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今天给各位翻译的是2026年《Immunological Reviews》期刊文章：Cellular Senescence, Inflammaging and Cardiovascular Disease。摘要衰老是心血管疾病（cardiovascular disease, CVD）最重要、却不可干预的危险因素。因此靶向心血管衰老已成为促进长期心血管健康的一项前景可期的策略。本综述总结了当前关于心血管系统内衰老效应以及调控这些效应的全身性过程的认识。我们重点阐述细胞衰老与衰老相关分泌表型（SASP）的作用，强调它们对慢性低度炎症与组织重塑——二者被统称为“炎症衰老”——的异质性贡献。生物标志物、动物模型与系统生物学方法的进展加深了我们对衰老、炎症衰老与心血管功能障碍之间相互关系的理解，其中也包括巨噬细胞在衰老细胞清除中的关键作用。治疗策略十分多样，既包括旨在选择性清除衰老细胞的衰老细胞清除（senolytic）方案，也包括SASP调控以及靶向慢性炎症与代谢失调的干预手段。尤其值得关注的是已投入临床使用的药物——如二甲双胍与其他抗糖尿病药物对衰老相关通路显示出有益作用，提示其心血管保护作用可能在一定程度上反映了它们的抗衰老特性。尽管取得了上述进展，但能够直接靶向衰老与炎症衰老从而减轻全球心血管疾病负担的疗法仍是一项亟待满足的迫切需求。1｜引言细胞衰老是一种复杂的细胞状态，其主要特征为终末性细胞周期阻滞和凋亡逃逸[1]。1961年Hayflick与Moorhead首次描述多种组织细胞中的复制性衰老现象时观察到心脏成纤维细胞是最早进入衰老的细胞[2]，这可能提示心脏细胞群体具有更高的衰老易感性。然而由于缺乏可靠的生物标志物，直到30年之后“衰老细胞随增龄而累积”这一假说才得到证实[3]。又过了十余年，衰老细胞的另一项特征——衰老相关分泌表型（SASP）才被首次描述[4–6]。SASP主要由促炎性成分、免疫调节成分以及细胞外基质重塑成分构成，并参与炎症衰老表型与心血管疾病（CVD）的发生。随着生物标志物、动物模型以及用于系统研究体内复杂机制的系统生物学技术的出现，我们对细胞衰老、随增龄出现的慢性低度炎症（炎症衰老）与心血管疾病之间相互关系的理解不断加深。后续研究表明这些过程紧密关联并可受到药物干预的影响。本综述概述了当前的认知以及潜在的治疗应用。版权说明：本文依据《知识共享署名许可协议》（Creative Commons Attribution License）的条款开放获取，允许在任何媒介上自由使用、传播与复制，前提是正确引用原始作品。© 2026 作者。Immunological Reviews 由 John Wiley & Sons Ltd 出版。2｜第一章——细胞衰老与心血管疾病细胞衰老这一术语描述的是以终末性细胞周期阻滞为特征的细胞状态。自首次描述以来[2]，后续研究确立了多种诱导因素、生理功能与有害效应，使其成为一种复杂而异质性的状态[7]。不仅细胞内在的改变不同，其诱导因素、易感性以及对微环境和整个机体造成的后果也随细胞类型与组织而异。这些发现使人们认识到：衰老与其说是一种分类型的状态，不如说是一个连续的谱系。重要的是不同研究可能考察的是不同的衰老状态（例如“早期”衰老或“深度”衰老），而二分类的方法无法体现这种差异，这可能是导致结果异质甚至相互矛盾的原因之一。细胞衰老参与器官衰老，而后者被定义为功能的进行性衰退，往往先于衰老相关疾病出现并可预测死亡[8–10]。尽管线粒体功能障碍、纤维化、炎症以及SASP相关通路等机制在各器官之间共享，但器官特异性的衰老特征在程度、组成与动态变化上却各不相同[9–12]。小鼠与人类的转录组学和蛋白质组学研究已经证实了这种异质性，其中血管系统成为小鼠[13]与人类[14]衰老最早、最主要的“热点”部位。心脏特异性的衰老生物标志物包括肌钙蛋白和NT-proBNP[9]，不过它们可能反映的是器官损伤；而另一些同样与心脏衰老相关的蛋白，如GDF15，则凸显了跨器官、跨物种共有的分子衰老特征[12, 15, 16]。2.1｜细胞衰老的触发因素与功能性后果衰老的触发因素大致可分为两大类。第一类为反复的细胞分裂，由此导致由端粒磨损所介导的复制性衰老[17]；第二类为直接的应激因素，例如辐射、癌基因激活、线粒体功能障碍、活性氧或细胞因子刺激[18]。关于细胞衰老的最初描述所报告的正是细胞（此处为人胚成纤维细胞）在长期传代之后的复制性耗竭[2]。这种终末性细胞周期阻滞状态至今仍是细胞衰老的主要标志。与此同时，细胞通过抗凋亡信号（主要经由B细胞慢性淋巴细胞白血病/淋巴瘤[BCL-2]凋亡调节因子家族成员[19]，详见第1.5章）来避免走向凋亡。多种衰老诱导因素随增龄而累积并受到生活方式、疾病及其治疗的影响。此外，细胞衰老也是胚胎发育中不可或缺的组成机制。与出生后的衰老（多表现为应激反应）不同，发育过程中的衰老是一个程序化的过程，其重要性与增殖和凋亡相当[20]。胚胎期衰老虽然表现出衰老的典型征象，却包含独特的分子机制和明显不同的SASP——其主要成分为生长因子而非出生后衰老中常见的典型促炎成分[20, 21]。尽管细胞衰老主要被作为衰老与疾病相关机制加以研究，出生后的细胞衰老仍承担着重要的生理功能（图1），其中最为突出的是抑癌作用。然而这似乎是一把双刃剑。一方面，癌基因激活可诱导细胞衰老，受累细胞通过其SASP（尤其是TGF-β）以自分泌方式维持自身的衰老表型；另一方面，这一分泌组的持续存在又以旁分泌方式产生促肿瘤效应并推动炎症衰老表型。此外急性（肌）成纤维细胞衰老在伤口愈合以及限制急性应激后的器官纤维化方面发挥着关键作用。不仅如此，急性出生后衰老细胞的SASP还可促进组织再生与可塑性，诱导干细胞样状态[22]。总体而言，应答于急性刺激的衰老似乎在组织再生中起关键作用，而衰老细胞的慢性累积则会带来有害后果（图1）。目前尚不清楚的是急性诱导的衰老是作用于一个会被清除的、独立的细胞群体，随后再由慢性诱导并累积的衰老细胞独立产生；还是说细胞可以从急性（有益）衰老状态转变为慢性（有害）衰老状态。在我们此前的工作中我们发现老年小鼠的血管衰老微环境中会诱导产生“别吃我”信号，这可能导致细胞逃避免疫监视并促成衰老过程中衰老细胞的慢性累积[13]。衰老研究有赖于能够可靠识别衰老细胞的标志物，这一点在体内模型中尤为棘手。图1｜衰老的生理与病理效应。 