MRx-518

95%接受各种治疗失败的晚期肠癌患者肿瘤出现不同程度的缩小或控制稳定，全新的三联免疫疗法为MSS型肠癌患者点亮全新的希望！ 在全球癌症的严峻挑战中，结直肠癌以其高发的态势，赫然位列全球第三大常见癌症，其庞大的发病与死亡规模占据了全球癌症负担的三分之一，紧随肺癌与乳腺癌之后，成为不容忽视的公共卫生难题。在结直肠癌的分子分型中，微卫星不稳定型（MSI-H）患者的预后要好过微卫星稳定型（MSS），并且还有免疫检查抑制剂可以使用。而对于多达95%微卫星稳定结直肠癌（MSS CRC）患者来说往往对免疫治疗的效果不佳，目前还没有获批的药物，标准的治疗方案响应率仅为1%~2%，中位预期生存期仅为6~7个月，预后极差，临床迫切需要更加有效的治疗方案。 好消息是，由中国研究人员探索的一种创新的三联免疫疗法： 粪菌移植（FMT） +替雷利珠单抗（PD-1）和呋喹替尼 有效延长难治型MSS结直肠癌患者的生存期，总有效率达95%！临床研究数据令人振奋！这一突破性的临床研究成果具有重要的科研价值和临床应用前景，并登上了LANCET（柳叶刀）的高端金色子刊《eClinicalMedicine》，引起了巨大轰动！ 疾病控制率高达95%！新型三打击免疫疗法重拳出击MSS型晚期肠癌 免疫疗法彻底改变了癌症的治疗方式。然而，微卫星稳定（MSS）转移性结直肠癌（mCRC）对 PD-1 抑制剂的反应较低。抗血管生成疗法可以增强抗 PD-1 疗效，但仍不能满足临床需求。 近两年，大量的研究证实，免疫治疗敏感患者的肠道微生物群与免疫抵抗人群的肠道微生物群不同，这意味着某些肠道细菌有助于改善免疫反应，调节肠道菌群的组成甚至可以增强抗PD-1免疫治疗的疗效。发表在国际重磅期刊《Nature》上的两项 I 期试验的结果显示，应答者来源的粪便微生物移植（FMT）已经成功帮助癌症患者获益，达到完全缓解！ 基于此，中国的研究人员对至少二线系统治疗失败的微卫星稳定型（MSS）晚期结直肠癌患者进行了创新性治疗，通过“三联疗法”（肠道菌群移植 + PD-1单抗 + 靶向药）有效延长难治型结直肠癌患者的生存期，总有效率达95%！ 这项II 期试验从 2021 年 5 月 10 日到 2022 年 1 月 17 日，共招募了 20 名MSS mCRC 患者接受肠道菌群移植（FMT）联合替雷利珠单抗和呋喹替尼作为三线或以上治疗。 这些患者入组后首先进行初始“原生菌群耗竭”，做好肠道清洁准备和菌群定植，接着口服个性化定制的粪菌胶囊（胶囊化 FMT），剂量为 30 粒/天（相当于 3 瓶 40 mL 液体肠道微生态制剂），连续 3 天，3 周为一个周期；呋喹替尼每日口服一次；替雷利珠单抗每 3 周静脉注射一次。 截至 2023 年 7 月 10 日，中位随访时间为 13.7 个月。 结果显示： 中位无进展生存期（PFS ） 为 9.6 个月，中位总生存期（OS）为 13.7 个月。患者被分为应答者（PFS ≥ 6 个月；n = 12）和无应答者（PFS < 6 个月；n = 8），60% 的患者靶病变大小缩小！在 ITT 人群中，客观缓解率（ORR） 为 20%，疾病控制率（DCR）高达 95%，这意味着95%的晚期难治性患者肿瘤出现了不同程度的缩小或控制稳定！ 患者 05 和患者 07 是两个代表性病例，已证实最佳反应为 PR，肿瘤大幅缩小30%以上！ 研究人员说：这项临床试验是第一项评估 FMT 联合替雷利珠单抗和呋喹替尼作为三线或以上疗法治疗 MSS mCRC 患者的抗肿瘤活性和安全性的前瞻性研究。我们的结果表明，FMT 联合替雷利珠单抗和呋喹替尼具有良好的抗肿瘤活性，且毒性可控！ 解锁抗癌新势力--肠菌调节助力免疫治疗发挥强劲抗癌效果 在癌症和免疫疾病等领域，调整肠道微生物组来提高疗效已成为最热门研究方向之一。 1.Baruch 等人进行了一项 I 期试验，在 10 例抗 PD-1 耐药性转移性黑色素瘤患者中评估 FMT 和 ICI 再诱导的联合治疗，其中 2 例为 PR，1 例肿瘤全部消失，达到完全缓解（CR）。 2.Davar 的研究表明，通过 FMT 诱导肠道菌群扰动可以克服抗 PD-1 耐药性，15 名黑色素瘤患者中有 6 名在接受应答者衍生的 FMT 加抗 PD-1 治疗后获得了快速而持久的临床益处。 3.Xu的一项研究证实PD-1抗体的抗癌作用需要肠道菌群的支持。