Avelumab

一、产品市场总览 PD-1/PD-L1 检查点抑制剂【PD-1/PD-L1 Checkpoint Inhibitors】是一类通过阻断免疫抑制通路、重新激活 T 细胞抗肿瘤活性的免疫治疗药物，旨在解决传统化疗与靶向药难以持续控制晚期实体瘤的问题。其理论基础源于对“免疫逃逸机制”的深入研究：肿瘤细胞可通过 PD-1/PD-L1 信号通路“关闭”免疫系统，从而加速癌症扩散；而能够精准结合 PD-1 或 PD-L1 蛋白的单克隆抗体，则可阻断这一关键通路，恢复免疫系统对肿瘤细胞的识别与清除功能。自 2014 年首批药物获批以来，PD-1/PD-L1 药物迅速改变全球肿瘤治疗范式，推动免疫治疗成为跨肿瘤类型的通用治疗平台。这类药物的研发与生产依托庞大的生物制药上游体系，包括细胞株构建、重组蛋白表达系统、培养基、缓冲液、层析材料、过滤耗材、生物反应器、无菌灌装设备及各类分析检测仪器等，以确保药物在大规模生产中保持稳定的一致性、安全性与质量标准。 在全球市场上，Keytruda（帕博利珠单抗，K 药）作为 PD-1 药物中的旗舰产品，已成为默沙东的核心增长引擎。2024 年，该药以 18% 的增长率实现了 294.82 亿美元销售额，占默沙东全年总营收的 45.95%，并超过 292.96 亿美元销售额的司美格鲁肽，再次成为全球药品销售冠军，巩固了其“药王”地位。在中国市场，随着审评提速与医保准入加速，本土创新快速崛起，目前包括进口药在内已有十余款 PD-1/PD-L1 药物获批上市。君实生物、信达生物、恒瑞医药和百济神州因研发能力突出、管线布局领先、商业化落地快速，被称为“国产 PD-1 四小龙”，并在多项肿瘤适应症上形成差异化竞争格局。 从供需规模来看，2024 年全球 PD-1/PD-L1 检查点抑制剂销量约 2864 万瓶，平均单价约 1850 美元/瓶，反映了免疫治疗已进入高需求、高价值的发展阶段。在成本结构方面，企业毛利率普遍维持在 60%–70% 区间，这与抗体药物高技术壁垒、高附加值的产业属性相符，也说明该领域仍具有较高的商业吸引力和持续扩容潜力。 PD-1/PD-L1领域重要参与者名单: 企业中文名称 企业英文名称 百时美施贵宝 Bristol Myers Squibb 默克 Merck 再生元制药 Regeneron Pharmaceuticals 罗氏 Roche 辉瑞 Pfizer 阿斯利康 AstraZeneca 恒瑞医药 Hengrui Pharmaceuticals 君实生物 Junshi Biosciences 信达生物 Innovent 潜在参与者（亚洲-中国以外） Hanmi Pharma 韩国 PD-1 抗体与组合项目 Celltrion 韩国 PD-1 单抗项目 GC Biopharma 韩国 PD-L1 研发管线 Sosei Heptares 日本/英国 免疫检查点调控相关联合研发 Kyowa Kirin（日本协和麒麟） 日本 研发 PD-1 / PD-L1 相关组合策略 Takeda（武田） 日本 开发 PD-1 相关联合免疫模型 中国： 企业中文名称 企业英文名称 核心研发方向 百济神州 BeiGene PD-1 工程化版本、联合疗法、海外推进 康方生物 Akeso 多款双抗 PD-1/CTLA-4、PD-L1/IL双靶点 科伦博泰 Kelun-Biotech PD-1/PD-L1 多抗方向 和铂医药 Harbour BioMed PD-L1 单抗、双抗 普米斯生物 BioRay 创新 PD-1 / PD-L1 分子 博锐生物 Brii Biosciences 联合免疫策略 正大天晴 CTTQ PD-1 研发项目 宜明昂科 Immunochina 细胞免疫联合 PD-1 模式 华昊中天 HHCT 双抗平台 思路迪 Simcere 新型免疫检查点组合 药明巨诺 JW Therapeutics CAR-T + PD-1 联合方向 二、分类规格： 给药方式： 静脉注射液/ Intravenous Infusion (IV) 标准规格，为当前主流给药途径。 