Senescence细胞衰老；Aging衰老；Embryonic Development 胚胎发育；Wound healing 伤口愈合；Acute MI急性心肌梗死；TAC 主动脉弓缩窄（transaortic constriction）· SASP 衰老相关分泌表型；Cytokines 细胞因子Growth Factors 生长因子· Heart Failure 心力衰竭；Atherosclerosis 动脉粥样硬化2.2｜细胞衰老的标志物多数衰老细胞中都可观察到反映细胞衰老关键机制特征的共同表现，包括细胞周期阻滞、由细胞器功能障碍诱导的衰老相关β-半乳糖苷酶（SA-β-Gal）活化[3]以及SASP[4]。2.2.1｜细胞周期阻滞细胞周期阻滞既可通过DNA损伤应答（诱导p53与p21Waf1[p21]）触发，也可通过直接诱导p16 INK4A（p16）触发。p16的作用主要通过抑制细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4和6实现，而p21则是一种广谱CDK抑制剂（CDKi）。两种机制均导致视网膜母细胞瘤蛋白（Rb）的低磷酸化，降低E2F转录因子的转录活性（而该活性是细胞周期推进所必需的）从而将细胞周期阻滞于G1/S期与G2/M期（综述见[23]）。衰老中广泛使用的细胞周期阻滞标志物p16与p21可相互代偿以诱导衰老[24]，但二者呈现出不同的动态特征，对细胞周期阻滞与凋亡诱导的影响也不相同。在衰老的时间进程中p21先出现早期诱导，随后才是p16的表达[25]。p21的动态变化在细胞命运决定以及可能的细胞周期再进入中起关键作用[26]。由于p21与p53也可诱导凋亡和静息状态，细胞衰老中细胞周期阻滞的常用标志物是p16 INK4a的表达，可通过基因报告系统直接定量，例如INK-ATTAC或p16-3MR小鼠[8, 27]；不过p21报告基因小鼠也已问世[28]。2.2.2｜衰老相关β-半乳糖苷酶（SA-β-Gal）SA-β-Gal在pH 6条件下活性升高被视为检测衰老细胞的金标准。它是一种溶酶体水解酶，可切割β-D-半乳糖苷[29]。虽然该酶在多数细胞中均有表达，但衰老细胞中较高的表达量使其在次优条件pH 6下即可检测到活性，这区别于非衰老细胞中pH4的典型最适条件[3]。其上调既源于溶酶体生物发生的增加也源于该酶在溶酶体内的蓄积并且SA-β-Gal的上调可由CDKi级联反应引起[29]。然而活性升高并非衰老细胞所特有，许多肿瘤在pH6下也表现出相似的活性水平[30, 31]。此外，巨噬细胞本身即具有较高的溶酶体β-半乳糖苷酶活性，可在pH6下呈阳性却不表现出其他衰老征象[32]。2.2.3｜衰老相关分泌表型（SASP）衰老细胞会显著改变其分泌组。其分泌产物涵盖促炎性、促纤维化与促生长的蛋白质、核酸、脂质以及细胞外囊泡，由此改变衰老微环境并产生全身性效应（更为完整的组成综述见[33]）。2008年三个独立研究小组首次描述了SASP，当时它被界定为主要以促炎性蛋白为基础的分泌组；过去数年我们对其组成与效应的理解已大为深入[4–6, 33]。SASP在局部抗肿瘤效应以及衰老状态的自分泌与旁分泌诱导和维持中发挥关键作用[34, 35]。SASP中研究最为清楚的部分是参与促炎信号转导的蛋白质，尤其是趋化因子与细胞因子以及细胞外基质重塑蛋白，即基质金属蛋白酶。SASP的促炎成分主要通过转录因子（B细胞中κ轻链多肽基因增强子的核因子（NF-κB）与CCAAT增强子结合蛋白β（C/EBPβ））诱导，它们促使衰老细胞表达白细胞介素（IL）6和8等细胞因子。据报道，这一效应主要受IL-1α调控[36]，后者在癌基因诱导的衰老中尤为重要[37]。这些效应分子一方面维持衰老状态从而有助于衰老细胞的抑癌作用[6]；另一方面也促成全身性的促炎效应进而产生全身性的促肿瘤作用[37]。C-X-C基序配体（CXCL）是SASP中的趋化因子组分，可介导免疫细胞的浸润与活化，诱导癌细胞增殖并通过与其相应受体结合参与衰老状态的维持，其中CXCR2的作用尤为关键[5, 38, 39]。除促炎成分外SASP中还含有多种生长因子。其中转化生长因子β（TGF-β）与生长分化因子15（GDF-15）发挥着关键作用。GDF-15是SASP的核心组分，与衰老、衰弱以及衰老相关疾病相关[15, 40–42]。它属于TGF-β细胞因子超家族，参与胚胎发育和组织修复，也与癌症进展和转移有关[43, 44]。此外它还与多种心血管疾病的不良预后相关，例如冠状动脉疾病[45]、心房颤动[46]以及射血分数降低与射血分数保留的心力衰竭[47]。TGF-β是典型的促纤维化生长因子，可诱导成纤维细胞增殖与活化[48]并且是心脏内皮-间质转化及活化所必需的[49]。TGF-β在胚胎性衰老以及肝脏和肿瘤微环境中出生后衰老的SASP介导性诱导中处于核心地位[50, 51]。此外SASP随衰老状态的不同而变化：IL1A、CCL2和TNFRSF11B等典型成分在深度衰老状态下的表达水平高于早期状态。较新的数据显示晚期衰老会诱导逆转录转座元件LINE1引发I型干扰素应答，而这是维持衰老状态所必需的，提示SASP组成存在一个时间依赖性的程序[52]。有趣的是SASP的高表达可促成一种免疫抑制特征，表现为调节性T细胞增多、具有免疫抑制特性的巨噬细胞以及耗竭性T细胞，而这一过程依赖于TGF-β[50]。此外衰老微环境高表达免疫抑制性信号可能助长了这一表型[13]。这或许意味着慢性衰老中衰老细胞清除不足与累积是TGF-β与SASP介导效应的结果。2.2.4｜组合式方法与衰老评分主要生物标志物p16与SA-β-Gal使我们得以在体外识别衰老并深入理解其机制。鉴于体内衰老在背景与微环境依赖的功能、表型以及旁分泌效应方面存在显著异质性，“组学”方法尤其是单细胞与单核测序，似乎是研究体内衰老颇具前景的手段。然而衰老细胞的识别受到CDKN1A/Cdkn1a（编码p21）与CDKN2A/Cdkn2a（编码p16）通常低表达的阻碍，因而容易出现“脱扣”效应。因此需要借助基因集、数据库与评分方法来刻画发育、衰老与疾病中的细胞衰老。SeneQuest[53]、CellAge[54]与SenMayo[55]等数据库是经过整理的衰老相关基因集合，有望为此类方法提供便利。然而由于这些数据集缺乏细胞类型特异性，其在体内场景中的应用似乎受限。目前迫切需要针对器官与细胞类型特异性地刻画细胞衰老以便为靶向细胞衰老有害效应的治疗（尤其是心血管系统中的此类治疗）奠定基础。2.3｜心血管疾病中的细胞衰老心血管疾病与心肌及血管系统内的细胞衰老之间存在着双向关系。衰老细胞随增龄的累积使个体易于发生心血管疾病与不良重塑；而心血管疾病本身又伴随衰老程度加重，可能因此促成衰老特征。衰老细胞在衰老心脏中累积，主要位于血管微环境内并与心肌衰老的两大标志——纤维化和舒张功能障碍相关[13, 56, 57]。有趣的是携带早老症驱动突变或端粒酶缺陷的小鼠衰老模型通常死于心力衰竭[58, 59]；而Hutchinson-Gilford早老综合征患者会发生早发且严重的动脉粥样硬化性疾病，这是此类患者的主要死亡原因[60]。