Belumosudil Mesilate

编者按  慢性移植物抗宿主病（cGVHD）是异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后导致晚期发病率和死亡率的重要风险因素。当前，cGVHD一线治疗仍以糖皮质激素为主，可联合或不联合钙调磷酸酶抑制剂(CNI)。贝舒地尔（BEL）作为一种选择性Rho相关卷曲螺旋蛋白激酶2（ROCK2）抑制剂，能够调节免疫反应并逆转纤维化，从而改善cGVHD器官受累和症状负担。2025 ASH发布的最新摘要报道了关于ROCK2抑制剂的多项临床试验和真实世界研究，显示该药在改善总体应答率（ORR）、延长无失败生存期（FFS）、降低糖皮质激素依赖及改善患者症状方面均具有显著疗效，为SR-cGVHD患者提供了新的治疗选择。 基于PSM分析的真实世界研究: 比较ROCK2抑制剂与其他疗法治疗cGVHD的临床疗效 abs25-12559 Propensity score matching analysis comparing the efficacy and long-term outcomes of belumosudil to the best available treatment as a historical control, used as second-line therapy or beyond for chronic GVHD after steroid failure. abs25-14262 Propensity score matching analysis comparing the efficacy and treatment outcomes of belumosudil treatment withruxolitinib therapy as second-line or beyond in chronic GVHD patients after steroid failure.  尽管多项真实世界研究已证实ROCK2抑制剂可显著改善类固醇难治性cGVHD（SR-cGVHD）患者的ORR及FFS，然而，ROCK2抑制剂相较于最佳可用疗法（BAT）或JAK抑制剂疗效优势尚未完全明确。为此，一项基于倾向评分匹配（PSM）分析的回顾性真实世界研究，比较了ROCK2抑制剂与BAT[主要包括糖皮质激素、霉酚酸酯、硫唑嘌呤、CNI、羟氯喹、体外光分离置换疗法（ECP）以及利妥昔单抗等常用二线疗法]治疗既往接受二线及以上cGVHD患者的结局。PSM作为一种统计方法，可在两组间平衡基线特征差异（如治疗方案），从而减少混杂偏倚，间接比较治疗结局，在一定程度上模拟随机对照试验的比较效果。经PSM匹配分析后，两组在年龄、cGVHD严重度、造血干细胞移植共病指数（HCT-CI）评分及治疗线数等基线特征上达到均衡。结果提示，ROCK2抑制剂较BAT组12个月FFS显著更高（72.0% vs. 25.3%，P<0.001）。此外，ROCK2抑制剂较BAT组在3个月、6个月时停用泼尼松的比例分别高出33.3%（33% vs. 0%，P<0.001）和 47.1%（50% vs. 2.9%，P<0.001），提示ROCK2抑制剂在糖皮质激素减量方面表现更佳。虽然两组在12个月OS方面无显著性差异（92.1% vs. 88.4%，P=0.317），但多因素分析进一步确认ROCK2抑制剂是改善FFS的独立有利因素（HR=0.288[0.155-0.535]，P<0.001）[1]。这些数据提示，ROCK2抑制剂较BAT在改善FFS及减少糖皮质激素使用方面更具优势。 另一项针对ROCK2抑制剂与JAK抑制剂进行PSM分析的回顾性真实世界研究中，纳入了二线及以上治疗的329例SR-cGVHD患者，分别接受ROCK2抑制剂（n=216）和JAK抑制剂（n=113）治疗。通过PSM匹配对两组患者的cGVHD严重程度、HCT-CI评分及治疗线数进行调整后，最终纳入176例患者进行分析。在总体人群（中位随访11.8个月）中，与JAK抑制剂组相比，ROCK2抑制剂组患者表现为更高比例的重度cGVHD（80.1% vs. 59.3%，P<0.001）、更多处于4线治疗（75.9% vs. 59.2%，P=0.001），且既往JAK抑制剂治疗失败的比例显著更高（71.8% vs. 17.7%，P<0.001）。在总体人群的疗效比较中，ROCK2抑制剂和JAK抑制剂在12个月FFS（66.8% vs. 64.1%，P=0.669）相似，但12个月的OS（92.6% vs. 82.3.%，P=0.003）显著更优。