皮下注射制剂（SC）/ Subcutaneous Formulation 新一代开发趋势，提升便利性与可及性。 靶点规格： PD-1 抑制剂规格 / PD-1 Inhibitor Specifications 阻断 PD-1 受体，增强 T 细胞活性。 PD-L1 抑制剂规格 / PD-L1 Inhibitor Specifications 阻断配体，与 PD-1 路径形成互补作用机制。 PD-1抑制剂（PD-1 Inhibitors）包含： 药物中文名称 药物英文名称 帕博利珠单抗 Pembrolizumab 纳武利尤单抗 Nivolumab 信迪利单抗 Sintilimab 特瑞普利单抗 Toripalimab 替雷利珠单抗 Tislelizumab 卡瑞利珠单抗 Camrelizumab 派安普利单抗 Penpulimab 泊利利单抗 Prolgolimab 赛帕利单抗 Sapablituzumab 西米普利单抗 Cemiplimab PD-L1抑制剂（PD-L1 Inhibitors）包含： 药物中文名称 药物英文名称 阿替利珠单抗 Atezolizumab 度伐利尤单抗 Durvalumab 阿维鲁单抗 Avelumab 恩沃利单抗 Envafolimab 苏帕利单抗 Suparlisimab 适应症规格： 适应症规格（中文） 适应症规格（英文） 肺癌规格 NSCLC / SCLC 黑色素瘤规格 Melanoma 胃肠道肿瘤规格 GI cancers 泌尿系统肿瘤规格 GU cancers 头颈部肿瘤规格 HNSCC 血液系统恶性肿瘤规格 Hematologic malignancies 三、应用案例： 2024 年 9 月 24 日，君实生物宣布其自主研发的抗 PD-1 单抗特瑞普利单抗（欧洲商品名 LOQTORZI®）正式获得欧盟委员会批准，用于两项重要的一线适应症：其一是联合顺铂与吉西他滨用于复发性、无法手术或放疗的，或转移性鼻咽癌成人患者；其二是联合顺铂与紫杉醇用于不可切除的晚期、复发或转移性食管鳞癌成人患者。此次批准使特瑞普利单抗继在中国和美国上市后成功进入欧洲市场，成为欧洲首个、也是目前唯一用于鼻咽癌治疗的药物，同时也是欧洲唯一获批用于“不限 PD-L1 表达”的晚期或转移性食管鳞癌一线免疫治疗药物。在商业化层面，该产品在美国的售价为 8,892.03 美元/瓶（约合人民币 64,574.87 元），而在中国通过国家医保谈判后的同规格价格仅为 1,912.96 元/瓶，两者价格差距超过 30 倍，充分反映了不同国家在医保体系、药品准入政策与支付结构上的巨大差异，也体现了国产创新药在全球高端医药市场中的定价与可及性策略特点。 四、发展趋势 未来发展趋势集中在精准化和组合治疗两条主线：一方面，基于肿瘤微环境、肿瘤突变负荷及免疫表型的分层诊疗将推动PD-1/PD-L1 抑制剂更精准地匹配受益人群，伴随诊断试剂、伴随生物标志物研发并行进步；另一方面，与其它免疫调节剂、小分子抑制剂、放疗或局部介入手段的策略性组合将成为提高疗效、克服耐药的重要方向。