然而在小鼠中靶向p16以诱导衰老细胞清除并不能挽救心脏的衰老表型，提示这些模型中存在不依赖p16的病理机制[8]。本节概述衰老在两种最常见的衰老相关心血管疾病——动脉粥样硬化与心力衰竭——中的作用。2.3.1｜动脉粥样硬化中的细胞衰老除家族性高胆固醇血症或高脂蛋白血症(a)等遗传易感性之外，动脉粥样硬化是一种典型的衰老相关疾病。老年的动脉粥样硬化易感Ldlr−/−小鼠血液中出现髓系偏移，淋巴细胞总体丰度下降。另一方面，在动脉粥样硬化斑块内衰老与CD4+、CD8+以及CD4+ CD8+ T细胞的增多相关。衰老引起巨噬细胞群体发生转变，表现为Il1b高表达（Il1bhi）巨噬细胞增多和基质金属蛋白酶（MMP）表达升高[61]（巨噬细胞相关衰老表型的更多细节另见第2章）。动脉粥样硬化的形成涉及多种细胞类型的衰老，包括内皮细胞（EC）、血管平滑肌细胞（VSMC）、巨噬细胞与泡沫细胞。内皮细胞衰老参与了与动脉粥样硬化相关的危险因素，尤其是胰岛素抵抗[62]和内皮功能障碍[63]，而这两者均可通过衰老细胞清除得到逆转[64]。衰老内皮细胞通过SASP成分（包括IL-1α、IL-6、IL-8与CCL2以及与基质重塑和生长因子信号相关的蛋白）充当衰老的前馈介质，由此营造促炎、促动脉粥样硬化的微环境[62]。人类成熟动脉粥样硬化斑块显示出高负荷的衰老内皮细胞[65]；在Apoe−/−背景下构建的内皮细胞衰老模型显示由于NF-κB对VCAM1启动子的可及性增强，斑块进展与炎症反应性均被加速[66]。重要的是衰老内皮细胞的单核细胞黏附增加[67]，这与内皮通透性升高[68]共同作用可能促使骨髓来源的巨噬细胞向组织内浸润。以p16诱导为标志的衰老泡沫状巨噬细胞，在Ldlr−/−小鼠动脉粥样硬化形成的早期即在斑块中富集，而通过遗传手段清除衰老细胞可减轻斑块进展。衰老细胞通过表达基质金属蛋白酶，成为促炎性斑块微环境和斑块重塑的主要贡献者[69]。作为血管微环境的组成部分，血管平滑肌细胞会随增龄发生衰老[13]。衰老的血管平滑肌细胞表现出典型的促炎性SASP谱，包括IL1α、IL6、IL8与CCL2[25]。关于动脉粥样硬化中细胞衰老的详尽综述见[70]。2.3.2｜心力衰竭中的细胞衰老最常见的心力衰竭形式——射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）以及缺血性心肌病（射血分数降低的心力衰竭HFrEF最常见的病因）——都具有强烈的增龄相关性。关于人类心力衰竭中衰老的早期研究显示（推定为c-kit阳性的）心脏干细胞中衰老程度增加[71, 72]。然而随着证据日益表明成年人类心脏中并不存在具有干细胞特性的相关细胞群体，衰竭心脏中c-kit阳性衰老细胞的增多很可能代表的是内皮细胞[73]。这与下述发现一致：以西方饮食喂养的衰老易感小鼠会出现内皮细胞衰老并发生射血分数保留的心力衰竭[74]。在人类特发性扩张型心肌病中衰老与血管周围纤维化在空间上重叠。类似地，在纤维化性心脏病小鼠模型中，作为慢性心肌疾病关键特征的纤维化同样与细胞衰老相关，提示成纤维细胞衰老可能促进心力衰竭的进展。然而成纤维细胞衰老在心肌纤维化中的作用仍存争议。一方面，在血管紧张素II（AngII）高血压模型和经主动脉弓缩窄（TAC）所致左心室压力负荷模型中，细胞衰老与肌成纤维细胞驱动的血管周围纤维化相关[75]。不过这一观察并不能说明成纤维细胞衰老的后果，而后者本身是有争议的。在TAC处理的小鼠中通过删除p53与p16实现衰老的遗传性清除反而导致血管周围纤维化加重[75]。然而在野生型小鼠启动AngII处理4周后给予衰老细胞清除剂navitoclax则可减轻纤维化并改善舒张功能障碍[76]。这些模型之间的重要差异可能在于清除衰老的时机：整体删除p53与p16是从左心室压力负荷一开始就阻止细胞衰老的发生，而在AngII诱导处理4周后给予navitoclax则是在纤维化进程的后期清除衰老细胞。这可能提示急性肌成纤维细胞衰老具有抗纤维化作用，而慢性成纤维细胞衰老可能促纤维化，这与伤口愈合研究的发现一致[27]。成纤维细胞来源的TGF-β增多会在左心室压力负荷下诱导心肌细胞衰老与功能障碍[77]。急性心肌梗死所诱导的心肌细胞衰老与再生和血管新生受损相关[78, 79]，这与衰老心肌细胞的非典型SASP相符——后者主要以生长因子为特征，可在其他心肌细胞群体中诱导旁分泌性衰老[80]。由于细胞衰老是衰老相关心血管疾病一项明确的特征，靶向细胞衰老成为颇具前景的治疗方向。2.4｜靶向衰老的治疗策略2.4.1｜衰老细胞清除剂的实验研究衰老细胞的存活与累积依赖于逃避凋亡的通路。这些通路正是所谓衰老细胞清除药物或衰老细胞清除剂（senolytics）的作用靶点。通过抑制抗凋亡通路，衰老细胞清除剂可在衰老细胞中诱导凋亡从而实现衰老细胞的清除[81]。凋亡逃逸机制中研究得最为清楚的是经由抗凋亡BCL-2家族成员的信号转导。这一复杂的调控网络包含促凋亡与抗凋亡两类介质，通过线粒体外膜通透化来调控内源性凋亡（综述见[82]）。在衰老细胞中被激活并发挥抗凋亡作用的BCL-2家族上游调节因子包括：ephrin、Src激酶、PI3KCD以及纤溶酶原激活物抑制物（如PAI-1/Serpine1）。此外衰老细胞还可逃避外源性凋亡，例如经由PAI抑制死亡受体与caspase 3[83]。重要的是被诱导的通路之间存在显著异质性并非所有衰老细胞都启动相同的机制，这也导致不同衰老细胞清除剂所产生的应答存在差异[81]。目前可用的衰老细胞清除剂均为“老药新用”的化合物，尚无任何专门开发或获批用于衰老细胞清除的药物。研究最为充分的衰老细胞清除剂是酪氨酸激酶抑制剂达沙替尼，临床上用于治疗慢性髓性白血病和急性淋巴细胞白血病[84, 85]。其清除衰老细胞的效应源自对Src家族激酶的抑制以及对ephrin诱导的抗凋亡效应的阻断[86, 87]。尽管该药在前脂肪细胞中表现出良好的清除能力，但作为单药使用时并不能诱导衰老内皮细胞凋亡。因此它通常与植物黄酮类化合物槲皮素联合应用，后者具有互补的作用谱（达沙替尼+槲皮素，D+Q），尤其补充了对衰老内皮细胞的靶向作用[56, 88]。除槲皮素外，其他天然产物与植物化学物质也显示出作为衰老细胞清除剂并干预SASP的能力，例如非瑟酮（fisetin）、姜黄素和原花青素C1[89–91]。非瑟酮抑制PI3K/Akt/mTOR通路并对衰老内皮细胞表现出一定特异性[89]。化合物navitoclax对多种细胞类型有效，是抗凋亡Bcl-2家族成员Bcl-2、Bcl-xL与Bcl-w的直接抑制剂[92]。衰老细胞清除剂已经证明选择性清除心脏中的衰老细胞可减轻心脏衰老及相关疾病的有害后果[93]。