Avelumab

文/5円_coin关键提要：EV-201研究中，Padcev凭借ORR、DOR数据获得FDA加速批准，成为全球首个上市的针对晚期尿路上皮癌的ADC药物。在EV-301研究中，Padcev以显著高于标准化疗的OS、PFS、ORR优势，获得FDA的完全批准，以及NCCN指南后续线治疗中的首选推荐（1类证据支持）。随着EV-302研究结果读出，Padcev实现了对含铂化疗的全面超越——将患者的OS、PFS数据几近翻倍。新版NCCN指南已将Padcev+Keytruda联用列为晚期尿路上皮癌一线治疗的唯一首选治疗方案。泌尿系统肿瘤多发于尿路上皮层，≥90%始于膀胱。在一众恶性肿瘤中，膀胱癌排名前列——发病率居第10位，致死率居13位。根据进展，患者的5年OS率从96.7%到8.3%不等。大多数新确诊患者都处于早期阶段（常以血尿为首发症状），肿瘤尚未侵犯至膀胱壁深肌层。标准治疗是TURBT手术，卡介苗等膀胱内灌注作为术后辅助治疗。当肿瘤侵犯至肌层但仍然局限于膀胱，可以选择根治性膀胱切除术，术后患者需要接受膀胱重建手术。不可切除的肌层浸润性膀胱癌，以及转移性膀胱癌需要全身治疗。膀胱癌：确诊时不同阶段的5年生存率疾病进展的速度可能很快，也可能经过干预后保持平稳的曲线很久。然而这种平凡的日常如同行走在漂于水面的浮木，阴影随行。Padcev是FDA批准的首款Nectin-4靶向ADC，也是首款获批尿路上皮癌适应症的ADC。它由3部分组成：靶向Nectin-4的全人源单抗、微管抑制剂MMAE、蛋白酶可切割连接子。Nectin-4在膀胱肿瘤中高表达，但在正常组织中低表达，是尿路上皮癌的理想靶标之一。当Padcev与Nectin-4结合形成复合物被内化，在溶酶体内连接子断裂释放出毒素药物MMAE，破坏微管网络，导致细胞周期停滞，以及细胞凋亡。另外临床前数据表明，该药物可能还具有旁观者效应，诱导免疫原性细胞的潜在作用机制。Padcev是一颗重磅炸弹。这一点从销售额上就能反映出来。2023年的前9个月，Padcev销售556亿円（折合26亿元），同比增长68.1%。从2019年上市至今，Padcev累积销售额已达到1363亿円（折合63.84亿元），仅仅只是依靠局部晚期/转移性尿路上皮癌的二线和后续线适应症。而它也注定会成为一个legend。竖起标杆EV-201研究是征程的起点。在队列1中，共招募了128名既往接受过含铂化疗和PD-(L)1抑制剂治疗的局部晚期/转移性尿路上皮癌患者。其中3名患者在研究开始前退出。在这项单臂、II期研究中：ORR为44%；DOR为7.6个月。对于这些后续线患者来说，在此之前他们的治疗选择非常有限，标准化疗的ORR普遍<20%。基于EV-201研究队列1的积极结果，Padcev在2019年完成了上市的转身。与此同时，III期EV-301研究正在招募患者。后者，因观察到Padcev显著的OS优势而提前终止，并借此撕下加速批准的标签。EV-301是一项全球大III期试验，招募了608名既往接受过含铂化疗和PD-(L)1抑制剂的局部晚期/转移性尿路上皮癌患者，按1:1随机分配接受Padcev或研究者选择化疗（多西他赛、紫杉醇或长春氟宁）。主要终点为OS。EV-301的研究设计相比化疗，Padcev获得了显著的生存优势——在24个月随访结果中，mOS为12.91个月（化疗组为8.94个月）；PFS为5.55个月（化疗组为3.71个月）。此外，EV-301研究的长期结果显示出更高的临床反应——Padcev组ORR为41.32%（化疗组为18.58%）；对于确定CR/PR的患者，Padcev组26.4%患者在24月时仍然存活且无进展（化疗组为19.1%）。EV-301研究的疗效结果（中位11.1个月随访）另外，在安全性方面，两组之间的总体TRAE发生率整体较高，分别为93.9%和91.8%；≥3级TRAE发生率也相当，分别为51.4%和49.8%。皮肤反应和周围神经病为常见TRAE。