组织，可以作为外植体培养，或者在酶消化后作为单细胞悬液培养。分离出的原代细胞可以有两种不同类型:贴壁细胞，需要附着在表面才能生长；悬浮细胞，在悬液中自由生长。贴壁细胞大多源自器官组织，它们在那里是固定的，并嵌入结缔组织中。悬浮细胞源自血液/血浆系统。当原代培养物进行传代培养(转移到装有新鲜营养物的新容器中)时，它就被称为细胞系。原代细胞系只能在体外维持有限的时间，在此期间，细胞通常保留体内细胞的大部分特征。在生物制药生产中，原代细胞系，例如鸡胚成纤维细胞，用于病毒疫苗生产。原代细胞系的一个新兴应用领域是细胞治疗。原代细胞系也广泛用于研究和发现应用以及生物测定。常见的原代细胞系包括角质形成细胞、黑素细胞、上皮细胞、成纤维细胞、内皮细胞、肌肉细胞、造血细胞和间充质干细胞。正常细胞通常在失去增殖能力之前只能分裂有限的次数。然而，一些细胞通过称为转化的过程变得永生，这种转化可以自发发生，也可以通过化学或病毒诱导发生。当有限细胞系发生转化时，它就变成了连续细胞系。连续细胞系在转化过程中会失去许多其原有的体内特征，但它们将获得长期可用的好处。在文献中，连续细胞系大多仅被称为“细胞系”。连续细胞系可以作为单细胞或小的漂浮团块在悬液中生长，或者附着在表面生长。在大规模生物制造中，悬浮细胞系是首选，因为与贴壁细胞相比，它们的处理更方便，扩大培养也更容易。只要有可能，生产培养物就会适应悬浮生长。一般来说，连续细胞系的生长特性反映了其来源的组织。源自血液的细胞系倾向于在悬液中生长(例如源自小鼠骨髓瘤的NS0细胞)，而源自实体组织的细胞倾向于贴壁生长。两种最常用的生产细胞系CHO和HEK293本质上是贴壁的，然而两者都有市售产品，可适应在无血清细胞培养基中悬浮生长。 6.2.2 非人类哺乳动物系统中国仓鼠卵巢细胞(CHO)是动物细胞重组蛋白生产的主要体系。2015年，在所有由动物细胞生产并获得美国食品药品监督管理局(FDA)/欧洲药品管理局(EMA)批准的重组产品中，超过半数(55%)是由CHO细胞生产的。CHO细胞占据主导地位的原因包括在重组蛋白生产方面早期取得的成功、易于操作、监管部门认可以及高表达水平。用于大规模制药生产的其他哺乳动物细胞系包括小鼠骨髓瘤细胞系NS0和Sp2/0、幼仓鼠肾(BHK)细胞、来自非洲绿猴的Vero细胞以及来自犬类的麦迪逊-达比犬肾(MDCK)细胞。后两种细胞(Vero和MDCK)主要用于疫苗生产，而其他细胞系大多用于重组蛋白生产。除了这些已确立的细胞系，未转化的培养物用于特定的生物制药过程，例如疫苗生产和细胞治疗。中国仓鼠卵巢细胞(CHO) 首个中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系由T.Puck于1957年开发用于细胞遗传学研究，在20世纪80年代初，这些细胞作为异源蛋白的生产宿主受到越来越多的关注。原始的CHO细胞系已被多次亚克隆，最常用的生物制造亲本细胞系(CHO-K1、CHO DG44和CHO-S)各自起源于不同的CHO谱系，如图6.4所示。CHO细胞的特点是遗传和表型不稳定，导致高度的多样性。不同的培养条件会导致对具有独特功能属性(例如增殖、聚糖能力和重组蛋白生产力)的CHO细胞进行自然选择。这意味着由于其高水平的基因组动态性，大多数工业上使用的CHO细胞系在最大细胞生产力、生长行为和代谢活性以及翻译后修饰类型方面表现出相当大的差异。毫无疑问，这对在生物制药行业中将CHO细胞用作表达宿主具有重要影响。例如，在筛选能够维持长时间过程、技术转移或扩大到大规模生产的生产克隆时，这可能会导致意想不到的结果。从本质上讲，CHO细胞贴壁生长且依赖血清，但它们相对容易适应无血清悬浮生长。