我们与其他研究者已证明在老年小鼠中使用navitoclax[80]、D+Q[56, 57, 88]或非瑟酮[13]进行衰老细胞清除治疗可挽救衰老诱导的心脏不良重塑。Navitoclax治疗可改善左心室重塑以及心肌梗死后的生存率[94, 95]。D+Q在降低心肌梗死后的房颤诱发率以及与增龄相关的心律失常发生率方面表现出可喜的结果[56, 96]。在小鼠血管紧张素II输注模型中navitoclax治疗通过清除衰老的成纤维细胞而减轻促纤维化反应[76]（另见第1.3.2章）。有趣的是D+Q被发现可预防线粒体DNA诱导的炎症并延长心脏移植物的存活时间[97]。在晚期动脉粥样硬化中清除衰老细胞的效应仍存在争议。一项实验研究报告ApoE−/−小鼠接受navitoclax治疗后病变缩小[98]，另一项研究则显示病变增大且死亡率升高[99]。后一项试验使用了非常高的navitoclax剂量可能诱发了毒性。在Ldlr−/−小鼠中以相同剂量给药但显著缩短疗程则减轻了动脉粥样硬化进展[69]。三项研究均表明平滑肌细胞与巨噬细胞/泡沫细胞是动脉粥样硬化中的主要衰老细胞群体。嵌合抗原受体（CAR-）T细胞的开创性发展，为心血管医学中的细胞特异性靶向拓展了机会。临床前研究已显示工程化CAR-T细胞或靶向活化成纤维细胞的CAR-巨噬细胞可改善损伤模型的心功能[100, 101]；除此之外，类似的策略也有望用于选择性清除衰老细胞。事实上自然杀伤细胞2组成员D（NKG2D-）CAR-T细胞已被证明可清除老年小鼠与非人灵长类动物体内的衰老细胞[102]；其他研究则证明衰老细胞清除型CAR-T细胞针对衰老相关代谢功能障碍具有预防性和持久的疗效[103]。因此设计靶向性方案清除心血管系统内的衰老细胞可为创新且高度特异的治疗策略奠定基础。鉴于这些疗法复杂且治疗费用高昂，其临床应用的前提条件在于识别合适的患者——即那些不良结局风险高、极有可能从靶向性衰老细胞清除中获益的患者。表1概述了当前衰老细胞清除剂在心血管疾病中实验应用的现有研究。表1｜衰老细胞清除疗法在心血管疾病模型中的代表性临床前研究。研究（作者，年份）器官／模型衰老细胞清除剂给药方案持续时间结局／效应毒性Mehdizadeh 等（2024）[95]心脏——Sprague Dawley 大鼠，2 月龄，心肌梗死（MI）D+Q2 组×3 次给药，两组之间间隔 2 周，1 周恢复期4 周降低 MI 大鼠的房颤诱发率；通过清除衰老的成纤维细胞与内皮细胞减轻左心房纤维化（未注明）Dookun 等（2020）[94]心脏，3 月龄小鼠，缺血–再灌注损伤Navitoclax（50 mg/kg/天）结扎／再灌注后连续 7 天给药，4 周恢复期7 周改善心肌重塑与左心室功能，降低心梗后死亡率停药后血小板计数可逆性下降Walaszczyk 等（2019）[93]心脏，18–20 月龄小鼠，急性心肌梗死（AMI）Navitoclax（50 mg/kg/天）连续 7 天1 周改善心肌梗死后的心功能维持无明显毒性Anderson 等（2019）[80]心脏，23 月龄小鼠Navitoclax连续 7 天，隔周重复3 周减轻心室纤维化与肥厚（未注明）McDougall 等（2019）[57]心脏，24–32 月龄小鼠D+Q隔周 1 次，共 3 次8 周减轻心脏再生功能受损无明显毒性Zhu 等（2015）[88]心脏，24 月龄小鼠D+Q1 次，5 天恢复期6 天改善左心室射血分数与血管内皮功能无明显毒性Iske 等（2020）[96]心脏——老年供体小鼠（18–22 月龄）心脏移植至年轻受者D+Q每周 3 次1 个月减轻促炎性 T 细胞应答，延长老年供体心脏移植物存活无明显毒性Wagner 等（2023）[56]心脏，18 月龄小鼠D+Q（5 mg/kg/天；50 mg/kg/天）隔周 1 次，共 3 次8 周减轻内皮细胞衰老，恢复心室神经支配，稳定心率变异性，降低心律失常倾向无明显毒性Rodriguez-Morales 等（2025）[13]心脏，18 月龄非瑟酮（100 mg/kg/天）隔周 1 次，共 3 次8 周减轻心室纤维化，改善舒张功能无明显毒性Jia 等（2020）[76]心脏——AngII 输注Navitoclax（未注明）（未注明）改善 LVEF 与传导速度，减轻纤维化与心律失常易感性无明显毒性Garrido 等（2021）[97]动脉粥样硬化——ApoE−/−，高脂饮食 15 周Navitoclax（50 mg/kg/天）连续 5 天，3 周恢复期，共 3 个周期12 周缩小动脉粥样硬化病变面积与坏死核心的绝对大小血小板减少、淋巴细胞减少Karnewar 等（2024）[98]动脉粥样硬化——ApoE−/−，高脂饮食 18 周Navitoclax（100 mg/kg/天）连续 5 天，2 周恢复期，共 3 个周期9 周动脉粥样硬化病变面积增大，死亡率升高死亡率升高Childs 等（2016）[69]动脉粥样硬化——Ldlr−/−，高脂饮食 9 天Navitoclax（100 mg/kg/天）连续 9 天9 天病变面积缩小无毒性报告2.4.2｜人体研究尽管临床前研究表明衰老细胞清除剂可改善老年动物的心脏功能，但人体证据仍然有限，目前尚无任何疗法被证明能够确切地延缓或逆转与增龄相关的心功能衰退。然而已有若干早期临床试验正在老年人中考察非瑟酮，靶向血管衰老与动脉疾病（表2）。例如一项试验（NCT06399809）正在评估非瑟酮能否降低外周动脉疾病患者的衰老细胞负荷并改善功能结局。其他试验则在评价间歇性非瑟酮治疗对增强血管内皮功能、降低主动脉僵硬度的作用以及其在健康老年人和患多种慢性病的老年人中的安全性、药代动力学与耐受性（NCT06133634、NCT06431932）。关于衰老细胞清除剂效应的大部分证据来自衰老相关神经退行性疾病的研究，综述见[106]。鉴于这些结果也可能有助于制定心血管靶向策略并且脑-心相互作用正日益受到重视，表2中另外汇总了这些发现。尽管多数研究仍在进行之中，但考察D+Q的I期临床试验已显示出可行性以及在阿尔茨海默病风险人群或轻度患者中改善替代标志物的趋势[107, 108]。表2｜衰老细胞清除剂的代表性临床研究。