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体内CAR-T的第一份长期答卷 安全过关，持久性不及格 2025年3月，阿斯利康宣布收购瑞典生物技术公司EsoBiotec，交易总额最高约10亿美元。被收购时，这家公司手里最值钱的资产，是一个只入组了4名患者、随访时间还不到3个月的早期临床试验。更耐人寻味的是后面发生的事：收购完成后，这个临床试验被中止了。但4名患者的随访没有停。 2026年10月6日，Nature Medicine 在线发表了这4名复发/难治多发性骨髓瘤患者的长期随访结果——最长随访15个月，这是目前全球"体内 CAR-T"领域已发表的、最长的临床随访数据。 01、CAR-T真正的瓶颈，从来不是疗效 CAR-T已经是多发性骨髓瘤领域疗效最确切的疗法之一。但在美国的一项真实世界研究中，进入商用BCMA CAR-T等待名单的复发/难治患者，12个月内真正接受治疗的比例不到40%；而在等待期间，死亡率达到 26%。也就是说，对相当一部分患者来说，杀死他们的不是"没有药"，而是"等不到药"。原因不在科学，在流程。传统CAR-T是一套定制化的体外流水线：单采白细胞、冷链运输、工厂激活与转导、质控放行、清淋化疗、回输。整个链条数周起步，一人一批，成本高企。 "体内CAR-T"要改的就是这件事：不用采血，不用清淋，一针静脉输注，让病毒载体或脂质纳米颗粒直接进入体内，把患者自己的T细胞就地改造成CAR-T。从"定制药"变成"现货药"——这是它被MNC争抢的全部理由。 但一个新的问题随之而来：改造是即时完成了，改造出来的细胞，能活多久？ 这份15个月的随访，第一次给出了接近答案的东西。 02、4个病人，100%缓解， 中位无进展生存4个月 先看这份试验的全貌 研究从2024年11月到2025年2月共筛查6名复发/难治多发性骨髓瘤患者，2人因不符合入排标准被排除，最终4人入组。首例患者于2024年11月19日入组，末例于 2025年1月17日入组，整个筛选到输注的间隔只有3到11天。 这4名患者并不"轻"：中位年龄63岁，中位既往治疗4线，1例为五药难治，1例既往已接受过 BCMA-GPRC5D CAR-T 治疗。4人全部存在髓外病变，其中2人多发病灶，所有人的最大可测量病灶都超过5cm。 给药方式极其简洁：单次静脉输注0.2 × 10⁹转导单位（TU），不做白细胞单采，不做淋巴清除预处理。 图 1｜4名患者接受体内CAR-T治疗后的临床结局。a，泳道图，显示缓解持续时间、挽救治疗起始时间、死亡与随访状态；患者 3 在输注后4个月接受了体外BCMA-GPRC5D CAR-T治疗。b，ddPCR检测外周血 CAR 转基因拷贝数。c，患者3在体内与体外CAR-T治疗期间白细胞、淋巴细胞、中性粒细胞、CAR-T 细胞、IL-6 与铁蛋白的变化轨迹（虚线为体外CAR-T输注时间点）。d，患者3的M蛋白与游离轻链变化。e，患者3治疗前后的影像学结果。f，CAR-T输注产品及患者3体外CAR-T扩增峰值（第15天）时的T细胞表型。来源：Nature Medicine，DOI: 10.1038/s41591-026-04704-z 结果是分裂的 好消息是缓解率：2例达到严格完全缓解（sCR），2例达到部分缓解（PR），客观缓解率 100%，与既往体内CAR-T的早期报告一致。 更好的消息是有人真的守住了：1名患者维持sCR长达15个月，中途没有复发。 坏消息是耐久性：另外3名患者分别在输注后5个月、3个月、3个月复发或进展，全部伴有髓外病变。中位无进展生存期（PFS）只有4.0个月（范围3.0到15.0个月）。3人最终死亡，死因分别是感染、疾病进展和颅内出血。在多种挽救治疗的支持下，总生存期被延长到输注后5.5到 10.9个月。 这组数据的读法是：体内 CAR-T 可以做出效果，而且是在一群极其难治的患者身上做出效果；但它目前还撑不住，撑不过3到5个月。 03、4个病人的概况分析： 1个15个月的病人和3个失败的病人 把4个病例摊开看，差异比平均值更有信息量。 图 2｜4名患者的临床结局。a，患者1在2个月达到 sCR，5个月PET-CT显示多发高代谢髓外病灶（复发）。