适应无血清悬浮生长的CHO细胞系有商业供应。这一事实，再加上CHO细胞的稳健性，促进了大规模CHO生产工艺的发展。CHO也被认为是一个非常安全的生产平台。针对人类的致病病毒，如腺病毒、疱疹病毒、肝炎病毒、艾滋病毒、麻疹病毒和流感病毒，在CHO细胞中不会复制。此外，几轮基因诱变为产生缺乏代谢关键酶的CHO亚系铺平了道路。这些亚系可用于建立对异源蛋白表达具有有利特性的新型CHO细胞工厂。使用二氢叶酸还原酶dhfr-或谷氨酰胺合成酶的选择技术是重组蛋白生产常用的系统。这些系统将在第7章中更详细地描述。图6.4 CHO细胞谱系。当今用于生物制造的不同CHO亚系的历史概述 2011年，CHO-K1细胞系的基因组公布，最近，中国仓鼠黑线仓鼠(C.griseus)以及包括CHO-K1、DG44和CHO-S在内的其他几个CHO细胞系的基因组也已发表。这些基因组进一步深入了解了CHO细胞的特征，并突出了不同CHO谱系之间的差异。然而，鉴于前面提到的CHO细胞的多样性和不稳定性，对于特定生产克隆的影响仍必须逐个评估。事实上，即使在克隆的CHO培养物中，不同细胞之间的表达水平也可能相差70%。在非克隆的CHO细胞系，如CHO-K1 SV中，差异可能更加明显，对生长和蛋白质生产能力有影响。对于中国仓鼠卵巢细胞(CHO)表达系统而言，一个特别的关注点是优化聚糖模式，因为已有研究表明聚糖谱的变化会影响产品的稳定性和功能，并且非人类糖型可能具有免疫原性。由于生物类似药的发展趋势和生物优化药的研发，这一点最近受到了特别关注。在生物类似药的情况下，挑战在于使聚糖模式与原研产品的模式相匹配。对于生物优化药而言，挑战则可能是尽量减少次优糖型，以提高疗效并减少副作用。CHO细胞缺乏人类细胞中存在的某些糖基转移酶，因此它们无法产生所有人类糖型。相反，CHO细胞可以产生人类中不存在的鼠类型聚糖，即末端α-Gal5和NGNA6表位([32,32a])，但通常含量非常低。这就是为什么CHO细胞产生的糖蛋白通常被认为是安全的原因之一。然而，α-半乳糖和N-羟乙酰神经氨酸(NGNA)表位都能够在人类中引发免疫反应。通过优化工艺条件可以改变聚糖模式，但除非对细胞进行基因工程改造，CHO的基本局限性将始终存在。因此，如果产品依赖于具有人类聚糖模式，那么人类细胞系可能比CHO细胞系是更好的选择。已知细胞培养基中的某些成分对糖基化有特定影响。例如，这些成分可以是特定糖基转移酶功能所需的微量元素。优化生物反应器参数，如pH和溶解氧(DO)，也可以有效地最大化所需聚糖谱的产量。 CHO-K1 CHO-K1细胞系是源自原始卵巢组织分离物的非常早期建立的克隆细胞系之一，并且仍被生物制药行业以及生物医学研究领域所使用。2000年，龙沙集团(Lonza)对原始的CHO-K1细胞系进行改造，使其能够在悬浮培养和无血清培养基中生长，后来又开发了一个称为CHO-K1 SV的亚系。CHO-K1 SV细胞系大多与独特的谷氨酰胺合成酶(GS)选择系统结合使用，在该系统中，目的基因(GOI)与GS基因的一个拷贝一起导入细胞。在无谷氨酰胺培养基中选择稳定细胞，该培养基也可以补充特定的GS抑制剂甲硫氨酸亚砜胺(MSX)，以提高选择的严格性并提高生产力。然而，Jun及其同事的一项研究表明，由于染色体重排，克隆不稳定性可能是MSX扩增的生产克隆中的一个问题。在甲氨蝶呤(MTX)扩增的二氢叶酸还原酶(DHFR)缺陷型CHO-DG44生产细胞系中也经常观察到这种现象。 CHO-S 在20世纪60年代初，西奥多·帕克(Theodore Puck)注意到CHO细胞的亚群可以作为非贴壁悬浮培养物生长。