试验编号／简称疾病／人群衰老细胞清除药物研究设计剂量／给药方案主要结局／终点状态／备注NCT05422885（STAMINA 研究）有阿尔茨海默病风险的老年人D+Q预防性、单臂、开放标签、前后对照的先导研究D（100 mg/天）+ Q（1250 mg）连续 2 天，每 2 周 1 次，共 6 个周期，最长 12 周可行性；认知评估（亚组）与生物标志物的变化趋势已完成并发表[104]NCT04063124（SToMP-AD 研究，先导研究）轻度阿尔茨海默病D+QI 期、开放标签、先导试验D（100 mg）+ Q（1000 mg），每日连续 2 天，随后 14 天停药期，共 6 个周期，最长 12 周可行性；生物标志物变化趋势已完成并发表[105]NCT05838560精神分裂症与难治性抑郁症D+QII 期、开放标签、先导试验D（100 mg/天）+ Q（1250 mg/天）连续 2 天，每周 1 次安全性与可行性、衰老标志物、MRI预计主要完成日期 2026/01/01NCT04785300（ALSENLITE 研究）轻度认知障碍或阿尔茨海默病D+QII 期、开放标签、先导试验D（100 mg/天）+ Q（1250 mg/天）连续 2 天，每 2 周 1 次，共 6 个周期安全性与耐受性招募中NCT04685590（SToMOP-AD 研究）早期阿尔茨海默病D+QII 期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验D（100 mg/天）+ Q（1000 mg/天）连续 2 天，每 2 周 1 次，共 6 个周期可行性与安全性进行中，暂停招募NCT04907253冠状动脉旁路移植术槲皮素II 期、双盲、安慰剂对照随机研究500 mg/天，术前 2 天开始，持续至术后 10 天健康状况；手术相关炎症与衰老标志物进行中，暂停招募NCT06399809（FIRST）外周动脉疾病非瑟酮I 期、安慰剂对照随机先导试验20 mg/kg/天，连续 2 天，每 2 周 1 次，共 4 个月6 分钟步行距离的改善招募中NCT06133634衰老相关的动脉僵硬度非瑟酮II 期、随机、双盲、安慰剂对照2 mg/kg/天，连续 3 天，每 2 周 1 次，共 1 个月内皮功能、脉搏波传导速度招募中虽然这些衰老细胞清除干预显示出令人鼓舞的神经保护与心脏保护效应，但它们并非没有潜在副作用，包括血细胞减少、胃肠道症状和脱靶毒性。近来研究者开发出半乳糖修饰的衰老细胞清除前药，利用衰老细胞中SA-β-Gal的活性从而提高特异性。例如JHB75B，一种duocarmycin衍生物，属于高细胞毒性抗生素类[109]以及Nav-Gal，一种navitoclax前药，其诱发血细胞减少的风险较低[110]。总体而言，现有数据呼吁开展以临床相关终点为指标的随机对照试验以考察在衰老高危人群与心血管疾病患者中清除衰老细胞的获益。2.4.3｜衰老表型调节剂（senomorphics）衰老表型调节剂是一类药理制剂，其靶向衰老细胞的有害效应但不诱导凋亡，这正是它们区别于衰老细胞清除剂之处。这类化合物主要通过对SASP的调控发挥作用，靶向参与SASP调控的信号通路，包括mTOR、AMPK、NF-κB、p38 MAPK和JAK/STAT（图2）。雷帕霉素与二甲双胍是研究最为深入的衰老表型调节剂。雷帕霉素抑制mTOR信号转导从而减轻氧化应激并增强自噬[111]。在临床前研究中它已被证明可延缓小鼠[112]与犬[113]中与增龄相关的收缩及舒张心功能衰退。在早老症小鼠模型中亦有心功能改善的报告[111]。此外，雷帕霉素治疗还进一步缓解了老年小鼠的氧化应激与血管功能障碍[114]。除广泛用于糖尿病管理之外，二甲双胍延缓生物学衰老的能力正在被探索。正在进行的TAME试验考察它能否减轻衰老相关疾病的负担[115]。临床试验提示其获益超越血糖控制：糖耐量受损的老年人在接受二甲双胍治疗后肌肉与脂肪组织功能均得到改善[116]。实验模型中的机制研究将这些效应与以下过程联系起来：血管细胞自噬增强、AMPK活化以及心脏中mTOR信号转导与内质网应激等应激反应受到抑制[111]。引人注目的是在灵长类动物中长期给药可通过减轻炎症、衰老与表观遗传改变，延缓包括心血管系统、脑和皮肤在内的多个器官的衰老[117]。尽管这些数据令人鼓舞，但要把二甲双胍确立为真正改变人类衰老的疗法仍需临床证实。芦可替尼是一种JAK1/2抑制剂，也是另一种研究较为充分的衰老表型调节剂。它通过阻断JAK/STAT信号转导减少促炎性SASP因子的分泌并缓解全身炎症，从而在衰老临床前模型中改善组织功能[118]。其他化合物包括p38 MAPK抑制剂（如SB203580）、糖皮质激素（如地塞米松）以及去乙酰化酶（sirtuin）激活剂（如白藜芦醇）也被证明可减弱SASP的产生并恢复细胞功能。综上所述，现有数据提示细胞衰老既是心血管衰老也是心血管疾病的标志之一也可以被治疗性靶向。由于涉及的细胞类型与机制因疾病而异，未来的工作需要识别合适的化合物以靶向不同的有害细胞群体与效应，从而指引心血管衰老与疾病中新的精准医疗路径。图2｜细胞衰老的机制与靶点。· SASP 衰老相关分泌表型；Cytokines 细胞因子；MMPs 基质金属蛋白酶；Growth Factors 生长因子· Cell Cycle Arrest 细胞周期阻滞；DNA Damage DNA损伤；Telomeres 端粒Extranuclear Compartment 核外区室；p16／p21／p53· BCL2、Apoptosis 凋亡、ROS 活性氧、PAI-1、SRC、EPH（ephrin受体）· “Do-Not-Eat-Me-Signals” “别吃我”信号；SA-β-Gal 衰老相关β-半乳糖苷酶；Autophagy 自噬· Senolytics 衰老细胞清除剂：Fisetin 非瑟酮、Dasatinib+Quercetin 达沙替尼+槲皮素、Navitoclax· Senomorphic 衰老表型调节剂：Ruxolitinib 芦可替尼、Rapamycin 雷帕霉素、Metformin 二甲双胍3｜第二章——炎症衰老炎症衰老指衰老过程中各炎症过程之间至关重要的相互作用。其特征是在没有病原体或外源性触发因素的情况下出现持久、慢性、低度的炎症反应激活。矛盾的是与增龄相关的低度免疫激活同时伴随着针对抗原刺激或病毒防御的有效特异性应答减弱，后者被称为免疫衰老。炎症衰老在包括类人猿在内的多个物种中均可观察到并可能受到生活方式因素的影响[119]。这种与增龄相关的免疫系统失调促成器官功能衰退并增加衰老过程中疾病的易感性与进展。在正常衰老过程中，包括心脏、血管、脑、脂肪组织、肺、肝脏和肾脏在内的多个器官都向促炎状态偏移从而使非传染性疾病的风险升高[11, 12]。然而重要的是应当注意炎症衰老未必完全是病理性的，它可能代表着适应性应答与有害的过度反应之间的一种微妙平衡，或许反映了机体在不利的生理处境下力求“做最好的应对”的一种尝试。3.1｜炎症衰老的诱导因素与免疫失调炎症衰老由多种因素驱动，这些因素共同导致免疫系统的进行性恶化[120]（图3）。主要贡献因素包括未能被有效清除的细胞碎片与受损细胞的累积。这对衰老细胞而言尤为切题——它们在组织中累积并持续释放促炎性的SASP。