技术革新也催生出了半衰期延长的工程化抗体、双特异性抗体和局部给药载体等新型产品形态，这些创新既能丰富临床方案，也为后续的市场细分提供可能。 五、动力与阻碍 推动市场发展的关键动力包括未满足的临床需求、持续的科研投入以及监管对于创新疗法的逐步适配与加速审批路径，同时下游需求方（医院、肿瘤专科医生和患者团体）不断积累的治疗经验和指南更新也在放大采用率。但阻碍因素同样明显：耐药和低反应率在部分肿瘤类型中仍然制约疗效扩展；高昂的治疗费用与医保报销政策差异导致的可及性不均衡；此外，复杂的开发与生产工艺、对质量一致性与长效安全性的严格要求，使得新进入者面临较高壁垒。围绕上述问题，如何在提高疗效的同时控制成本、以及构建可靠的伴随诊断体系，将是行业能否实现长期可持续增长的关键。 恒州诚思（YHResearch）公司简介：解码免疫治疗浪潮，赋能医药创新决策 当K药以294.82亿美元销售额重夺“药王”，当特瑞普利单抗成为欧洲首个鼻咽癌治疗药物，PD-1/PD-L1抑制剂正以“临床价值+商业潜力”双重属性，重塑全球肿瘤治疗格局。作为深耕医药产业调研十年的“创新药数据智囊”，恒州诚思（广州恒州诚思信息咨询有限公司）始终站在赛道前沿，以“数据穿透产业，洞察驱动决策”为使命，为默克、罗氏、恒瑞医药、君实生物等全球6万+企业，提供全链路市场分析解决方案，助力客户在免疫治疗的黄金时代精准卡位。 数据精准度：全球体系化验证 采用“企业访谈+临床数据挖掘+海关核验+医保系统对接”四重验证法，2024年全球2864万瓶销量、1850美元均价等核心数据，均经过160多个国家和地区的产业数据库交叉印证。例如，我们通过分析默沙东财报及全球分销数据，提前3个月预判K药将重夺“药王”，相关结论被多家投资机构采纳。 服务定制化：匹配多元需求场景 为跨国药企提供“全球竞争格局分析”，明确默克、BMS等巨头的管线布局差异；为国产创新药企定制“出海路径规划”，涵盖适应症选择、定价策略、医保准入等全流程；为投资机构输出“靶点价值评估”，判断双抗、多抗等新技术的商业化前景。 如需获取《全球PD-1/PD-L1抑制剂市场调研报告》完整版，或定制“专项适应症分析”“竞品商业化策略”等服务，欢迎联系我们，共赴肿瘤治疗创新之旅。 联系我们： 官网：https://www.yhresearch.cn/邮箱：xtting@qyresearch.com商务微信号：17266215695（电话微信同号）请关注微信公众号：恒州诚思行业报告YHResearch(广州恒州诚思信息咨询有限公司)为您服务！

点击蓝字↑↑↑“微生态”，轻松关注不迷路 生科云网址：https://www.bioincloud.tech 编译：微科盟 椰子，编辑：微科盟居居、江舜尧。 微科盟原创微文，欢迎转发转载，转载须注明来源《微生态》公众号。 导读 肠道微生物组通过与免疫系统和肿瘤微环境的相互作用，在癌症的发生和治疗中发挥着重要作用。尽管有证据表明肠道微生物组的组成与癌症进展有关，但其在调节治疗反应中的确切作用仍不清楚。在本综述中，作者总结了目前关于肠道微生物组参与癌症的知识，包括其在肿瘤发生和进展中的作用。与化疗、放疗和靶向治疗的相互作用及其对癌症免疫治疗的影响。作者讨论了微生物代谢物对免疫应答的影响，特定细菌种类与治疗结果的关系，以及潜在的基于微生物群的治疗策略，包括饮食干预，益生菌和粪便微生物群移植。了解这些复杂的微生物群免疫相互作用是优化癌症治疗的关键。未来的研究应集中于确定与治疗成功相关的微生物特征，并开发靶向微生物组调控策略，以增强患者的预后。 