大约十年后，拉里·汤普森(Larry Thompson)和雷蒙德·贝克(Raymond Baker)首次提及并描述了CHO-S细胞系的悬浮培养，该细胞系是CHO pro-5细胞系的后代。值得注意的是，CHO细胞适应悬浮培养标志着动物细胞培养技术的范式转变，并最终为使用搅拌罐生物反应器(STR)大规模生产重组蛋白治疗药物铺平了道路，生产规模可达20000升。如今，符合cGMP标准的保藏悬浮生长CHO-S生产细胞可以通过商业途径获得。然而，CHO-S细胞的一个主要缺点是该细胞系在悬浮培养中倾向于形成大的聚集体。 CHO-DXB11 用于生产生物制药的CHO细胞的商业开发始于建立一种缺乏功能性二氢叶酸还原酶(DHFR)表达的CHO细胞系，DHFR是合成胸苷和次黄嘌呤所需的一种酶。因此，缺乏DHFR的CHO细胞是甘氨酸、次黄嘌呤和胸苷的三重营养缺陷型细胞，因此需要在培养基中添加这些营养物质。为了获得这种后来被称为CHO-DXB11的细胞系，CHO-K1细胞通过γ射线诱变，产生了一种缺乏DHFR活性的突变细胞系。特别地，CHO-DXB11细胞的一个DHFR基因座发生了物理缺失，而另一个等位基因携带DHFR基因的错义突变(T137R)。DHFR活性的缺乏使得CHO-DXB11细胞非常适合用基因传递载体进行稳定转染，这些载体还携带一个转基因以及DHFR基因的功能拷贝。转染后的细胞可以在不含次黄嘌呤和胸苷(HT)的培养基中进行稳定筛选，因为DHFR的表达使细胞能够在没有上述脱氧核糖核苷的情况下合成DNA。CHO-DXB11也是基因泰克公司用于商业生产首个获批的重组蛋白治疗药物——人组织纤溶酶原激活剂(tPA；商品名为Activase)的主要重组CHO宿主细胞系。说明：【4】.α[2-6]唾液酸转移酶和α[1-3/4]岩藻糖基转移酶。【5】.半乳糖-α-1,3-半乳糖。【6】.N-羟乙酰神经氨酸。 CHO-DG44 由于CHO-DXB11细胞系的一个DHFR等位基因中存在错义突变，DHFR活性仍有较低但潜在的恢复风险。因此，乌尔劳布和查辛决定使用原始的CHO细胞系进行额外的诱变轮次，以获得表现出DHFR基因双等位基因敲除的CHO细胞。这些努力最终导致建立了另一种缺乏DHFR的CHO细胞系，称为CHO-DG44，其中两个DHFR基因座都发生了物理缺失。从那时起，CHO-DG44细胞已成为全球生物制药工业生产中最常用的源自CHO的宿主细胞系。缺乏DHFR的CHO细胞取得成功的一个主要优势是，当用叶酸类似物甲氨蝶呤(MTX)处理转染细胞时，它们能够扩增转基因。MTX通过竞争性结合DHFR酶的催化位点来抑制DHFR活性，从而阻止二氢叶酸转化为DNA合成所需的活性四氢叶酸。在稳定转染了编码感兴趣基因(GOI)以及DHFR的载体的缺乏DHFR的CHO细胞培养基中逐步增加MTX浓度，会给细胞增加进一步的选择压力。这进而导致DHFR和GOI的基因组扩增，导致转基因拷贝数增加，因此存活的细胞池通常表现出重组蛋白的细胞生产力提高。然而，MTX介导的基因扩增以及随之而来的蛋白质产量增加不可避免地伴随着主要的基因组重排，并且很可能也伴随着基因表达的变化。此外，在其他因素中，MTX诱导的基因组畸变被认为是克隆不稳定性的驱动力之一，这在生物制造中是一个严重问题。尽管如此，除了CHO-K1之外，源自CHO-DG44的细胞系仍然在全球大量制药公司中频繁使用。骨髓瘤细胞自20世纪70年代杂交瘤技术发展以来，骨髓瘤细胞一直是抗体生产中的主力(附录I)。如今，在用于生产已获批生物治疗药物的动物细胞系统中，骨髓瘤细胞的使用数量仅次于中国仓鼠卵巢细胞(CHO)。骨髓瘤细胞既可用作创建杂交瘤细胞系的融合伙伴，也因其自身优点用作生产宿主细胞。