b，患者2随访期间维持 sCR。c，患者3在1个月达到PR，3个月出现广泛新发病灶。d，骨髓与髓外病灶样本的免疫组化：CD38、CD138、CS1 与 BCMA 表达。e，患者3在体外CAR-T 输注后3个月内的体温变化（标注CRS与IEC-HS时段）。f，患者4在3个月出现疾病进展。来源：Nature Medicine，DOI: 10.1038/s41591-026-04704-z 唯一长期获益的，是那名40岁的女性患者：她是4个人里基线肿瘤负荷最低的——只有两个骨旁病灶；既往只接受过2线治疗，年龄最轻。输注后第9天，她出现1级CRS，表现为发热伴炎症指标轻度升高；病灶迅速消退，第10天的活检显示病灶内有大量CD3+ T细胞浸润，流式和 qPCR证实其中包含CAR-T细胞。她的CAR-T细胞以初始T细胞和中央记忆T细胞表型为主，第3个月甚至用qPCR检测到了第二次扩增。 研究者的判断是：年轻、治疗线数少、肿瘤负荷低、T 细胞状态好，这几个因素叠在一起，让她获得了更好的T细胞"体能"，并最终换来了15个月不复发。 但她也付出了代价。她的B细胞在2个月内就恢复了，低丙种球蛋白血症却持续超过15个月，第2个月起反复出现肺部感染，需要静脉抗生素治疗。 另外3名患者的画像几乎相反：高肿瘤负荷、多部位髓外病变、脑脊液受累：患者1（69岁，五药难治，最大病灶11.6 × 3.3cm，中枢神经系统受累）在2个月时达到 sCR，但第 4 个月出现面部肿胀，第5个月PET-CT确认髓外复发，脑脊液中有核细胞的 94% 都是肿瘤细胞。后续化疗期间他发生严重肺部感染，NGS 提示细菌与真菌混合感染，最终因呼吸衰竭在输注后8.1个月去世。患者4（59 岁，此前体外 BCMA-GPRC5D CAR-T 治疗失败，骨髓 BCMA 表达仍为 100%）的最佳反应只有 PR。第3个月，脑脊液肿瘤细胞比例升至98.78%，PET-CT出现新发病灶。他随后用CPT-XKd 方案化疗4个周期并鞘内给药，脑脊液MRD转阴、达到sCR，但4个月后中枢神经系统再次复发，最终在输注后10.9个月死于疾病进展。 把这三个人和那一个人放在一起，结论就出来了：这项技术目前的疗效上限，很可能不在载体本身，而在患者选择。肿瘤负荷低、髓外和脑脊液没有受累、T细胞还没被多线治疗"榨干"的患者，才是它最有把握的战场。研究者的补充解释也很直白：即使脑脊液里检出了CAR-T细胞，局部的肿瘤负荷也可能直接压倒这些细胞；再加上抑制性免疫微环境和抗原下调，三重压力叠加。换句话说，一针体内的CAR-T，救不了一个已经全身转移、免疫系统被反复治疗透支的晚期病人。 04、最有价值的发现： 体内CAR-T失败之后， 体外CAR-T还能接上 整个随访里，技术含量最高的一段，发生在患者3身上：她67岁，基线多发髓外病灶。ESO-T01治疗后CAR-T扩增不理想，1个月时只达到PR，3个月疾病进展，全身出现弥漫病灶，脑脊液中有核细胞的95.67%是肿瘤细胞。按传统思路，这个病人基本被判了"死刑"。但研究者做了一件事：先做活检。骨髓活检显示肿瘤细胞BCMA阳性率为0%，而左后腰部皮下肿块的BCMA阳性率为50%。这给了他们一个机会——立刻采血，制备 BCMA-GPRC5D双特异性（双靶点）CAR-T细胞。在桥接化疗后，也就是ESO-T01输注4个月后，她接受了1.5 × 10⁶ cells/kg的体外双靶点CAR-T输注，并按常规做了清淋。同时针对脑脊液受累，间断鞘内给予甲氨蝶呤、阿糖胞苷和地塞米松。1个月后，所有骨髓瘤相关生化指标恢复正常或转阴；骨髓肿瘤清除，大量髓外病灶显著消退，达到非常好的部分缓解（VGPR）。这段治疗还提供了一个罕见的"同体对照"，解释了两代产品为什么效果不同： ·体内CAR-T扩增峰值出现在第10天，流式最高86 cells/μl，ddPCR最高 6,600 copies/μg gDNA； ·体外CAR-T扩增峰值出现在第16天，流式最高419 cells/μl，ddPCR最高 155,500 copies/μg gDNA，是体内CAR-T的20多倍； ·更关键的是表型：她此前接受体内CAR-T治疗时，扩增峰值的CAR+ T 细胞中衰老细胞（CD28⁻CD57⁺）占比高达72.2%；而这次体外CAR-T扩增峰值时，CD8+ T细胞占绝对多数，近99%是效应T细胞，衰老细胞只占4.4%。 