虽然后续线面临的患者状况比较棘手，但除了Padcev之外，还有多款新型疗法获批，包括泛FGFR抑制剂厄达替尼、TROP-2 ADC戈沙妥珠单抗以及HER2 ADC维迪西妥单抗。从上市时间来看，Padcev和厄达替尼属于较早一批，于2019年通过加速批准上市。并且目前为止，均已在确证性III期研究中获得疗效检验，且先后在2023年获得CDE受理中国上市申请。其中，厄达替尼的III期OS数据为12.1个月（化疗组为7.8个月）。戈沙妥珠单抗以及维迪西妥单抗这两款ADC则是在2021年凭借II期研究，分别在美国和中国通过加速批准/附条件批准上市。在各自的注册性研究中，获得的ORR数据分别为27.7%和50%。【非头对头研究，请谨慎比对上述药物的临床数据】在这4款新型疗法中，只有厄达替尼和维迪西妥单抗需要选择患者。接受厄达替尼的患者需要具有易感FGFR3基因改变；接受维迪西妥单抗的患者需要满足HER2过表达，即免疫组化检查结果为2+或3+。在NCCN指南中，后续线首选推荐包括Padcev和厄达替尼。以此为中心，Padcev的辐射直径很快涉及到一线患者。这意味着更好的患者体能基础、更广泛的患者群，以及更有潜力的市场增长。从2023 ESMO 开始的希望之声2023年10月，马德里进入深秋。在召开的ESMO会议上，Thomas Powles博士公布了关于Padcev的最新摘要结果。随着幻灯的推进，人们无比清晰意识到一件事——转移性尿路上皮癌治疗领域将重建新的秩序——且这一刻近在咫尺。处于漩涡中心的是一项名为 EV-302的III期研究，在未经治疗的局部晚期/转移性尿路上皮癌患者中，对比了Padcev+Keytruda联合疗法与标准化疗的疗效。很快12月份，FDA正式敲锤，批准这款联合疗法上市。NCCN指南的更新紧随其后。膀胱癌2024年V1在耐受顺铂患者的一线治疗中，在原本GC（吉西他滨+顺铂）和ddMVAC（剂量密集型氨甲蝶呤、长春碱、多柔比星和顺铂）+生长因子这两种化疗之后，增加了两款新的首选推荐疗法：Opdivo+GC；Padcev+Keytruda。变更正逢春节前夕。在鞭炮声中，Padcev成为首款获得NCCN晚期膀胱癌全人群患者推荐的ADC。尽管此时Padcev+Keytruda还是以2A证据屈于GC和ddMVAC+生长因子之下，但这次几十年来的首次变动足以振奋人心。幸运女神的垂怜并未停止，一场风暴迅即而来。3月底，NCCN更新了V2。在新指南中，Padcev+Keytruda获1级证据推荐，成为一线疗法中有且仅有的首选推荐疗法。盘踞首席地位长达几十年的含铂化疗，正式宣告旧时代的结束。这期间并不是没有尝试过其他疗法的探索。在2023年ESMO大会之前，唯一可说的进步来自于Avelumab，获批作为一线含铂化疗后未进展患者的维持疗法。JAVELIN Bladder 100研究，比较了Avelumab+最佳支持治疗（BSC）和BSC作为维持疗法的疗效。在≥2年随访中，Avelumab组患者的mOS为23.8个月（对照组15个月）、mPFS为5.5个月（对照组2.1个月）。JAVELIN Bladder 100研究临床疗效 Avelumab向前迈进了一步。但还不够，临床患者仍然存在很高的未满足需求。然而诸多相关联合疗法均以失败告终，未能超越含铂化疗。只有，Opdivo+GC和Padcev+Keytruda这两款联合疗法杀出了重围。先来说Opdivo+GC。CheckMate 901研究中，608名顺铂耐受的患者以1:1随机分组分别接受Opdivo+GC和GC化疗。接受联合疗法治疗3周后有反应的患者，接受Opdivo维持治疗。CheckMate 901试验设计患者的中位年龄为65岁。总体来看，37%患者的肿瘤PD-L1表达较高（≥1%），且21%患者存在肝转移。中位随访时间为33.6个月，Opdivo+GC达到了令人印象深刻的患者结局改善：mOS为21.7个月（对照组18.9个月）；中位PFS为7.9个月（对照组7.6个月）。