具体来说，PD-1抗体的抗肿瘤作用在用非抗生素无菌饮用水治疗的小鼠中效果良好（对照组，效果良好），在用万古霉素治疗的小鼠中效果中等（万古霉素组，效果中等），在用粘菌素治疗的小鼠中效果较差（大肠杆菌组，效果较差）。 4.Routy 等人发现上皮癌患者的 FMT 改善了小鼠基于 PD-1 的免疫疗法的抗肿瘤作用。 5.Huang 的研究结果表明，对于 CRC 肿瘤小鼠，FMT 与 PD-1 抑制剂联合治疗比单独使用抗 PD-1 疗法或 FMT 具有更好的生存结果和肿瘤控制效果。 此外，国际上还有众多“特定”菌株联合免疫疗法的研究： 1.BMC128 是一种经过“精准设计的微生物群”口服型胶囊。作为一种活细菌产品，包含了4种独特的细菌菌株，这些微生物可以帮助恢复患者微生物群落的多样性和特定功能，从而提高他们对免疫疗法的反应。正在与纳武单抗联合用于非小细胞肺癌 (NSCLC)、黑色素瘤和肾癌患者验证联合治疗的效果。 2.Vedanta Biosciences 开发了 VE800，这是一种11 种细菌菌株的纯化、冷冻干燥混合物，可以激活产生干扰素-γ 的细胞毒性 T 细胞 。 它正在与 CPI 纳武单抗联合用于晚期结直肠癌、胃癌和黑色素瘤患者的测试。 3.美国马萨诸塞州剑桥的Seres Therapeutics正在测试另一种细菌联合候选药物 SER-401，用于与 nivolumab 联合治疗转移性黑色素瘤患者。 SER-401 包含从健康的人类供体粪便中分离和纯化的菌株，将在 8 周内每天给予，从 CPI 开始之前开始并继续进行。 4.国际制药巨头默克公司和活性生物治疗公司4D Pharma已进入临床合作，来测试默克公司的PD-1抑制剂Keytruda（pembrolizumab，帕博利珠单抗）和4D Pharma的全球首款口服益生菌MRx0518的协同作用。 肿瘤患者如何进行“个体化定制”肠菌调节？ 通过上面的内容我们可以看到，对于大多数患有癌症的患者，调节肠道菌群具有重大意义。通常，手术，化疗，放疗是治疗的主要手段。但是，这些治疗会引起相关的严重的副作用，费用高昂和不可避免的耐药性是药物治疗的弊端。肠道菌群可以提供一种新颖的方法来增强目前的癌症药物的功效，降低毒性，并提高对各类疗法的敏感性。 肠道菌群可以通过几种关键机制影响癌症药物的效率： 肠道菌群影响PD-1单抗的疗效、逆转抗PD-1治疗的耐药； 对免疫治疗、铂类药物增敏； 减少化放疗副作用,增强疗效； 改善肠道微生态环境； 改善肿瘤患者营养代谢； 调节人体免疫功能。因此，肠道菌群已成为提高癌症治疗的功效并降低其毒性和不良反应的新靶标。越来越多的证据表明，癌症疗法会干扰宿主的免疫反应，并导致免疫系统功能异常，进而影响疗法的效率。研究表明，肠道微生物可通过调节药物疗效，消除抗癌作用并介导毒性作用在癌症治疗中发挥重要作用。 目前，肿瘤患者可通过检测定制“个性化”肠菌调节方案，将健康人粪便中的功能菌群，移植到患者胃肠道内，重建新的肠道菌群，实现肠道及肠道外疾病的免疫干预。肿瘤患者可以提交病历至全球肿瘤医生网医学部申请方案评估。 在癌症和免疫疾病等领域，调整肠道微生物组来提高疗效是热门研究方向之一。未来，将粪菌移植、活性益生菌定制品、饮食及益生元等多种策略整合归一，可以真正实现对肠道菌群的个体化“精准”调控。这也是未来癌症治疗的新方向。 我们可看到，近年来癌症的治疗进展层出不穷，希望这些新疗法能早日上市，给肿瘤患者更多的治疗选择和更好的治疗效果。 https://www.thelancet.com/journals/eclinm/article/PIIS2589-5370(23)00492-3/fulltext

▎药明康德内容团队报道近日，微生物组疗法研发迎来重要里程碑。来自Seres Therapeutics的口服微生物组疗法Vowst（SER-109）获美国FDA批准上市，用于在18岁以上成人中预防艰难梭菌感染（CDI）复发。Seres公司新闻稿指出，这是FDA批准的首款口服粪便微生物组疗法。这是继2022年12月FDA批准首款粪便微生物组疗法后，微生物组疗法领域迎来的又一里程碑进展。众所周知，人体生活着数以亿计的微生物，它们与人体相互作用，并密切影响着我们的生命健康。自1923年青霉素被发现以来，能够杀死特定微生物的抗生素已成为20世纪伟大的医学发明之一。反其道而行，补充特定微生物的微生物组疗法，能否成为下一个激动人心的研究领域？