此外，细胞器功能受损（例如线粒体功能障碍或自噬减弱）会促进那些活化但功能失调的细胞持续存在并导致损伤相关分子模式（DAMPs）的释放[7]。包括肠道菌群组成改变和肠通透性升高在内的全身性变化可进一步增强与增龄相关的固有免疫系统激活[121]。衰老过程中免疫系统的改变发生于不同的细胞群体。衰老诱发髓系偏移，其特征为单核细胞与中性粒细胞数量增加，而淋巴细胞群体减少[61, 122]。老年个体的髓系细胞表现出过度的细胞因子产生，但矛盾的是其功能能力反而下降[123]。具体而言，单核细胞与巨噬细胞丧失了清除衰老细胞与组织碎片的吞噬能力导致炎症无法消退、转为慢性。在机制层面，自噬受损在巨噬细胞获得主要衰老特征的过程中发挥关键作用[124]；而端粒缩短这一发现可能提示单核细胞发生了衰老[123]。此外，单核细胞的组成随增龄而改变，向中间型与非经典型单核细胞偏移，后者在TLR4刺激下会产生更强的促炎应答[123]。在衰老相关免疫系统改变的分子调节因子中有NLRP3炎症小体；而SASP中IL-1β与IL-8的突出地位也提示其在衰老诱导的炎症衰老中处于核心地位。NLRP3参与脂肪组织中淋巴样细胞团内衰老脂肪B细胞的累积，促成代谢功能障碍[125]、胰岛素抵抗以及衰老中的心血管疾病[126]；它也是衰老相关克隆性造血促炎效应的关键介质（见第2.4章）。多种衰老相关疾病——从认知功能下降[127]、阿尔茨海默病[128]到肥厚性心脏病[129]——均可因抑制NLRP3而减轻。在碎片清除功能失灵、异常细胞与衰老细胞累积的背景下，免疫监视似乎随增龄发生了改变。据报道，衰老细胞可逃避NK细胞介导的清除[130]。尽管主要的淋巴系细胞随增龄而减少，NK细胞亚群的增龄性变化仍存争议（综述见[131]）。既往研究表明血液中CD56 dim亚群随增龄增多而CD56 bright亚群减少，这将提示整体功能从细胞毒性表型向促炎表型转变[132, 133]。然而近期一项较为全面的研究并未发现NK细胞亚群存在任何与增龄相关的变化[134]。NK细胞依赖细胞因子的产生与细胞毒活性来履行其免疫监视职责。有趣的是NK细胞并未丧失产生细胞因子的能力，而是随年龄增长循环血浆IL-2浓度下降而失去了相应的刺激[135]。NK细胞的细胞毒能力随增龄下降[133]，这与癌症风险升高相关[136]。此外，T细胞、B细胞与树突状细胞等适应性免疫细胞类型也随增龄发生改变并出现功能受损（综述见[137]）。特别是衰老伴随T细胞亚群的深刻变化，表现为CD4细胞减少而CD8细胞增多[138–140]。在CD4+ T细胞群体中老年人初始细胞的频率降低，而效应记忆性和终末分化的CD4+ T细胞较成年人增多[139]。在CD8+ T细胞区室中，一项横跨九个十年年龄段的大规模转录组研究揭示了细胞群组成与基因表达的动态变化[141]。T细胞在T细胞受体增殖、信号转导、细胞因子/趋化因子网络、细胞毒性与代谢调控相关基因的表达上均发生改变[138]。特别是老年人的效应记忆T细胞常表现出耗竭与衰老特征：它们丧失了向淋巴结和脾脏等淋巴器官迁移的能力，转而获得了浸润非免疫组织的能力。T细胞衰老与耗竭似乎在增龄过程中同时发生[142]，调节性T细胞可诱导反应性T细胞发生衰老。衰老T细胞分泌SASP成分IL-6与TNFα[143]，而活化T细胞所分泌的典型细胞因子则保持不变[144]。T细胞分布与功能的这种转变损害了免疫监视，促进自身免疫应答并削弱生物屏障的修复——共同助长了炎症衰老。图3｜心脏炎症衰老的促成因素。· Cardiac Aging 心脏衰老；SASP 衰老相关分泌表型；C3 补体C3；FB 成纤维细胞· TR-MP 组织驻留巨噬细胞；BM-MP 骨髓来源巨噬细胞；MP 巨噬细胞；NK cells NK细胞（cytotoxicity 细胞毒性）· “Do-Not-Eat-Me” “别吃我”信号；MHCII MHC II类分子CD4+ CD4阳性T细胞· CHIP 克隆性造血；LOY/DNMT3A-CHIP Y染色体丢失/DNMT3A型克隆性造血· pro-inflamm. 促炎性；regenerative 再生性；pro-fibrotic 促纤维化；inflammatory 炎症性· TGF-β、IL-1β、IL-8 细胞因子3.2｜炎症衰老与衰老心脏炎症衰老同样累及心脏：衰老改变免疫细胞的组成与功能，使稳态应答与炎症应答双双发生变化。特别是心脏巨噬细胞在稳态与炎症状态下的组成、表型与功能均受增龄影响[145]。12–15月龄小鼠的髓系细胞仅表现出有限的变化[146]；而更年老的小鼠（18–24月龄，相当于人类55岁以上）心脏中的白细胞总数（CD45+）与CD11b+髓系细胞显著增多，其中中性粒细胞以及Ly6C high和Ly6C low单核细胞亚群较年轻小鼠均特异性增加[145]。与此一致，我们曾报道老年小鼠心脏中骨髓来源的巨噬细胞增多，同时伴随组织驻留的、具有修复功能的CD68+ Lyve1+巨噬细胞减少[13]。近期研究进一步提示衰老不仅影响细胞数量也影响巨噬细胞功能：老年小鼠心脏驻留巨噬细胞中原癌基因酪氨酸蛋白激酶MER（MERTK） mRNA表达降低[145]，而SIRPA等“别吃我”蛋白的表达升高[13]，这与胞葬作用（efferocytosis）能力与清除功能下降相符。人类心脏的空间转录组分析同样观察到了这种失调——该SIRPA+巨噬细胞群与衰老细胞一同在血管周围区域累积[13]。此外，髓系来源的抑制性细胞（MDSCs）——一类对适应性免疫应答具有抑制功能的未成熟髓系细胞——也受到衰老影响。尽管老年小鼠心脏中单核样MDSCs在稳态下的总数与年轻小鼠无异，但老年动物的MDSCs抑制T细胞增殖的能力受损[145]，这一缺陷可能促成慢性炎症。与增龄相关的心肌损害还伴随CD4 T细胞减少、组织驻留白细胞亚群的转变以及心脏引流淋巴结中活化的CD4+ Foxp3− IFN-γ+ T细胞的累积[146]。数量增多可能是归巢增强的结果：过继转移老年动物的T细胞后来自老年供体的T细胞表现出更强的心脏趋向性[146]。最后，衰老不仅改变基础表型也改变免疫细胞的功能失调性活化，这与老年人心肌梗死后预后不良相关[147, 148]。3.2.1｜衰老心脏中免疫细胞失调的后果总体而言，与增龄相关的固有免疫功能改变可通过多种机制促成心力衰竭，包括对感染的应答改变[149]或衰老对免疫系统的直接效应。心脏巨噬细胞通过调控纤维化进而促进舒张功能障碍（衰老心脏的一项标志）而发挥关键作用[150]。随年龄增长促炎性的骨髓来源巨噬细胞增多，而具有修复功能的心脏驻留巨噬细胞减少，由此改变心脏微环境并驱动成纤维细胞活化进而增加胶原沉积。细胞衰老可能进一步加剧这一过程，因为衰老的巨噬细胞会释放TGF-β从而增强成纤维细胞活化[151]。