CheckMate 901研究临床疗效 挑战并超越标准化疗，Opdivo+GC的寸寸进步已经成为史无前例。而伴随EV-302研究的结果揭示，这场挑战的跳高横杆首次以“倍”的高度被甩向地面。这是新的奇迹，足以一览群山小。这项III期研究，在既往未经治疗的局部晚期/转移性尿路上皮癌患者中比较Padcev+Keytruda和含铂化疗的疗效。其中，纳入患者需能耐受含铂化疗，根据是否耐受顺铂的评估，来选择接受顺铂或卡铂+吉西他滨。研究终点为双重终点，分别为BICR评估的PFS和OS。EV-302的研究设计两组的关键人口统计和基线疾病特征平衡：中位年龄为69岁；97%患者的ECOG评分为0-1；54%患者符合顺铂治疗条件；22%患者具有肝转移；58%患者存在PD-L1高表达。EV-302研究结果显示：Padcev+Keytruda将mPFS从6.3个月延长至12.5个月；将疾病进展或死亡的风险降低55%。Padcev+Keytruda组的OS几近翻倍，从16.1个月延长至31.5个月；并将死亡风险降低53%。亚组分析中，无论耐受/不耐受顺铂，联用组合均获得显著的OS获益；此外，PD-L1高表达和低表达亚组中也观察到了类似的情况。临床缓解也获得史上最高的记录：ORR为68%（对照组为44%）；CR率为29.1%（对照组为12.5%）；虽然尚未达到缓解时间，但95% Cl范围下限20.2个月已经为历史最久。 EV-302研究临床疗效 Padcev+Keytruda组中约一半的患者接受了卡铂+吉西他滨治疗。顺铂是第一代铂类化疗药物，疗效好但副作用强烈，卡铂作为第二代减少了安全性风险，但疗效也下滑。有批评指出卡铂的加入，弱化了在耐受顺铂患者中的证据强度。在上述对生存数据的亚组分析中，Padcev+Keytruda组在耐受/不耐受顺铂患者中均表现出一致的生存获益。此外，在肿瘤缓解中，卡铂+吉西他滨的ORR与任何铂+吉西他滨或GC的ORR也相当。即研究结果支持Padcev+Keytruda在晚期尿路上皮癌全人群的应用。最后，在安全性方面，两组安全性也可比。Padcev+Keytruda的TRAE率为97%，化疗组为95.6%；关于≥3级TRAE，Padcev+Keytruda发生率较低为56%，化疗组为70%。Padcev+Keytruda是目前晚期尿路上皮癌一线治疗中最优的吗？NCCN做出了“YES”的回答。虽然Padcev+Keytruda并未与其他可用疗法做头对头比较，例如Opdivo+GC。但其相较标准化疗的压倒性优势——史上最高的PFS/OS/ORR数据，足以明确该联合疗法在局部晚期/转移性尿路上皮癌的一线治疗中，疗效远甚于其他任何可用组合。不过他们可能会面临一些共性问题，比如受到围手术期的用药影响：Keytruda已获批用于治疗卡介苗无反应、不适合或选择不接受膀胱切除术、伴或不伴乳头状肿瘤的高危非基层浸润性尿路上皮原位癌患者；以及Padcev也在探索围手术期用药。Opdivo获批用于接受根治性切除术后伴有高复发风险的尿路上皮癌患者的辅助治疗。如果说患者一线接受了这些疗法，仍然出现疾病进展，会使得二线以及后续线治疗变得愈加复杂，因为当前二线治疗以免疫检查点抑制剂为主，后续线以ADC为主。但这种变化有多大，NCCN没有告诉我们。只有等待临床数据的积累才能得出结论。