此外，在ROCK2抑制剂组中，患者既往是否接受过JAK抑制剂治疗会影响FFS，即经JAK抑制剂治疗的患者的FFS显著高于JAK抑制剂初治患者（80.9% vs. 60.5%，P=0.009），但在OS方面未体现出这种差异。多因素分析亦证实治疗方案（ROCK2抑制剂 vs. JAK抑制剂）不是影响FFS（HR=0.978[0.594-1.611]，P=0.931）或OS（HR=0.617[0.252-1.514]，P=0.292）的独立因素，而HCT-CI≥3及重度cGVHD是FFS及OS的不良独立预后因素。值得注意的是，PSM匹配后ROCK2抑制剂在糖皮质激素减量方面表现更为突出：在3个月和6个月时，ROCK2抑制剂可停用泼尼松的比例分别比JAK抑制剂组高出19.6%（33.9% vs. 14.3%，P=0.007）和18.1%（41.2% vs. 23.1%，P=0.044）[2]。综合来看，尽管ROCK2抑制剂与JAK抑制剂在生存结局方面疗效相近，但ROCK2抑制剂在实现糖皮质激素减量方面具有显著优势。 综合两项倾向评分匹配比较研究，ROCK2抑制剂在二线及以上SR-cGVHD治疗中表现出与BAT或JAK抑制剂相当甚至更优的疗效，显著更多的患者在接受ROCK2抑制剂治疗后实现糖皮质激素减量。 真实世界数据揭示ROCK2抑制剂治疗cGVHD的临床价值 abs25-8571 Efficacy and safety of the ROCK2-inhibitor belumosudil for chronic gvhd treatment: Multicenter retrospective analysis of a large german-austrian cohort of the belumosudil managed-access program. abs25-9641 Multicenter real-world experience of belumosudil treatment in heavily pretreated patients with steroid-refractory chronic graft-versus-host disease: Clinical outcomes and risk factor analysis for failure-free survival. 一项多中心回顾性真实世界研究基于德国与奥地利的ROCK2抑制剂管控用药计划（MAP），报告了ROCK2抑制剂在113例既往接受2-5线治疗失败cGVHD患者的疗效和安全性。入组患者中位治疗线数3线，93%的患者对既往治疗线耐药；既往分别有93%和12%接受JAK抑制剂和BTK抑制剂治疗，中位受累器官数为3个。经ROCK2抑制剂治疗1个月和3个月后，最佳客观应答率（为部分缓解[PR]或更好）分别为36%和46%，疾病稳定比例分别为57%和32%；6个月时，61%实现最佳客观应答，25%为疾病稳定。治疗开始时44%的患者合并糖皮质激素，其中34%实现减量。3、6、12个月FFS率分别为89.6%、84%和68.4%，1年OS为91.5%。治疗相关不良事件主要为感染性并发症（20%），其中无CMV再激活，仅1例EBV再激活[3]。对于既往多线治疗失败的难治性cGVHD患者，ROCK2抑制剂是有效且安全性良好的治疗方案，实现器官应答的同时降低糖皮质激素剂量。 另一项国际多中心真实世界研究纳入来自加拿大、西班牙及德国自2023年3月至2025年7月间接受ROCK2抑制剂治疗的216例SR-cGVHD患者，其中127例（58.8%）接受ROCK2抑制剂单药治疗，89例（41.2%）接受联合治疗，包括ROCK2抑制剂联合JAK抑制剂、ROCK2抑制剂+JAK抑制剂+ECP以及ROCK2抑制剂+ECP。在中位随访10.4个月期间，3个月和6个月的ORR分别为45%和43%，CR率分别为4.2%和5%，临床获益率（即CR或PR+稳定病情且伴有显著糖皮质激素减量）为50.3%和49%。在随访期间，糖皮质激素剂量显著下降，基线平均为0.12 ± 0.02 mg/kg/天，3、6及12个月分别降至0.09±0.01、0.08±0.01和0.04±0.01 mg/kg/天（GLM，P<0.001）；6个月和12个月FFS分别为80.9%和66.8%。此外，在因不耐受ROCK2抑制剂停药的患者中未观察到4级不良事件。