简单直接的初创疗法——粪便微生物移植（FMT）微生物包括细菌、病毒、真菌以及一些小型的原生生物、显微藻类等在内的一大类生物群体。它们对于人体健康的影响意义重大，一些“好”微生物可以帮助人体消化食物、抵抗外来入侵者等，一些“坏”微生物则会引起身体不适或者让人生病。这也激发了一批新锐公司去发掘微生物菌群中的信息，力图设计出基于人体微生物菌群中特定“好”细菌的创新疗法。 早期的微生物组公司采取简单直接的方法来治疗疾病，他们尝试在不健康的肠道消化生态系统上创造一个新的健康的共生生态系统。这种初创疗法的故事，要从20世纪中期开始说起。彼时医学上出现一种相当致命的手术后并发症“难治性腹泻”，当时的抗生素对它毫无作用，死亡率一度高达75%！这常常让医生们束手无策。就在这时，美国科罗拉多大学医学院外科医生Ben Eiseman和他的同事突发奇想，能否用健康人的粪水对病人进行灌肠以重建病人的肠道微生态环境？这在当时实属不得已而为之。他们跟病人家属沟通后，决定用患者家属的大便制成粪水对患者进行灌肠。结果让人出乎意料，其中3名患者在几天之内奇迹般地康复出院了！图片来源：123RF直到20世纪70年代，人们才搞清楚这种”难治性腹泻“就是伪膜性肠炎。它是肠道菌群失调后，由难辨梭状芽胞杆菌的疯狂繁殖直接导致。不过，Ben Eiseman医生“以菌治菌”的超前疗法着实让人眼前一亮，这也就是早期的微生物组疗法——粪便微生物移植（fecal microbiota transplantation，FMT）。此后的多项研究表明，使用FMT治疗艰难梭菌感染能够达到80%的成功率。这为微生物在疾病病理发生中的重要作用提供了强有力的证据，同时显示出基于微生物的疗法的潜力。创新升级——从剂型到合成生物学尽管FMT疗效在临床上已被证实，不过这类疗法并不完美。以往通过结肠镜或鼻胃管等侵入性的手段进行粪菌移植，对于患者而言并不太友好，同时可能带来一些并发症。临床急需更人性、更方便的给药途径的创新疗法。对此，不少公司将目光放在直肠给药上，Rebiotix公司于去年底获批的粪便微生物组疗法Rebyota就是其中之一。该产品由符合资格捐赠者的粪便制成，不含任何抗生素，通过单剂直肠给药，旨在帮助患者恢复肠道微生物群落。在两项临床试验的综合分析当中显示，Rebyota可以有效避免患者艰难梭菌感染（CDI）复发。数据显示，Rebyota组患者成功避免CDI复发的比率为70.6%，显著优于安慰剂组的57.5%。口服剂型是另一个受欢迎的创新方向，近日获得FDA批准的SER-109正是Seres Therapeutics开发的一款口服粪便微生物组疗法。它由多种厚壁菌门菌种的纯化细菌孢子组成。这些微生物在调节艰难梭菌生命周期和CDI疾病发生方面具有重要作用。在关键性3期临床试验ECOSPOR III中，SER-109达到试验的主要终点，试验组接受治疗8周后复发率为12.4%（vs 39.8%），与安慰剂组相比的疾病复发相对风险为0.32。来自Finch Therapeutics公司的CP101也是一款口服肠溶胶囊。它以口服肠溶胶囊形式递送完整的微生物群落，旨在通过恢复定植抗性，或健康的微生物组，来防止潜在病原体定植的能力，从而预防复发性CDI。在名为PRISM3的关键性2期试验中，CP101达到了主要疗效终点，接受CP101单次给药的复发性CDI患者中74.5%（vs 61.5%）在第8周达到了持续的临床治愈。2022年5月，FDA已允许CP101的临床试验继续进行。图片来源：123RF除了从健康人体中收集粪便加以利用外，将合成生物学用于编辑肠道菌群也是一个新思路。这种方法有望产生一种安全且耐受性良好的治疗性细菌，通过转移部分人体器官功能或者创造新的代谢途径，从而达到治疗疾病的目的。例如，来自Synlogic公司的候选药SYNB1934正是利用合成生物学改造的微生物疗法。它是利用经基因工程改造后的益生菌E. coli Nissle成功开发的生物药产品，通过消耗胃肠道中的苯丙氨酸（Phe）来降低患者血液中的苯丙氨酸水平。2022年10月，该产品已经在治疗苯丙酮尿症的2期临床试验中取得积极顶线结果，表现出有效减少血浆Phe的能力。目前，这款疗法正在开展治疗苯丙酮尿症的3期临床试验。此外，大量研究表明，肠道微生物组在塑造机体免疫系统功能上扮演着关键角色，微生物与肿瘤成为另一个备受关注的领域。