同一个人，同一套免疫系统，两代产品，衰老T细胞的比例差了16倍。研究者认为，这可能部分解释了为什么第二次（体外）CAR-T的疗效明显优于第一次（体内）CAR-T。 更重要的产业含义在后面：这名患者在体内CAR-T治疗失败后，仍然成功完成了体外CAR-T的采集、制备和回输。这说明，体内CAR-T不会"烧掉"患者的T细胞池，也不会封闭后续细胞治疗的可能性。 对临床和研发来说，这是一个很实在的结论：体内CAR-T可以先上，失败了再用体外CAR-T接盘。序贯，而不是二选一。当然，代价同样沉重。她在体外CAR-T输注后出现3级CRS（第2天高热、第20天反复发热、低血压持续至第23天）和1级ICANS（第5天到第14天）。第27天，CRS缓解4天后，她出现免疫效应细胞相关噬血细胞综合征样综合征（IEC-HS）——发热、铁蛋白升高、可溶性CD25达6,473 U/ml、NK细胞毒性受损、4级血细胞减少、骨髓涂片见噬血现象。尽管使用了糖皮质激素、阿那白滞素、芦可替尼、持续血小板输注甚至血浆置换，她仍因颅内出血导致意识障碍3天后去世。研究者的观察是：体外CAR-T出现了双峰扩增，这可能与IEC-HS的发生有关。 05、安全性相关的体检报告 这份随访花了大量篇幅回答两个长期悬而未决的安全性质疑。 图3｜体内CAR-T治疗后的不良事件与免疫重建。a，随访期间不良事件（按 CTCAE v5.0 分级）。b，4名患者外周血淋巴细胞亚群的动态分布，显示B细胞缺失与恢复。c，流式检测的CD8+ T细胞免疫表型纵向变化。d，输注前、输注后6小时与2天血清中关键T细胞趋化因子（CXCL9、CXCL10、CXCL11、CX3CL1、CCL17、CCL19、CCL20、CCL22）浓度。来源：Nature Medicine，DOI: 10.1038/s41591-026-04704-z 第一份报告，关于"淋巴细胞消失"和免疫重建：所有患者在输注后数小时内都出现了淋巴细胞计数骤降，而同期的中性粒细胞和血小板没有变化。这是体内CAR-T相对特异的反应，KLN-1010的临床报告中也观察到了同样的现象。研究者在基线、6小时和2天三个时间点做了血清多因子检测，结果指向一个清晰的机制：CXCL9、CXCL10、CXCL11 等对T细胞迁移至关重要的趋化因子，在输注后短时间内升高了100到1,000倍，升高时点与淋巴细胞骤降完全重合；到第2天，细胞因子水平回落，外周血淋巴细胞同步开始恢复。也就是说，T细胞不是"死掉"了，而是被免疫激活释放的趋化因子"喊走"了。研究者同时保留了另外两种可能性——病毒刺激下淋巴细胞向血管内皮黏附增加，以及载体激活凋亡通路导致程序性死亡——但从现有数据看，趋化因子驱动迁移的可能性最大。 免疫重建的情况则喜忧参半。除患者4（因肿瘤源性IgG干扰无法准确评估）外，其余患者均出现低丙种球蛋白血症，随访期间需间断输注免疫球蛋白；2名患者的B细胞在3个月内恢复，另2名持续 B 细胞缺失超过 3 个月。患者2的情况最典型：B细胞第2个月就恢复了，低丙种球蛋白血症却持续15个月以上。 这提示一个长期的临床问题：即使不做清淋，BCMA靶向治疗对体液免疫的打击也可能持续很久，感染风险需要长期管理。 图4｜体内CAR-T的免疫原性与基因毒性。a，各时间点抗VSVG抗体水平。b，患者与对照人群（接受同款CAR结构的体外BCMA CAR-T的MM患者与ITP患者）中的抗BCMA CAR抗体水平。c，肿瘤相关基因附近的整合位点。d，既往与不良事件相关基因附近的整合位点。e，各样本前10大整合克隆的占比。f，克隆多样性检测。来源：Nature Medicine，DOI: 10.1038/s41591-026-04704-z 第二份报告，关于整合风险：慢病毒载体最让人担心的，是插入突变导致T细胞或其他体细胞转化。这份数据给出的答案是：目前看是干净的。