附：Padcev的前瞻性研究Nectin-4 ADC 的研发概况参考资料：1.Enfortumab Vedotin and Pembrolizumab vs. Chemotherapy Alone in Untreated Locally Advanced or Metastatic Urothelial Cancer (EV-302).2.ESMO 2023: Discussant: EV-302/KEYNOTE-A39 & CheckMate 901: Welcoming a New Standard of Care in the First-Line Treatment of Urothelial Carcinoma.3.Pivotal Trial of Enfortumab Vedotin in Urothelial Carcinoma After Platinum and Anti-Programmed Death 1/Programmed Death Ligand 1 Therapy4.EV-301 long-term outcomes: 24-month findings from the phase III trial of enfortumab vedotin versus chemotherapy in patients with previously treated advanced urothelial carcinoma.5.Astellas Home page | Astellas Pharma Inc.6.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) Bladder Cancer Version 2.2024 -March 27, 2024免责声明“药渡Daily”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。

前言抗血管生成药物，通常是靶向VEGF–VEGFR途径的抗体或酪氨酸激酶抑制剂，是目前临床证明可提高免疫检查点抑制剂（ICIs）疗效的少数组合之一。这种临床益处已在不同癌症类型的关键III期试验中得到证明，然而，许多III期临床试验也出现了阴性结果。使用抗血管生成药物联合ICIs的基本原理主要依赖于阻断VEGF的多种免疫抑制作用，并诱导几种不同的血管调节作用，这些作用可以刺激免疫，例如血管正常化导致肿瘤内血液灌注和流量增加，以及抑制内皮细胞对T细胞的促凋亡作用等。相反，VEGF阻断也会导致抑制抗肿瘤免疫的变化，如肿瘤缺氧增加，以及ICIs肿瘤内进入减少。因此，抗血管生成与ICI组合的净临床益处将由VEGF信号传导的拮抗作用及其对抗肿瘤免疫反应的抑制之间的平衡来决定。抗血管生成与ICI联合的基本原理乍一看，将一种肿瘤血管生成抑制剂的药物与ICI联合似乎违反常理。如果抗血管生成药物减少了肿瘤血管形成，从而减少了整个肿瘤血管的灌注，人们可能会预期产生至少两种不利的功能结果：（1）肿瘤缺氧水平增加；和（2）肿瘤内药物分布受损，从而降低ICI的肿瘤内浓度和生物分布。然而，抑制VEGF–VEGFR轴同时也具有许多有利的作用，原则上可以增强ICIs的疗效。因此，如果抗血管生成剂对ICIs的有利和不利作用同时或依次起作用，联合治疗的最终治疗结果将取决于给定治疗情况下这两种作用之间的净平衡。抗血管生成对ICI的有利作用肿瘤的血管正常化血管生成性肿瘤血管系统与非恶性组织血管系统的区别在于其异常曲折的结构，这可能会损害肿瘤内灌注，导致更缺氧和酸性的肿瘤微环境（TME）。这种异常的肿瘤血管系统往往具有高血管通透性，导致渗漏增加。此外，癌细胞及其细胞外基质对血管的压迫以及不良的淋巴引流系统导致血流量减少，这可能会阻碍免疫细胞的进入和药物积累。这些有害影响可以通过抗血管生成药物诱导的血管正常化来预防甚至逆转。血管正常化通过类似于血管回归和修剪的机制发挥作用，从而去除非功能性血管。通过增加血液灌注和减少血管渗漏，血管正常化可以降低肿瘤缺氧水平，并增加药物暴露。抑制VEGF的免疫抑制功能VEGF蛋白家族包括三个成员：VEGFA、VEGFB和VEGFC。VEGFA是这三种生长因子中最活跃的促血管生成因子。VEGF具有免疫抑制功能，包括可以抑制T细胞的功能，增加调节性T细胞（Treg）和髓源性抑制细胞（MDSCs）的募集，抑制树突状细胞（DC）的分化和激活。抑制VEGF可以有效抑制肿瘤生长。