在比较ROCK2抑制剂单药组与ROCK2抑制剂联合JAK抑制剂组发现，单药组重叠综合征发生率（22% vs. 42%，P=0.009）及既往JAK抑制剂治疗暴露率（58% vs. 93%，P<0.001）均显著更低，但经调整重叠cGVHD和既往JAK抑制剂暴露后，两组12个月FFS率相似（ROCK2抑制剂 71.2% vs. ROCK2抑制剂+JAK抑制剂66.2%），提示组合治疗在既往JAK抑制剂失败或重叠综合征患者中仍具有潜在临床价值[4]。本研究证实了ROCK2抑制剂在多线治疗失败的SR-cGVHD患者中具有显著疗效，6个月及12个月的FFS表现令人满意，且安全性良好。对于既往接受过JAK抑制剂治疗或合并重叠综合征的患者，ROCK2抑制剂联合JAK抑制剂的治疗显示出潜在优势。 不同器官受累的cGVHD患者对ROCK2抑制剂治疗的应答情况有所不同 abs25-2308 Response dynamics to belumosudil in chronic graft-versus-host disease: Characterizing late responses and organ-specific response expectations from the rockstar study. 尽管ROCK2抑制剂在各受累器官均已证实具有疗效，但治疗应答的时间特征与器官特异性差异尚未完全明确。Ⅱ期ROCKstar研究（NCT03640481）的二次分析对长期随访数据进行了评估，重点探讨ROCK2抑制剂治疗首年内的应答时间（TTR）及不同器官的应答动态。研究共纳入152例cGVHD患者，其中114例（75%）获得完全或部分缓解。总体中位TTR应答时间为4.4周（范围3.7–80.1），提示多数患者在治疗早期即出现应答。中位随访30.4个月期间，在1、2、3、6及≥12个月的累积ORR分别为14.0%、65.8%、86.8%、94.7%和100%，显示应答率随时间持续上升。≥12个月的累积器官特异性应答率为：关节/筋膜 91.9%，下消化道 90.0%，上消化道 85.7%，口腔 77.9%，食管 76.9%，眼部 55.3%，皮肤 48.4%，肺 40.5%，肝脏 25.0%，反映ROCK2抑制剂治疗各器官均有应答。不同受累器官对ROCK2抑制剂治疗产生应答的速度存在明显差异：胃肠道（上、下消化道）及关节/筋膜改善最为迅速，3个月内的应答率分别达78.6%、80.0%和74.4%；相对地，肺和眼部的改善更为缓慢，其延迟应答（即6个月后出现治疗应答）比例最高，分别占该器官总应答的46.7%和29.8%。 上述结果表明，ROCK2抑制剂在cGVHD的所有受累器官中均获得临床应答。大多数患者在治疗约3个月内出现首次应答，少数患者出现延迟应答（5.3%的应答在治疗6个月后发生）。不同器官的应答速度存在显著差异，胃肠道及关节/筋膜受累的应答最为迅速，而肺和眼部的延迟应答比例最高，这提示临床应根据器官特异性的应答特点，在治疗过程中给予充分的观察期以获得最佳疗效。 mLSS可用于监测ROCK2抑制剂治疗cGVHD的症状负担改善 abs25-11681 Clinically meaningful improvement of the modified lee symptom score in patients treated with belumosudil for steroid-refractory chronic GVHD: Evidence from Canadian real-world outcomes. ROCK2抑制剂治疗SR-cGVHD患者疗效显著，尤其是在逆转纤维化方面。患者报告结局（PROs）在cGVHD疗效评估中逐渐受到重视，其中改良Lee症状评分（mLSS）被认为是一种可行且实用的工具，可量化患者的症状负担并反映治疗获益。纤维化相关评分（FSS）是由关节活动受限、吞咽困难和皮肤增厚三个项目评分之和构成，用来反映cGVHD的纤维化特征。一项多中心回顾性真实世界研究通过改良Lee症状评分（mLSS）对87例多线治疗失败的cGVHD患者进行纵向分析，评估ROCK2抑制剂改善患者症状的情况，重点关注mLSS及其FSS的变化。 研究显示，入组患者中68%（59/87）为重度cGVHD，中位受累器官数为3个，既往中位治疗线数4线，82%（69/84）患者每日使用ROCK2抑制剂200 mg。在中位随访15.8个月期间，6个月和12个月的FFS分别为82.3%和72.2%。ROCK2抑制剂治疗12个月期间，总mLSS和FSS评分均呈现出显著下降趋势（重复测量的广义线性模型[GLM]，P<0.001），且症状负担（CMI-mLSS）和纤维化成分（CMI-FSS）持续达到具有临床意义的显著改善（表1）。最佳改善分析显示62%的患者达到CMI-mLSS，31%的患者达到CMI-FSS。