Hulsman等人的开创性研究证明了巨噬细胞在维持心脏电稳定性中的关键作用[152]；介导这一效应的心脏驻留巨噬细胞在衰老过程中数量减少可能导致老年人中常见的房室传导受损。与此一致，其他研究者报告衰老会导致变时功能不全以及脂多糖注射后的复极紊乱[145]。最后，不应忘记巨噬细胞也是纤维化消退的重要参与者。近期研究强调了它们在纤维化组织逆转性重塑中的作用[153, 154]。由此，在心脏应激解除（例如压力负荷后的卸载）之后巨噬细胞参与了纤维化物质的消退与清除。由于纤维化的逆转依赖于巨噬细胞的清除能力——而这一功能在衰老过程中受损[155]——衰老巨噬细胞的累积很可能如前文所述阻碍了这一修复过程。心脏巨噬细胞在老年小鼠中通过IL-10介导的成纤维细胞活化促进舒张功能障碍，这是一个饶有趣味的发现：IL-10虽具有抗炎性，但却是巨噬细胞衰老中典型的SASP组分[150, 156]。成纤维细胞本身也可能助长炎症衰老。在衰老小鼠心脏中间充质成纤维细胞呈现促炎表型，产生更高水平的趋化因子，主要是单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）从而促进白细胞向心脏募集[157]。此外衰老的心脏成纤维细胞越来越多地表达补体因子C3，后者可通过巨噬细胞上的C3受体将其活化[13]。再者有研究发现心脏成纤维细胞在干扰素γ刺激下表达MHC II类分子，以向CD4+ T细胞呈递抗原并参与心肌纤维化，这进一步强化了所提出的成纤维细胞—免疫细胞相互作用[158]。这些过程共同形成一个自我强化的循环：衰老加剧免疫细胞与成纤维细胞的相互作用，放大炎症与纤维化[159]。适应性免疫（尤其是T细胞）可能进一步加重心脏的炎症衰老。将衰老的、具有衰老表型的T细胞过继转移至免疫缺陷的RAG1敲除小鼠，与转移年轻T细胞相比会加速AngII诱导的心血管与肾脏纤维化[160]。同样，过继转移老年动物的T细胞[146]或将终末分化的CD4+ T细胞移植入年轻小鼠也会促进心肌炎症并导致心功能受损。将这些T细胞群移植到健康小鼠体内对心功能的影响则相当轻微[146]，这提示衰老过程中可能出现自发的、针对心脏的免疫应答，但固有免疫的改变以及心脏内在的改变可能共同参与了增龄相关的心肌炎症与心功能衰退。3.3｜炎症衰老与动脉粥样硬化尤其是在动脉粥样硬化等血管疾病中，炎症对疾病进展具有因果性作用这一点已被充分证明。事实上靶向IL-1β的抗炎治疗已被证明可减轻疾病进展，CANTOS试验即是明证[161]。动脉粥样硬化中的炎症一般被认为由胆固醇蓄积、氧化脂质、一氧化氮生物利用度下降以及活性氧增多所启动。然而这些促炎信号在多大程度上由衰老直接驱动，目前仍未完全明了。虽然衰老是动脉粥样硬化的主要危险因素，但专门评估其特异性影响的研究相对较少。值得注意的是与年轻动物相比老年高脂血症小鼠的主动脉壁中浸润的巨噬细胞数量更多[162]。此外，高脂饮食喂养的老年小鼠其动脉中IL-6与巨噬细胞趋化因子的水平高于年轻对照[162]。促炎性、衰老相关的CD4+ CD28− CD57+ T细胞与较高的负荷依赖性动脉僵硬度相关。多种促炎性CD4+与CD8+ T细胞亚群均与较高的结构性及负荷依赖性动脉僵硬度相关[163]。3.4｜体细胞突变在炎症衰老中的作用增龄伴随人群体细胞突变与染色体畸变累积的增加。这类突变可驱动造血细胞的克隆性扩增，这一过程被称为克隆性造血（clonal hematopoiesis, CH）。虽然CH最初主要被视为白血病的前期状态，但已有研究表明它仅带来较为有限的血液系统恶性肿瘤风险，却与心血管疾病的发生率和进展密切关联[164–166]。与增龄相关的克隆性扩增常由编码表观遗传调控因子的基因突变所致，如DNMT3A和TET2，也包括ASXL1、TP53等较为少见的突变。这些变异大多会促进巨噬细胞和其他免疫细胞的炎症应答导致免疫功能障碍并由此促成包括动脉粥样硬化与心力衰竭在内的心血管疾病，近期综述文章对此已有总结[167, 168]。尽管不同突变的确切机制各异，但单细胞测序研究已揭示CH携带者循环血细胞中既存在共同的、也存在突变特异性的基因表达改变[169]。TET2突变尤其会增强IL-1β等促炎细胞因子的表达与释放，激活NLRP3炎症小体从而驱动动脉粥样硬化[170–172]；而抑制NLRP3可挽救不良重塑与心脏肥厚[173]。相比之下DNMT3A突变的促炎性较弱，与动脉粥样硬化的关联也不那么强，但却促进旁分泌性的促纤维化信号并加重心脏纤维化[174]。值得注意的是衰老表型调节剂二甲双胍可减少DNMT3A突变的造血干细胞的克隆性扩增，尽管尚不清楚这是否源于衰老相关机制[175]。最常见的增龄相关性体细胞改变是白细胞中Y染色体的嵌合性丢失（LoY），约40%的70岁男性会出现这一现象[176]。LoY会恶化多种心血管疾病的预后，包括动脉粥样硬化[177]、主动脉瓣狭窄[178, 179]和心力衰竭[180, 181]，近期已有综述发表[182]。在机制上，LOY已被与纤维化活化增强[180]和衰老细胞清除受损[183]联系起来从而加剧心脏衰老与全身性衰老。虽然这些机制有望成为治疗靶点，但迄今为止尚无特异性治疗手段。3.5｜靶向炎症衰老的治疗干预炎症衰老可通过一系列策略加以干预，既包括药物干预也包括饮食与体力活动等公认的生活方式措施（综述见[184]）。本综述主要着重介绍新兴的机制性方法，其中多数仍处于实验或临床前阶段；对于以生活方式为基础的干预措施已获认可的获益，仅作简要概述。3.5.1｜药物干预3.5.1.1｜靶向炎症衰老针对炎症的一线干预往往是使用非甾体抗炎药（NSAIDs）等抗炎药物。然而其长期使用受到显著风险与副作用的限制。更安全的替代选择包括二甲双胍和他汀类等广泛使用的药物，它们不仅具有抗炎效应，还带来额外的代谢与心血管获益[185]。尽管具备上述优势，当前仍然迫切需要更具特异性的治疗策略：既能选择性靶向潜在的炎症通路又不在长期使用中损害安全性。首个证明靶向抗炎治疗在心血管疾病中获益的临床试验是CANTOS试验：在既往有心肌梗死的患者中阻断IL-1β使“非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心血管死亡”这一复合终点的相对风险降低26%[161]。有趣的是这一效应在携带TET2克隆性造血的患者中最为显著[172]。此后的试验显示了秋水仙碱治疗的获益：作为一种主要通过抑制NLRP3发挥抗炎作用的免疫调节药物，它在慢性冠脉综合征以及急性心肌梗死（AMI）后均显示出获益[186, 187]。然而这些效应究竟是源于对衰老表型的抑制还是源于动脉粥样硬化与心肌梗死中主要的促炎过程目前仍不确定。后续研究需要考察抗炎治疗在老年人群中是否表现出更大的效应。