随访中没有观察到CAR-T细胞的二次扩增；扩增峰值的整合位点主要位于17号染色体，与常规体外CAR-T的既往发现一致；与肿瘤相关或既往确认与不良事件相关的整合位点克隆，占比在任何一例中都没有超过3%；所有患者的前10大克隆占比都低于10%，呈多克隆模式，没有出现克隆性扩张。输注3个月后，外周血CAR-T细胞维持在极低水平，未检出高风险整合事件。作者的结论是：ESO-T01的基因毒性可以忽略。免疫原性方面同样平稳。患者1和2在基线即可检出抗VSVG抗体，输注后仅轻度升高；患者3全程无显著变化；患者4的基线水平甚至低于健康供体的检测阈值（研究者推测这与他最强烈的免疫激活和最高的细胞因子释放有关）。抗CAR抗体除患者1轻度升高外，其余均处于低水平。 另外还有一个来自方案修订的细节值得记录：后3名患者（经方案修订后）在输注前1小时预防性静脉给予地塞米松20 mg。这一调整既没有影响CAR-T扩增，也没有带来额外的不良事件。 图5｜不良事件管理概览。a，ESO-T01治疗后的不良事件管理（按输注后小时/天数）。b，体外BCMA-GPRC5D CAR-T治疗后的不良事件管理。来源：Nature Medicine，DOI: 10.1038/s41591-026-04704-z 06、总结 这几年关于体内CAR-T的讨论，重点一直在"能不能做出来"——能不能靶向到T细胞，能不能不用清淋，能不能把成本打下来。ESO-T01的数据说明，这几点都已经跨过了概念验证阶段。 对于研发者，这份数据把"持久性"推到了第一优先级，甚至优先于转导效率。研究者自己的结论也很克制："观察到的持久性有限，需要对体内CAR-T平台进行进一步优化。"可优化的方向至少有四个：载体剂量与递送特异性、T细胞表型的调控、重复给药的可能性，以及给药的时机前移。 对于临床医生，最实用的一条结论来自患者3：体内CAR-T失败不代表T细胞池被耗尽，序贯体外CAR-T是可行路径。而患者2提醒了另一面：即使不做清淋，BCMA靶向治疗后的免疫球蛋白缺乏和感染风险也需要长期监测和静脉免疫球蛋白支持。 技术跑得很快，证据只能一步一步长出来。这是这个赛道当前最真实的状态。 参考文献： Xu J, Liu L, Xie W, et al. Extended follow-up of in vivo BCMA CAR-T therapy in relapsed/refractory multiple myeloma. Nat Med. 2026. DOI: 10.1038/s41591-026-04704-z 【版权提示】本文仅为学术评论科普，版权归原作者与期刊，原文DOI: 10.1038/s41591-026-04704-z，无商业用途。  【医疗免责】本文基于公开文献进行科普解读，不构成任何医疗建议。如有治疗需求，请咨询专业医生。  【侵权处理】如权利人认为引用存在侵权，请私信后台，收到证明后立即删稿。本号解读原创内容禁止私自商用转载。 关于我们 瑞康细胞科技是一家专注于细胞与基因治疗（CGT）领域的创新生物医药企业，致力于开发体内CAR-T、基因编辑等前沿技术平台，为肿瘤及罕见病患者提供安全、可及的创新疗法。公司核心团队来自国内外顶尖科研机构与制药企业，已建立覆盖靶点发现、载体优化、工艺开发到临床转化的全链条研发体系。秉承"以科学驱动创新，以患者为中心"的理念，瑞康细胞科技正加速推进多条管线进入临床，致力成为全球CGT领域的领军力量。 关注我们 长按识别下方二维码，关注「瑞康细胞」官方公众号，获取最新研发进展、行业洞察与招聘信息。 联系合作：邮箱丨lixiaolin@reconbio.cn 往期推荐： 体内 CAR-T 不算"细胞药"了？！ CAR-T细胞疗法迈向非肿瘤疾病：精准免疫重塑时代正在到来 当慢病毒成为“活的药物”：CAR-T正在经历从体外到体内的技术拐点