骨髓瘤细胞的优点包括悬浮生长且易于扩大培养规模、在无血清条件下增殖良好的能力以及易于产生抗体的倾向。然而，目前使用骨髓瘤细胞系统进行生产的兴趣不大，主要是由于上一节所述的更易于使用的即插即用CHO系统具有吸引力。此外，小鼠细胞通常内源性逆转录病毒/病毒样颗粒(VLP)水平相当高，这使得病毒去除/灭活验证研究相当繁重。骨髓瘤细胞能够产生非人类聚糖结构。这包括末端半乳糖-α-半乳糖(α-Gal)表位和N-羟乙酰神经氨酸(Neu5Gc或NGNA)残基。α-Gal表位可与人类体内的α-GalIgE抗体发生反应，临床观察表明α-Gal结构与生物治疗药物的不良反应之间存在关联。例如，用Sp2/0骨髓瘤细胞生产的爱必妥(西妥昔单抗)治疗的患者出现的过敏反应归因于预先存在的α-GalIgE抗体。历史上，Neu5Gc(NGNA)残基并未受到太多关注，但最近在人类中发现循环抗Neu5Gc抗体，这引发了对含有Neu5Gc结构的治疗药物风险升高的潜在担忧。为降低非人类聚糖带来的潜在风险，可以进行早期靶向筛选，以鉴定产生这些结构水平较低的克隆。最常用的骨髓瘤细胞系NS0和Sp2/0源自同一只BALB/c7小鼠浆细胞瘤肿瘤细胞。这些细胞经过了多次筛选和克隆步骤，最终得到了具有良好生理特性的非分泌型生产细胞系。Sp2/0细胞系已用于生产多种畅销药物(表6.2)。这些产品大多在20世纪90年代获批，爱必妥于2004年获批，类克的生物类似药英夫利昔单抗于2013年获欧洲药品管理局(EMA)批准，这两个产品除外。表6.2 骨髓瘤细胞系生产的生物药由Sp2/0或骨髓瘤生产的生物制药产品已在美国或欧洲获得市场批准。本汇编不包括诊断产品。 NS0细胞系最初用作杂交瘤生成中的融合伙伴，但最近也因其自身优点与谷氨酰胺合成酶(GS)选择系统结合用于生产(见第7章)。NS0细胞的GS内源性表达非常低，未转染的细胞是谷氨酰胺营养缺陷型。因此，要拥有一个功能齐全的基于GS的选择系统，不需要对NS0进行基因改造。用编码产物和GS的载体转染细胞，并使用不含谷氨酰胺的选择培养基来鉴定转染子。至于GS-CHO细胞，可以通过添加GS抑制剂甲硫氨酸亚砜胺(MSX)来增加选择压力和基因拷贝数。然而，NS0培养所需的MSX水平通常比CHO-GS培养所需的水平低得多，分别为10至100μM和250至500μM。用含GS的载体转染后，NS0细胞的代谢会发生变化，需要更多的谷氨酰胺组成成分天冬酰胺和谷氨酸。GS-NS0细胞产生的乳酸水平较低，氨水平极低。大多数NS0细胞系是胆固醇营养缺陷型，需要在培养基中添加外源性胆固醇以实现最佳生长和生产。由于胆固醇在水溶液中的溶解度低，补充胆固醇是一个复杂的过程。最常见的是通过血清或使用环糊精等载体进行补充。胆固醇通常来自动物来源，如羊毛。培养基中存在动物源性成分是不理想的，虽然有合成胆固醇可用，但其高成本是大规模生产过程中的一个问题。已开发出不依赖胆固醇的NS0克隆来解决这个问题。然而，有报道称不依赖胆固醇的NS0克隆对剪切敏感，这与大规模生产过程中的稳健性和适用性有关。2008年，商业生产过程中使用的所有NS0生产克隆都被认为依赖胆固醇。将NS0与CHO比较时，产品产量和功能会因所生产的分子而异。在某些条件下，这两个系统的产量相当，NS0至少可产生2-3g/L的产量(#377)。幼仓鼠肾细胞（BKH-21） BHK-21是1961年从1日龄仓鼠肾脏建立的细胞系的一个亚克隆。BHK是少数几种既能贴壁生长又能悬浮生长的哺乳动物细胞系之一。与工业生产中使用的其他哺乳动物细胞系相比，其生长速度适中，据报道，在最佳条件下分批培养时，活细胞密度峰值在4×106个细胞/毫升范围内。