这也吸引了一些大型医药公司的目光，例如阿斯利康（AstraZeneca）、罗氏（Roche）、默沙东（MSD）等均已与微生物组领域的公司达成合作，以探索微生物对抗癌免疫力和免疫检查点抑制剂疗效的影响。▲微生物对抗癌免疫力和免疫检查点抑制剂疗效的影响（图片来源：参考资料[5]）微生物组疗法：患者的新希望目前，全球已有多家公司正在开发微生物组疗法。下面我们将节选部分已有微生物产品获批上市或进入临床开发阶段的公司作介绍。慕恩生物：成立于2015年，由蒋先芝博士领衔创办。2021年12月，该公司完成由国投创业领投的2亿元C轮融资。根据慕恩生物官网，该公司已在肿瘤免疫和代谢疾病领域建立研发管线。其中，活菌生物药MNC-168单药及分别联用PD-1/L1抑制剂治疗晚期恶性实体瘤的临床试验，均已在中国获批开展；创新减肥活菌药物MNO-863临床1期试验已于近期正式获得FDA批准启动。此外，慕恩生物还与诺和诺德（Novo Nordisk）、恒瑞医药、德国默克（Merck KGaA）等知名生物医药公司建立合作。普元生物：创立于2021年4月，专注于研发先针对自身免疫性疾病的微生物活体药物。目前，该公司已创建起“本土化”功能性菌种库，并筛选出有关炎症性肠炎、糖尿病、肿瘤免疫等适应症的多个明星菌株。普元生物于今年1月完成由兴华鼎立独家投资的首轮融资，用于其自有PM002、PM005等菌株的进一步功能开发与临床研究等。Rebiotix：成立于2011年，专注于利用人体的微生物组治疗具有挑战性的疾病。该公司通过将活的有益微生物重新引入患者肠道，微生物间的竞争关系将帮助恢复“生态平衡”，抑制有害微生物过度繁殖，从而帮助患者恢复健康。在该公司在研管线中，除了开头提到已经获得FDA批准的Rebyota外，另外还有一款代号为RBX7455的在研产品正在开展治疗肝性脑病的微生物修复治疗2期研究。Seres Therapeutics：旨在通过恢复、重建生理性微生物组的功能（恢复细菌的多样性并重建其功能状态平衡）来实现治疗目的。目前，Seres公司已有多款在研疗法进入临床试验阶段。其中，口服微生物疗法SER-109已于近日获得FDA批准；另外该公司还有多款在研产品已进入临床阶段，如SER-155、SER-287、SER-301等。MaaT Pharma：致力于开发微生物组生态系统疗法（MET），旨在改善癌症患者的生存结果。其中，MaaT013是该公司利用其MET平台的核心技术汇聚技术开发的一种源自供体的微生物组生态系统疗法。这种疗法合并了多个供体的样本，含有已知能产生抗炎短链脂肪酸的细菌种类。近日，MaaT Pharma宣布FDA已解除对MaaT013的临床搁置，并批准该疗法作为胃肠道急性移植物抗宿主病（aGvHD）的三线疗法在美国开展开放标签、单臂3期关键临床试验的IND申请。Finch Therapeutics：专注用AI开发新型微生物疗法。该公司采用创新的机器学习算法，基于高通量微生物分子数据，反向分析推导构建成功的临床微生物疗法，这类创新疗法是以粪便移植科学为基础的。该公司在研产品CP101口服胶囊目前正在进行多项临床试验，针对适应症包括癌症疼痛、慢性膝关节疼痛等。Vedanta Biosciences：一家临床阶段微生物组疗法研发公司，正在使用克隆细胞库生产的特定细菌联合体开发免疫介导疾病潜在新型口服疗法。该公司口服在研产品VE303是一款理性设计的微生物疗法，已在预防高危患者艰难梭菌感染复发（CDI）的一项2期临床试验中达到主要终点，使高危患者复发风险降低了80%以上。今年4月，该公司已募集1.065亿美元，用于支持其主要在研药物VE303的关键3期试验。4D pharma：致力于开发活体生物疗法，这是一种新兴药物类型，它包括一种活的生物（比如细菌）。该公司的活体生物疗法产品来源于健康人体肠道，是一种口服给药的细菌菌株。2022年3月，该公司基于微生物组的在研疗法MRx0518与抗PD-1抗体Keytruda联用，在治疗肾细胞癌的1/2期临床试验中达到主要疗效终点。Prokarium：一家肿瘤学领域的微生物免疫疗法生物医药公司，已于今年2月获得达3000万美元的融资。该公司的使命是通过重新进化过程，构建合成生物学平台，以解锁新一代免疫肿瘤学疗法。Prokarium计划推进的一个重点项目建立在其掌握的RNA疗法、基于病毒的基因疗法和细菌疗法的专业能力基础上，设计一个基于沙门氏菌的细菌转染平台，用于递送治疗癌症的RNA有效载荷。