抗血管生成对ICI的不利作用抗血管生成药物与肿瘤缺氧肿瘤缺氧是对抗癌疗法产生耐药性的最有力和最常见的因素之一。虽然抗血管生成药物最初的短期治疗可能导致灌注不良的异常血管正常化，从而减少肿瘤缺氧；然而，以批准的剂量长期给药的抗血管生成药物对肿瘤血管系统的过度修剪可能导致肿瘤灌注不足，从而增加肿瘤缺氧。因此，在常规临床实践中以批准剂量进行慢性治疗的情况下，当与ICIs联合使用时，这种缺氧促进作用可能会限制ICI的潜在益处。药物的生物分布减少抗血管生成剂是否增强或削弱联合给药的抗PD-1/PD-L1抗体对肿瘤的生物分布是一个尚未评估的重要问题。考虑到血管正常化假说，抗血管生成药物应该会增加ICI的生物分布。然而，出乎意料的是，几项评估不同分子靶向抗体与抗血管生成药物在小鼠肿瘤内积聚的研究一致显示抗体积聚减少。所有这些研究都发现靶向抗体的肿瘤内浓度降低了约40%，一些研究发现生物分布发生了变化。虽然这些临床前研究的有一个局限性是，分析主要局限于皮下移植的原发性肿瘤；既没有评估原发性原位肿瘤，也没有评估远处转移。然而，综合起来，他们的结果提出了一种可能性，即抗血管生成剂与抗PD-1/PD-L1抗体联合给药可能会导致ICI的显著减少和肿瘤内分布改变，这可能在一定程度上抵消其潜在的抗肿瘤功效。非血管生成性血管选择性肿瘤非血管生成性肿瘤的概念是指肿瘤可以通过多种机制规避新生血管生成，包括血管生成模拟（癌细胞可以形成灌注血液的血管样结构）、重塑（血管分裂成两个血管的过程），或与各种器官中现有的丰富血管系统共存。一个明显的问题是，血管选择在肿瘤中的作用是否会降低抗血管生成药物诱导的免疫刺激性血管调节作用的发生率和程度，从而降低临床相关性。如果治疗的肿瘤是非血管生成的，那么抗血管生成药物促进抗肿瘤免疫的能力可能非常弱，甚至不存在。现有证据表明，非血管生成性血管选择性肿瘤在患者中可能非常常见，在对来自乳腺癌、CRC或RCC患者的肺转移的分析中，>70%的乳腺或结直肠癌转移被认为是完全或主要是非血管性的。即使是肾细胞癌患者，非血管生成性肺转移的发生率也令人惊讶，约为30%。总之，非血管生成肿瘤与血管生成肿瘤的比例，尤其是转移瘤，可能是一个被忽视和不被重视的因素，有助于解释接受抗血管生成与ICI联合治疗的患者之间的结果差异。关键临床试验中的经验教训在过去的十年里，许多关键的临床试验测试了不同的抗血管生成药物与ICI组合。在晚期肾细胞癌的一线治疗中观察到了最大的成功，pembrolizumab联合axitinib对比 sunitinib（KEYNOTE-426试验）、pembrolizhumab联合lenvatinib对比 sunitinib（CLEAR试验）以及nivolumab联合cabozantinib对比 sunitinib（CheckMate 9ER试验）。这些试验达到了延长PFS和/或OS的主要终点。此外，另外两项III期试验比较了抗血管生成与ICI联对比索拉非尼作为HCC一线治疗的疗效，结果均为阳性。然而，除了这些成功的试验外，更多测试抗血管生成ICI组合作为转移性疾病一线治疗的III期试验未能显示OS益处，如JAVELINRenal 101（肾细胞癌的avelumab联合axitinib对比 sunitinib ）、COSMIC-312（HCC的atezolizumab联合cabozantinib对比sorafenib）、LEAP-002（肝细胞癌的pembrolizumab联合lenvatinib对比lenvatinib）、IMagyn050（卵巢癌的atezolizamab联合贝伐单抗加化疗对比贝伐单抗加化疗）等。以上这些令人失望的结果突显了一个事实，即在早期和较小的II期研究中观察到的有希望的ORR通常不会转化为后续关键的较大随机对照III期试验中的显著PFS或OS改善。几个可能的因素导致了这些失败。对单一疗法的敏感性抗血管生成药物和ICI的内在敏感性在不同的癌症类型中是异质性的。