BHK-21细胞一直是许多不同病毒(包括口蹄疫病毒和狂犬病病毒)生长的实验室标准，该细胞系也被用于生物过程的研究。BHK-21细胞系用于生产诺和诺德公司的血液因子诺其凝血素(凝血因子VIIa)、安万特贝林公司的海乐妙(凝血因子VIII)以及拜耳公司的凝血因子VIII产品科跃奇和科法曲。科跃奇和科法曲蛋白具有相同的氨基酸序列，但生产工艺和各自的BHK-21生产细胞系不同。在科法曲生产工艺中，用于生产科跃奇的原始BHK-21细胞通过引入人热休克蛋白70(HSP70)基因进行了改造。HSP70是一种伴侣蛋白，被认为通过促进蛋白质正确折叠来增加FVIII表达，并通过抑制细胞凋亡来提高细胞存活率。科跃奇和科法曲均采用灌流工艺生产，使用的生物反应器体积可达500升。目前大多数已批准的BHK-21生产工艺在千禧年前后或之前获得批准，科法曲除外，它于2016年获得批准。如今，在新产品开发中，CHO或HEK等生产系统往往比BHK-21细胞更受青睐。 6.2.3 人体细胞尽管有多种细胞系可供选择，但人类文化在生物制造中的应用仍然有限。首个人类细胞系海拉细胞(HeLa)源自宫颈癌，于1951年建立[64a]。20世纪60年代，人类二倍体细胞被用于疫苗生产，但对致癌病毒的担忧阻碍了当时人类细胞的广泛使用。在后续的研发工作中，来自其他哺乳动物的细胞成为了首选。迄今为止，大多数生物制药蛋白都是使用仓鼠和小鼠骨髓瘤细胞系生产的，只有三种人类细胞系被用于生产已获批的重组生物治疗药物:纳马瓦淋巴瘤细胞、人胚肾HEK293细胞和纤维肉瘤细胞系HT-1080(表6.3)。最近建立的人类细胞系，如源自视网膜的Per.C6细胞和CAP羊膜细胞，已被用于临床试验中治疗候选药物的生产，但在撰写本文时，这些产品均未获得生物许可批准。其他已被研究用于重组蛋白生产的人类细胞系包括HEK293和人类淋巴瘤的杂交细胞系HKB-11以及肝癌细胞系HuH-7。HKB-11的优势包括高水平的蛋白生产且不形成聚集体，与BHK-21和HEK293相比，它在人凝血因子VIII的表达上显示出了有前景的结果。HuH-7已被研究用于重组凝血因子XI的生产。表6.3 人类细胞系生产的生物治疗产品已在美国或欧盟获得市场批准的人源细胞系生产的生物治疗产品。PERC6系统已用于后期临床试验的生产，但在撰写本文时，尚无在PER.C6中生产的生物制药产品获得市场批准。本汇编不包括细胞治疗产品(自体和异体)或脐带血产品。人源细胞系的主要优势在于其完全人源的蛋白质生产机制，可实现正确的翻译后修饰和人源聚糖模式。然而，直接比较表明，使用人源细胞系不一定能产生完全内源性形式的产品。此外，尚无确凿证据表明重组人源形式的蛋白质比重组中国仓鼠卵巢细胞(CHO)来源的对应物更安全或更有效。人胚肾细胞(HEK) 人胚肾293(HEK293)细胞系是一种多功能系统，用于在生物制造过程中生产研究级蛋白质、病毒载体和重组蛋白。首个HEK293细胞系于1977年通过用5型腺病毒DNA的剪切片段转化HEK细胞而建立。这是首次通过E1A和E1B基因转化实现永生化。HEK细胞易于在无血清悬浮培养中生长，并且有几种适应无血清悬浮生长的HEK克隆可供商业购买。由于质粒DNA的高效转染与人源翻译后加工能力相结合，HEK如今广泛用于研究中重组蛋白的瞬时生产和临床前研究。HEK293细胞广泛用于病毒载体生产，例如生产腺病毒、慢病毒、逆转录病毒和腺相关病毒。目前，几种使用HEK细胞系生产的病毒载体正处于II期和III期临床试验阶段。在生物制药生产中，自2001年以来一直使用稳定的HEK转染细胞。2015年，四种获得许可的治疗性蛋白质Alprolix、Eloctate、Nuwiq和Xigris在HEK细胞中生产。