真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、骨髓纤维化、骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病，同属「髓系恶性肿瘤」这一大家族，它们共享一个共同的起点——骨髓造血干细胞的基因突变。当标准治疗（如羟基脲、芦可替尼、去甲基化药物）效果不佳或无法耐受时，患者往往面临选择有限的困境。GLB-001是一项由杭州格卢生物医药有限公司研发的口服小分子新药，旨在为这类复发、难治或不耐受的髓系肿瘤患者提供新的治疗可能。 这项I期研究采用「剂量递增（1a）+剂量探索（1b）+剂量扩展（1c）」的三段式设计，是该药从实验室走向临床的第一步。1a期在PV/ET患者中摸索安全性与药代动力学，1b期与1c期则分别在MF/LR-MDS/HR-MDS/AML患者中探索剂量与疗效关系，最终为II期研究确定推荐剂量。研究计划入组约108例患者，覆盖全国14家三甲医院，是目前国内髓系恶性肿瘤领域规模较大的早期新药研究之一。 方案试验分期：I期（1a剂量递增 + 1b剂量探索 + 1c剂量扩展）研究药物：GLB-001，口服给药适应症：复发/难治性或不能耐受的髓系恶性肿瘤具体瘤种：PV、ET、PMF、LR-MDS、HR-MDS、AML（含post-PV MF、post-ET MF）分段设计：1a/1b在PV/ET与MF/MDS/AML中分别评估，1c确定推荐剂量计划入组：约108例主要评估：安全性、耐受性、药代动力学（PK）、药效学（PD）及初步疗效申办方：杭州格卢生物医药有限公司 入组标准签署知情同意书时年龄≥18岁，男女不限根据WHO 2022标准确诊为复发/难治性或不能耐受的髓系恶性肿瘤（PV、ET、PMF、MDS、AML等）post-PV MF、post-ET MF需符合2013年IWG-MRT诊断标准ECOG体能状态评分为0、1或2预期寿命超过3个月主要器官功能良好，包括血液学、肝肾功能和凝血功能自愿且能够遵守研究访视计划及方案要求 排除标准❌ 患有急性早幼粒细胞白血病（APL）❌ 首次给药前未满足规定洗脱期的既往抗肿瘤治疗（依瘤种为2天至28天不等）❌ 28天内或5个半衰期内接受过其他研究性药物❌ 既往治疗遗留≥1级且未恢复的非血液学毒性❌ 计划在研究期间接受其他抗癌或研究性治疗❌ 存在需要全身免疫抑制治疗的活动性急/慢性移植物抗宿主病（GVHD）❌ 3个月内接受过自体干细胞移植，或6个月内接受过异基因造血干细胞移植❌ 已知活动性中枢神经系统（CNS）受累 研究单位📍 中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）（合肥）——正在招募📍 中日友好医院（北京）——正在招募📍 重庆医科大学附属第一医院（重庆）——正在招募📍 河北医科大学第一医院（石家庄）——正在招募📍 河南省肿瘤医院（郑州）——正在招募📍 武汉大学中南医院（武汉）——正在招募📍 苏州大学附属第一医院（苏州）——正在招募📍 浙江大学医学院附属第一医院（杭州）——正在招募📍 中国医学科学院血液病医院（天津）——正在招募📍 温州医科大学附属第一医院（温州）——正在招募全国14家中心同步招募，覆盖合肥、北京、重庆、天津、上海、杭州、郑州、武汉、苏州等城市 PI及联系方式主要研究者：Gang Lu 教授，多中心PI以各中心血液科公示为准⚠️入组咨询建议：请携带骨髓穿刺/活检报告、基因突变检测、血常规及既往治疗记录，就近至血液科门诊评估 江波医生点评髓系恶性肿瘤的治疗困局在于「克隆演化」——PV、ET发展到MF，MF再进展为AML，本质上是同一批突变克隆在不断累积新的变异。这意味着单一靶点药物很难长期压制疾病，而早期新药的价值恰恰在于验证新机制能否在某个关键节点上打断这条演化链。GLB-001选择了口服给药这一患者友好度最高的形式，若剂量递增阶段能拿出可接受的安全性数据，后续的想象空间不小。 📌 关键信息速查NCT06378437GLB-001（口服小分子新药）复发/难治/不耐受的髓系恶性肿瘤（PV/ET/MF/MDS/AML）安徽省立医院、中日友好医院等全国14家中心 📊 数据来源：ClinicalTrials.gov NCT06378437⚠️ 免责声明：本文仅做信息传递，入组决策请与主管医生及试验中心充分沟通后做出天坛医院神经外科 · 江波主任团队 | 脑有所问 第68期 觉得有用，欢迎转发给同样需要的病友🔔 订阅本公众号，每日获取临床试验最新推送👥 点右上角「···」分享本试验到病友群，帮助更多病友