机遇与挑战当下，微生物组疗法正在迅速崛起。一方面，使用微生物疗法可以向宿主递送生理浓度的分子，并有望提供一种长期治疗的选择。另外，活细菌能够激发宿主的多种信号通路，可能通过尚未发现的机制来增强治疗效果。目前，在研微生物组疗法针对多种疾病领域，包括感染性疾病、代谢性疾病、中枢神经系统疾病、肿瘤等。不过，这个领域还有许多未知。比如很多疾病领域，从临床患者身上获得的纵向微生物组样本仍然非常稀少。这些样本，以及与之相关的遗传学、饮食、疾病历史等大数据的缺失，是阻碍科学研究进展的一大障碍。再如，哪些“好的”微生物能够对疾病产生治疗作用，目前研究有待深入。即便是历史久远的FMT疗法，粪便中哪些成分带来了该疗法的成功还没有得到完全澄清。即便如此，不少人对这一领域的前景仍然持乐观态度。因为一旦解决了这些问题，微生物组疗法将有望开辟一个全新的天地。参考资料（可上下滑动查看） [1] Seres one step closer to bringing first oral microbiome therapy to market as FDA mulls approval. Retrieved April 26, 2023, from https://www.fiercebiotech.com/biotech/seres-step-closer-bringing-first-microbiome-therapy-market-fda-mulls-approval[2] FDA Approves First Fecal Microbiota Product. Retrieved November 30, 2022 from https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-fecal-microbiota-product[3] Obesity, heart disease, and diabetes may be communicable. Retrieved Jan. 18, 2020, from https://medicalxpress.com/news/2020-01-obesity-heart-disease-diabetes-communicable.html[4] Megan Cully, Microbiome therapeutics go small molecule. Nature Reviews Drug Discovery. Doi: 10.1038/d41573-019-00122-8[5] Skelly et al., (2019). Mining the microbiota for microbial and metabolite-based immunotherapies. Nature Reviews Immunology, https://doi.org/10.1038/s41577-019-0144-5.[6] Your Nose Has Its Own Microbiome, And It Might Be Possible to Change It, Study Shows. Retrieved June 1, 2020, from https://www.sciencealert.com/your-nose-bacteria-might-play-a-role-in-good-health-just-like-the-gut-microbiome[7] Rebiotix and Ferring Announce World’s First With Positive Preliminary Pivotal Phase 3 Data for Investigational Microbiome-based Therapy RBX2660. Retrieved 2020-05-06, from https://www.businesswire.com/news/home/20200506005454/en本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医药观澜」微信公众号留言联系我们。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。