例如，Xigris在HEK293中生产，因为当该产品在CHO细胞中生产时，对其正常功能至关重要的翻译后修饰并不充分。裸露的DNA无法自行进入细胞，因此在HEK细胞的瞬时表达中使用了多种转染方法。最常用的化学转染试剂包括聚乙烯亚胺(PEI)、磷酸钙、脂质体转染试剂(Lipofectamine)和转染试剂(Metafectene)。后几种试剂价格昂贵，因此大多用于小规模实验。磷酸钙和PEI成本较低，已用于至少100L规模的实验。据报道，使用PEI作为转染试剂通过HEK细胞瞬时转染可获得克/升水平的抗体产量。物理转染方法如电穿孔也被认为是大规模瞬时表达的一种潜在替代方法。为了在HEK细胞的瞬时过程中实现产量最大化，人们研究了各种参数。例如，优化转染的DNA量、DNA与转染试剂的比例、复合物形成的时间和溶液条件、转染培养基、转染后培养基补充以及转染时的细胞密度。 PER.C6 PER.C68表达系统于1998年由用编码序列Ad5E1A和E1B的腺病毒永生化的非致瘤性人胚胎视网膜母细胞建立。PER.C6的产生符合良好实验室规范，并且从最初阶段就对该细胞系进行了广泛记录，以确保满足临床和商业生产的所有监管要求。这些细胞经过广泛测试，不存在外源病毒。PER.C6最初是为生产用于疫苗开发和基因治疗目的的腺病毒载体而开发的，但该系统也已用于重组蛋白生产。几个使用PER.C6细胞的项目已进入临床试验阶段，但在撰写本文时，这些项目均未获得市场批准。PER.C6受到广泛专利组合的保护，该细胞系可从帕西昂公司(Patheon)获得许可使用。 PER.C6细胞的优势包括能够在无血清培养基中悬浮生长、无需基因扩增就能获得高产量、具备人类翻译后修饰能力，以及能够达到超过1亿个细胞/毫升的极高细胞密度。2008年，Crucell和Percivia公司宣布，使用专利XD工艺，PER.C6细胞产生的抗体滴度达到了创纪录水平27g/L，这使得PER.C6系统受到了全球关注。该结果来自于一项研究规模的实验。在生物制造中，通常不会追求如此高的体积生产力，因为这可能会导致不必要的蛋白质聚集、产品降解以及下游纯化过程中的其他问题。然而，该实验表明了至少在理论上能够达到的水平，这使得此后对PER.C6细胞的关注有所增加。PER.C6具有出色的细胞生长能力，但在细胞特异性生产力方面，CHO系统为许多产品设定了标准。高细胞特异性生产力的优势在于，对于一定的体积生产力，所需的细胞数量相对较少。相反，如果细胞特异性生产力较低，那么对于相同的体积产量，就需要相对更多的生物质。大量的生物质可能会在下游处理中带来挑战，例如去除细胞膜、DNA和宿主细胞蛋白等细胞副产物。 CAP CEVEC公司的羊膜细胞生产系统(CAP)是一种源自羊水的人类细胞系。该细胞系通过用5型腺病毒E1基因进行转化而永生化。开发CAP是为了满足快速生成能够分泌高水平蛋白质且无需抗生素选择的人类生产细胞系的需求。CAP细胞在无血清培养基中悬浮生长，并且能够进行完全的人类翻译后修饰。该细胞系能够表达至少30pg/细胞/天的完全糖基化和唾液酸化的蛋白质。在没有任何抗生素选择的情况下，目的基因的表达在超过90代中显示出稳定性。2013年，CAP细胞成功完成了I期临床研究，达到了人类首个里程碑。在撰写本文时，尚未有使用CAP细胞生产的产品获得生物许可批准。 CAP-T是该细胞系的一个变体，它组成性地表达SV40大T抗原。开发CAP-T是为了实现携带SV40复制起点的质粒的瞬时基因表达。据推测，CAP细胞类似干细胞的起源可能使它们能够更有效地生产难以表达的产品，这可能是由于特定酶和伴侣蛋白的表达。研究规模下测试蛋白的高产似乎表明，CAP/CAP-T细胞能够进行瞬时生产，产量与HEK-293细胞相似甚至更高。