根据III期试验的可用结果，可以推测，不同癌症类型的患者对抗血管生成药物或ICI敏感性不同，一些不太可能从这些药物的联合治疗中获益。药物协同作用血管正常化理论为在ICIs中添加抗血管生成药物的有益效果提供了潜在的理论基础；然而，在许多试验中，这些组合的预期协同作用显然没有发生。事实上，在大多数此类试验中，获得相加效应可能更接近现实。根据II/III期试验的可用结果，联合治疗的ORR往往与单一治疗的每种药物的ORR之和相似。例如，接受单剂VEGFR TKIs的RCC患者的ORR通常约为30%，而接受单剂ICIs的患者的ORRs也约为30%；因此，接受两种联合治疗的患者的ORR约为60%。在一些涉及肾细胞癌患者的临床试验中注意到的另一个现象（如COSMIC-312或JAVELIN Renal 101）是，这些试验显示出对PFS的益处，但对OS没有益处。这些情况提醒我们，在ICIs中添加抗血管生成药物并不总能提高治愈患者的比例，这可能只会产生相加效应。对二线ICI治疗的耐药性在过去几年中，在接受ICIs治疗后疾病进展的患者中进行了几项抗血管生成与ICI联合的大型随机III期试验（如LEAP-003、LEAP-017、CONTACT-01、SAPPHIRE148和LEAP-008），具有令人失望的初步结果。这些结果提醒我们，在对ICIs耐药性的复杂机制没有明确了解的情况下，测试此类组合的潜在风险。毕竟，VEGF相关的免疫抑制可能只是肿瘤逃避免疫监测的众多机制之一。改善临床结果的策略靶向肿瘤缺氧抗血管生成药物可导致缺氧升高，从而激活HIF1α或HIF2α及其下游信号通路。靶向HIF介导通路的药物可与抗血管生成药物联合使用。其中，belzutifan是第一种口服HIF2α抑制剂，在涉及ICI难治性转移性透明细胞RCC患者的试验中，该药物显示出令人印象深刻的单药疗效，随后开展与cabozantinib或lenvatinib的联合应用。在一项II期试验中，接受belzutifan+cabozantinib治疗的患者ORR为30.8%，疾病控制率为92.3%，中位PFS为13.8个月。在同一疾病环境中的另一项I/II期试验中，24名接受belzutifan+lenvatinib治疗的可评估患者的ORR为50%，临床获益率为54%，中位PFS为11.2个月。将低氧靶向药物与一线抗血管生成与ICI联合可能是某些类型癌症，特别是肾细胞癌的一种很有前途的选择。确定可靠的预测性生物标志物使用可靠的生物标志物来选择最有可能对抗癌疗法有反应的患者，是一种持续未满足的医疗需求。如果叠加效应解释了大多数抗血管生成与ICI联合试验的积极结果，那么为每种单独的药物（以及组合）采用可靠的预测生物标志物将是改善患者选择的可行方法。优化组合药物：抗体与TKIs与抗血管生成抗体相比，转移性RCC患者对抗血管生成TKIs的反应率往往更高；相比之下，HCC患者的反应模式则相反。因此，关键的一步是根据每种癌症类型独特TME内的治疗相互作用概况，选择最佳的抗血管生成药物作为ICI的组合药物。此外，同样的考虑也适用于选择ICI作为抗血管生成药物的最佳组合。一个例子是RCC患者中抗PD-1抗体相对于抗PD-L1抗体的具有更好的反应。此外，还需要更多的研究来调查患者在单剂治疗后是否会产生抗药物抗体，这可能会影响随后接受涉及相同药物的组合时的结果。利用免疫刺激血管调节周期在过去几年中，几项研究表明，不仅抗血管生成药物，而且ICIs单药都可能诱导肿瘤血管正常化。在癌症小鼠模型中，ICIs激活T辅助细胞1（TH1），其分泌IFN-γ，随后诱导周细胞募集和血管正常化。ICIs还通过增加周细胞覆盖的微血管密度来改善血液灌注，从而缓解肿瘤内缺氧，这些作用又进一步促进免疫细胞的浸润。这些研究的结果支持免疫刺激性血管调节循环的存在。这一概念可能解释了为什么对这两种治疗类别都敏感的肿瘤可以从这种组合中获得最大的临床益处，这将导致这种循环的诱导。