此外，mLSS改善与临床获益高度相关，尤其是在6个月达到CMI-mLSS的患者中，临床获益率显著高于未达到CMI者（76% vs. 33%，P=0.031）[5]。 该研究表明，ROCK2抑制剂可显著改善SR-cGVHD患者的症状负担，并通过mLSS纵向监测捕捉早期临床获益，尤其对纤维化成分的改善。仅依靠NIH共识标准观察纤维化客观应答存在一定挑战，mLSS为评估ROCK2抑制剂治疗早期疗效提供了实用工具。这一结果强调了长期监测mLSS的重要性，并提示在新型cGVHD治疗中亟需可靠的症状评估工具。 总 结 ROCK2抑制剂在二线及以上治疗的SR-cGVHD患者中显示出良好的临床价值。ROCKstar临床试验和多项真实世界研究均表明，ROCK2抑制剂能够改善总体应答率、延长无失败生存期，并显著减轻糖皮质激素依赖，同时改善患者症状负担和纤维化表现，且安全性良好。在与传统二线治疗或JAK抑制剂的比较中，ROCK2抑制剂在生存结局更优的情况下，可实现更快速的激素减停。整体证据表明，ROCK2抑制剂为SR-cGVHD患者提供了一种安全性良好、有效且可显著减停糖皮质激素的治疗选择。 参考文献：（上下滑动查看更多） [1].Sergio Rodriguez-Rodriguez, et al. Propensity score matching analysis comparing the efficacy and long-term outcomes of belumosudil to the best available treatment as a historical control, used as second-line therapy or beyond for chronic GVHD after steroid failure. abs25-12559. [2].Sergio Rodriguez-Rodriguez, et al. Propensity score matching analysis comparing the efficacy and treatment outcomes of belumosudil treatment with ruxolitinib therapy as second-line or beyond in chronic GVHD patients after steroid failure. abs25-14262 [3].Udo Holtick, et al. Efficacy and safety of the ROCK2-inhibitor 贝belumosudil for chronic gvhd treatment: Multicenter retrospective analysis of a large german-austrian cohort of the belumosudil managed-access program. abs25-8751. [4].Sergio Rodriguez-Rodriguez, et al. Multicenter real-world experience of belumosudil treatment in heavily pretreated patients with steroid-refractory chronic graft-versus-host disease: Clinical outcomes and risk factor analysis for failure-free survival. abs25-9641. [5].Sergio Rodriguez-Rodriguez, et al. Clinically meaningful improvement of the modified lee symptom score in patients treated with belumosudil for steroid-refractory chronic GVHD: Evidence from Canadian real-world outcomes. abs25-11681. 免责声明：该信息仅作医学和科研参考，赛诺菲不建议以任何与您所在国家所批准的处方信息不符的方式使用本产品。本材料仅供医疗卫生专业人士使用。 MAT-CN-2518296/V1.0/2025.12 （来源：《肿瘤瞭望–血液时讯》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。