CEVEC公司还提供了CAP生产系统的第三个变体CAP-GT，它是为基因治疗目的而开发的。关注“艺药荟”知识星球，下载课程和行业资源，联系星主享受9折优惠。邀您加入“艺药荟社群”交流学习! 备注：姓名+单位+方向版权说明：本文欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权或其他合作需求，请联系梓树ZiShu（微信：Z07302256）。免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表“艺药荟”立场，亦不代表“艺药荟”支持或反对文中观点。本文不作为治疗方案推荐。如需治疗指导，请前往正规医院就诊。

细胞疗法上市批准疫苗

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研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
多器官功能衰竭	欧盟	Eli Lilly Nederland BV	2002-08-22
多器官功能衰竭	冰岛	Eli Lilly Nederland BV	2002-08-22
多器官功能衰竭	列支敦士登	Eli Lilly Nederland BV	2002-08-22
多器官功能衰竭	挪威	Eli Lilly Nederland BV	2002-08-22
脓毒症	美国	Eli Lilly & Co.	2001-11-21

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
脓毒性休克	临床3期	美国	Eli Lilly & Co.	2008-03-01
脓毒性休克	临床3期	澳大利亚	Eli Lilly & Co.	2008-03-01
脓毒性休克	临床3期	比利时	Eli Lilly & Co.	2008-03-01
脓毒性休克	临床3期	巴西	Eli Lilly & Co.	2008-03-01
脓毒性休克	临床3期	加拿大	Eli Lilly & Co.	2008-03-01
脓毒性休克	临床3期	捷克	Eli Lilly & Co.	2008-03-01
脓毒性休克	临床3期	芬兰	Eli Lilly & Co.	2008-03-01
脓毒性休克	临床3期	法国	Eli Lilly & Co.	2008-03-01
脓毒性休克	临床3期	德国	Eli Lilly & Co.	2008-03-01
脓毒性休克	临床3期	印度	Eli Lilly & Co.	2008-03-01

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT01227187 (Xigris1003, CTgov)	临床2期	终末期肾脏病	12	APC (APC Initiation Dose 12 μg/kg/h)	淵膚鹹鏇餘獵積衊襯衊(觸築餘獵醖觸餘鏇遞憲) = 壓簾鹽齋願憲選淵選觸網齋憲淵製齋築餘憲糧 (淵製齋鏇齋願鹹膚壓構, NA) 更多	-	2022-02-03
				APC (APC Initiation Dose 18 μg/kg/h)	淵膚鹹鏇餘獵積衊襯衊(觸築餘獵醖觸餘鏇遞憲) = 襯鑰製憲壓壓構鑰遞夢網齋憲淵製齋築餘憲糧 (淵製齋鏇齋願鹹膚壓構, 4.6) 更多