克服ICI耐药性对于越来越多的癌症类型，ICIs作为一线治疗方案的重要组成部分逐渐被采用，这突出表明需要重点预防或克服对这一治疗类别的耐药性。我们可以从晚期非小细胞肺癌患者的试验中吸取重要教训，其中ICIs是一线治疗方案的关键组成部分。随机II期Lung MAP S1800A试验证明，与标准护理相比，接受抗VEGFR2抗体ramucirumab加pembrolizumab治疗的ICI难治性NSCLC患者具有OS获益。然而，三项III期试验在ICI难治性NSCLC患者中测试了抗血管生成与ICI的组合（CONTACT-01、SAPPHIRE148和LEAP-008），不幸的是，与标准护理的二线治疗相比，所有试验都未能显示出优越的PFS或OS。因此，在一线环境中具有良好活性的方案在ICI难治人群中可能没有那么有效。引起深刻而持久的反应在不同癌症类型的患者中，反应深度与PFS和OS的改善相关。从免疫肿瘤学的角度来看，具有高反应深度的患者（一些研究表明，治疗期间肿瘤大小的最大收缩率>40%）可能有较小的残余肿瘤，与体积较大的肿瘤相比，其血液灌注更好。由此产生的缺氧减少的TME可能具有较少的免疫抑制作用，并为持久的“免疫平衡”期提供了更大的机会，在此期间，免疫机制使肿瘤细胞保持功能休眠状态而不会生长。因此，尝试在短暂的血管正常化窗口期间提高反应深度可能是提高抗血管生成与ICI联合疗效的可行选择。此外，与接受抗血管生成与ICI联合治疗的患者相比，接受双ICI联合治疗的患者具有持久反应的比例更高。不过值得注意的是，在接受双ICI组合的患者中，毒性发生率更高。一般来说，在抗血管生成药物加单一ICI的临床试验中，这种组合的严重（≥3级）免疫相关不良反应的发生率并不显著高于ICI单一疗法；然而，在接受联合用药的患者中，这两类药物通常会出现一些不良反应。小结许多涉及不同癌症类型患者的关键III期试验表明，ICIs与血管生成抑制剂的组合提高了ORR和存活率，包括OS。然而，这种联合疗法在其他III期试验中的失败也广泛存在。这些差异提醒我们需要提高对这些结果差异的基础认知和理解。因此，从这个角度来看，需要强调了几个因素，以供未来考虑，以提高这类联合治疗的临床前景。这些方面包括：（1）需要更深入地了解抗血管生成药物对接受ICIs的患者可能产生的一些负面影响，例如后一种药物的生物分布减少和/或肿瘤缺氧水平增加的可能性，以及确定预防或改善这些负面影响的方法；（2）作为单一疗法，对任何一种药物的临床反应性的重要性；（3）这些组合在由其它血管形成过程驱动的非血管生成肿瘤患者中的结果；（4） 需要更好地了解口服TKIs和基于抗体的抗血管生成药物与ICIs联合使用之间的差异；（5）其他因素，如抗血管生成药物的剂量、治疗持续时间和给药间隔，以及通过激活Tie2等方法改善血管正常化在肿瘤中的应用；（6）需要反映转移性疾病而不仅仅是原发性肿瘤的临床前模型；（7）要考虑到抗血管生成与ICI组合的最佳治疗益处可能是通过免疫刺激血管调节周期对抗肿瘤免疫的抑制和激活作用之间净平衡的结果。参考文献：1.Antiangiogenic-immune-checkpoint inhibitor combinations: lessons from phase III clinical trials. Nat Rev Clin Oncol. 2024 Apr 10.封面图来源：123rf版权声明/免责声明本文为授权转载文章。本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。如有任何问题，请与我们联系。衷心感谢!药时代官方网站:www.drugtimes.cn联系方式:电话:13651980212微信:27674131邮箱:contact@drugtimes.cn强生公布Q1财报：营收214亿美元，Carvykti销售额达1.6亿美元！ODAC全票通过！MRD有望成为多发性骨髓瘤加速批准的试验终点AACR之后，又会有多少BD交易产生？点击阅读原文，了解更多！