值得注意的是使用非特异性抗炎药物广泛抑制炎症活化可能反而加速免疫衰老（例如损害衰老细胞的清除）并可能削弱老年人对感染或疫苗接种的免疫应答。此外，长期抗炎治疗还可能损害免疫监视并潜在地增加癌症风险——尽管CANTOS试验中并未观察到这一点[188]。另一种思路是对巨噬细胞进行重编程，使其功能恢复为修复表型。这一策略不仅限制过度的炎症，还能增强衰老细胞的清除。此类干预已在心血管疾病模型中得到研究，也可能有助于对抗炎症衰老从而阻止疾病进展。实例包括靶向巨噬细胞中的RUNX1以促进心脏恢复[189]，或通过上调MERTK等“吃我”信号来增强胞葬作用。例如用LXR激动剂增强MerTK+心脏巨噬细胞可减轻LPS介导的电不稳定性与心律失常[87]。此外Resolvin D1被证明可在肺缺血/再灌注模型中通过阻止衰老细胞诱导的MerTK裂解促进衰老过程中的胞葬作用[190]。此外，靶向SIRPα或CD47等“别吃我”信号也显示出治疗潜力。用抗体系统性阻断CD47与其受体SIRPα的结合可降低动脉粥样硬化模型中的斑块易损性并缩小病变[191]。在一项I期试验中人源化抗CD47抗体降低了颈动脉炎症，但由于衰老红细胞被吞噬则出现了贫血这一副作用[191]。为克服这一局限，研究者开发出递送CD47– SIRPα轴下游SHP-1抑制剂的纳米疗法并在大型动物模型中证明其可减轻血管炎症而不诱发贫血[192]。此外直接阻断SIRPα本身也被证明可减轻动脉粥样硬化[193]。除CD47–SIRPα通路之外，抑制性受体CD300f也被认为对全身性衰老具有保护作用。CD300f可抑制髓系细胞的活化，通过下调细胞因子释放与吞噬活性来限制过度炎症，同时以受控的、非炎症性的方式促进胞葬作用。通过调控炎症衰老、代谢与认知功能下降，CD300f有助于健康衰老；而敲除模型则表现出过早衰老表型[194]。它在心血管系统中的功能尚待阐明。衰老细胞的清除还可能受到翻译后修饰（例如糖基化）的干扰，后者会妨碍巨噬细胞或NK细胞介导的清除。值得注意的是许多类型的衰老细胞会上调ST8 α-N-乙酰神经氨酸 α-2,8-唾液酸转移酶（ST8SIA1）基因，该基因参与双唾液酸神经节苷脂GD3的合成。细胞表面高表达GD3使衰老细胞得以逃避NK细胞介导的杀伤，从而躲过免疫监视。与此一致，在小鼠中应用抗GD3抗体治疗可阻止博来霉素诱导的肺纤维化发生并减轻多种衰老相关病症，包括肺与肝纤维化以及骨质疏松[195]。此外还可以考虑靶向适应性免疫。这类策略包括在衰老过程中借助免疫肽与自身抗体进行免疫调节[196]；鉴于近期关于心力衰竭中自身免疫与T细胞群体的报道，这可能同样具有意义。另一颇具前景的方向是选择性靶向T细胞亚群。例如用于预防衰老相关病理性心脏肥厚的新型免疫衰老靶向策略，即涉及干预IL-17信号转导。RAR相关孤儿受体γ（RORγt）抑制剂与IL-17A中和抗体均已被证明可预防心脏衰老与功能障碍[197]。3.6｜抗糖尿病药物的再利用近年来抗糖尿病药物用于心血管疾病已成为一个具有变革性的研究领域：其多效性机制远超血糖控制本身，为靶向衰老相关过程开辟了新的视野。钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂已被证明可通过多种机制对细胞衰老与炎症衰老产生有益作用，这些机制超越了其调节葡萄糖的主要职能[198]。这类药物可降低p53、p16以及衰老相关β-半乳糖苷酶等衰老标志物，抑制促炎性SASP并减轻小鼠的病理性衰老[199]。SGLT2抑制剂可激活AMPK与去乙酰化酶1（sirtuin 1）通路，降低mTOR与胰岛素/胰岛素样生长因子（IGF）信号，模拟热量限制的效应并促进自噬与线粒体健康——这些过程都与抗衰老效应相关联。GLP-1/GIP受体激动剂替尔泊肽（Tirzepatide）同样具有抗炎特性：它可减轻与衰老和代谢性疾病相关的全身炎症与氧化应激并干预衰老的心脏细胞[104]。然而就直接减少衰老细胞的证据而言，GLP-1或GLP-1/GIP受体激动剂不如SGLT2抑制剂充分。重要的是这两类药物的代谢获益——包括改善胰岛素敏感性、减轻体重以及心血管保护——可通过增强代谢稳态和降低细胞应激间接地减少衰老与炎症衰老。3.6.1｜补充剂与生活方式干预大量实验数据支持膳食干预的抗衰老效应，例如ω-3脂肪酸、多酚（如白藜芦醇、姜黄素）或其他植物化学物质，它们具有抗氧化、抗炎和增强自噬的作用，可靶向参与细胞衰老与组织退化的核心通路。这些植物化学物质调控去乙酰化酶（sirtuins）、AMPK、NF-κB和mTOR等关键分子，有望延缓衰老相关病理并促进长寿。然而尚无临床研究证明它们在预防心血管衰老方面存在获益。此外，抗炎饮食（如地中海饮食）以及规律的中等强度运动、热量限制或间歇性禁食等生活方式干预具有充分记录的获益并可减轻炎症衰老[105]。例如随机对照的CALERIE 2期试验表明与常规饮食相比，经过2年的中度热量限制后衰老生物标志物与胰岛素抵抗均显著改善[200]。然而大多数研究是在代谢综合征患者中考察这些干预或者仅证明其预防糖尿病的效应，因而难以区分代谢效应与特异性的抗衰老效应。因此目前仍缺乏专门设计、用于评估此类干预对心血管衰老之临床相关影响的前瞻性研究。4｜展望衰老仍然是心血管疾病最重要、却不可干预的危险因素。因此靶向心血管衰老代表着改善长期心血管健康的一项颇具吸引力的策略。治疗路径十分多样，如上文所述，既包括清除衰老细胞、调控其分泌表型，也包括干预炎症衰老与代谢失调。若干已用于其他适应证的临床药物，如二甲双胍与其他抗糖尿病药物，已显示出对衰老相关表型的有益作用，这提示其心血管保护作用可能至少在部分上与其抗衰老特性相关联。然而仍然需要能够直接靶向衰老或慢性炎症的策略。重大挑战依然存在。衰老细胞同时也承担着重要的生理功能，包括组织修复与抑癌。同样，旨在削弱免疫驱动性炎症的干预措施必须审慎权衡免疫系统抵御病原体的保护作用与预防慢性破坏性炎症这两者之间的关系。因此不加区分地清除衰老细胞或广泛抑制炎症通路本身就蕴含着风险。这些关切凸显出开发更具选择性、由生物标志物引导并可能采取间歇给药方式的治疗策略的重要性。精准医疗、单细胞图谱分析以及衰老特异性标志物识别方面的进展对于指引此类方法将至关重要。归根结底，抗衰老药物研发能否成功取决于在减少病理性衰老的疗效与保留基本的稳态功能之间取得平衡。基金资助本工作得到德国科学基金会（Deutsche Forschungsgemeinschaft，SFB1366、SFB1531）、德国心血管研究中心合作站点项目以及欧盟“地平线2020”欧洲研究理事会Neuroheart项目的资助。利益冲突作者声明不存在利益冲突。数据可用性声明作者无相关内容可报告。PDF原文见附件。2026，Immunological Reviews，细胞衰老、炎症与心血管疾病.pdf