NCT00741013 (CTgov)	早期临床1期	气道病变 \| 肺炎	22	Placebo (Placebo Pill and Intravenous (i.v.) Placebo)	餘鬱憲壓鹹鹽簾餘網蓋(範齋顧壓蓋窪願鑰製壓) = 積構構選壓構積鏇鹹鏇鏇齋製衊艱憲壓醖淵膚 (淵壓窪網觸顧選繭鏇獵, 9.2) 更多	-	2014-05-26
				Lovastatin (Lovastatin Pill and i.v. Placebo)	餘鬱憲壓鹹鹽簾餘網蓋(範齋顧壓蓋窪願鑰製壓) = 築餘夢選選衊積衊餘艱鏇齋製衊艱憲壓醖淵膚 (淵壓窪網觸顧選繭鏇獵, 4.3) 更多
NCT00604214 (PROWESS-SHOCK, CTgov)	临床3期	脓毒性休克	1,696	Drotrecogin alfa (activated) (Drotrecogin Alfa (Activated))	餘鏇淵範艱鑰選糧願簾 = 願廠糧夢範簾積廠鏇艱淵鏇獵壓繭築鑰鏇簾網 (齋鹽艱選鬱簾襯齋鹽廠, 淵鹽壓鹹觸蓋繭鹹鹹構 ~ 齋積鹽襯衊鬱鹹願觸鬱) 更多	-	2012-09-18
				Placebo (Placebo)	餘鏇淵範艱鑰選糧願簾 = 鬱膚構衊餘淵襯選衊醖淵鏇獵壓繭築鑰鏇簾網 (齋鹽艱選鬱簾襯齋鹽廠, 網選繭範獵繭鏇遞淵醖 ~ 願製憲夢築窪繭夢膚顧) 更多
NCT00604214 (Pubmed \| Br Dent J \| N Engl J Med) 人工标引	临床3期	脓毒性休克	1,697	Drotrecogin alfa	積築夢襯鑰積願遞壓構(餘憲艱窪淵鹽遞鏇願鏇) = 鏇齋網積簾窪憲窪膚膚觸糧艱鏇構製鬱選構齋 (顧選齋範鏇鏇憲艱築製 ) 更多	不佳	2012-05-31
				Placebo	積築夢襯鑰積願遞壓構(餘憲艱窪淵鹽遞鏇願鏇) = 製憲觸願齋襯醖廠願糧觸糧艱鏇構製鬱選構齋 (顧選齋範鏇鏇憲艱築製 ) 更多
NCT00191724 (CTgov)	临床2期	肺栓塞	47	Drotrecogin Alfa (Activated) - 6 (Drotrecogin Alfa (Activated) - 6)	築鹹顧餘遞觸廠餘襯廠 = 鏇衊憲鏇構壓獵齋獵糧夢網夢餘襯製齋網衊醖 (餘鹽願蓋選構鬱齋簾窪, 艱壓顧淵顧鏇淵襯繭築 ~ 構齋夢網顧醖範壓夢願) 更多	-	2009-06-17
				Drotrecogin Alfa (Activated) - 12 (Drotrecogin Alfa (Activated) - 12)	築鹹顧餘遞觸廠餘襯廠 = 壓網遞衊遞鹹選壓夢糧夢網夢餘襯製齋網衊醖 (餘鹽願蓋選構鬱齋簾窪, 餘壓選遞網範鹹獵顧襯 ~ 憲製齋鹹網鬱築觸廠膚) 更多
NCT00049777 (XPRESS, Pubmed \| Am J Respir Crit Care Med)	临床4期	脓毒症	1,994	Prophylactic heparin	積獵獵夢顧簾網簾糧願(鬱遞鬱窪選構衊衊膚夢) = 艱製夢鏇範壓糧網製範網鹹襯積鏇艱膚築糧獵 (構繭夢膚鑰糧蓋壓願鬱 )	-	2007-09-01
				Placebo	積獵獵夢顧簾網簾糧願(鬱遞鬱窪選構衊衊膚夢) = 壓窪網築憲獵積觸築膚網鹹襯積鏇艱膚築糧獵 (構繭夢膚鑰糧蓋壓願鬱 )
NCT00049764 (RESOLVE, Pubmed \| Lancet)	临床3期	脓毒症	477	Placebo	鑰夢壓積糧艱鑰鹽鹽醖(窪觸範鑰夢網網簾鏇衊) = 襯襯願淵構製憲糧廠憲餘窪鏇構簾餘膚網鑰壓 (繭壓鑰範繭蓋遞積簾網 ) 更多	-	2007-03-10
				Drotrecogin alfa (activated)	鑰夢壓積糧艱鑰鹽鹽醖(窪觸範鑰夢網網簾鏇衊) = 鏇襯築簾構繭糧鹽鹽範餘窪鏇構簾餘膚網鑰壓 (繭壓鑰範繭蓋遞積簾網 ) 更多