论文ID 原名：The gut microbiome and cancer: from tumorigenesis to therapy 译名：肠道微生物组与癌症：从肿瘤发生到治疗 期刊：Nature Metabolism IF：20.8 发表时间：2025.5 通讯作者：Matthias Van Hul  & Patrice D. Cani 通讯作者单位：比利时鲁汶大学药物研究所 DOI号：10.1038/s42255-025-01287-w 目录 1 前言 2 微生物组、癌症的形成和进展 2.1微生物群组成的变化 2.2治疗与微生物群之间的相互作用 3微生物驱动的免疫调节及其对癌症免疫治疗的影响 3.1免疫疗法：一般原理 3.2微生物-免疫相互作用 3.3微生物群代谢物可能有助于免疫调节 3.4微生物群代谢物可能导致免疫调节和ICI功效的差异 4基于微生物群的癌症疗法 4.1纤维和益生元 4.2益生菌和下一代有益菌 4.3粪菌移植 4.4益生菌 5结论、前景和未来挑战 主要内容 1 前言 人体微生物组被定义为微生物的集合，包括它们的遗传物质和代谢副产物，从出生起就居住在人体内。尽管微生物群落定植在暴露于外部环境的所有表面，胃肠道是微生物密度最高的地方，一直是广泛研究的对象。有证据表明，肠道微生物组大大超过人类基因组，微生物与人类细胞的比例估计约为100：1。这种显著的差异强调了肠道微生物可能对其宿主产生的深远影响。 在过去的二十年里，许多发现阐明了肠道微生物群如何影响人类健康。这些微生物群落通过各种机制与宿主积极相互作用，包括代谢和发酵各种化合物，从而产生生物活性代谢物，调节肠道屏障完整性和调节免疫系统。受饮食、遗传、年龄、生活方式、环境和药物等因素的影响，肠道微生物群的组成和功能表现出相当大的个体间差异。此外，还应考虑技术方面的因素（框1）。这些不同的影响导致了定义“正常”或健康肠道微生物群分布的复杂性。然而，肠道微生物群的紊乱或不平衡（其特征通常是微生物多样性减少、肠道细菌的丧失和病原性物种的过度生长（通常不准确地称为“生态失调”）），与全身许多免疫介导的病症（例如炎症性肠病、哮喘、过敏和糖尿病）的进展有关。 除了其在代谢和免疫稳态中的作用外，肠道微生物群已成为癌症发展和进展的关键参与者（图1）。微生物在局部和全身水平调节免疫反应，影响炎症、免疫监视和耐受性。平衡良好的微生物群支持有效的免疫功能，但受饮食、环境因素、生活方式、感染或药物-可以促进慢性炎症和削弱抗肿瘤免疫。越来越多的证据表明，这些干扰不仅有助于肿瘤的发生和发展，而且还会导致治疗的耐药性。因此，肠道微生物群现在被认为是影响癌症风险和治疗结果的重要因素。 驱动这些相互作用的机制代表了癌症生物学和治疗发展的一个令人兴奋和快速发展的研究领域。这篇综述解释了不同细菌种类或其代谢产物影响癌症发展的机制的最新发现。最近的研究结果关于癌症免疫治疗的基本原理以及微生物群如何影响癌症的发展。本文综述了免疫相互作用在癌症中的作用。讨论了可能导致癌症和肠道微生物复杂关系的联系和机制的最新进展。最后，提出了旨在提高癌症患者治疗效果的潜在操作策略。 图1 肠道微生物群概况、产生的主要代谢物及其靶点。该图说明了各种环境因素的（宿主因素、生活方式、饮食、药物和污染）对肠道微生物群的影响。肠道微生物群调节免疫功能，产生信号代谢物（例如LPS/内毒素、BA和SCFAs），影响激素和代谢相互作用，影响药物反应并维持肠道屏障的完整性。这些相互作用与健康结果有关，如炎性肠病，哮喘和过敏，糖尿病和癌症。 2 微生物组、癌症的形成和进展 癌症是一种遗传性疾病，由影响肿瘤抑制基因和癌基因正常行为的表观（epi）基因组变异逐步积累引起。它是全球第二大死亡原因，在人类一生中约有五分之一的人被诊断出。大多数病例是由体细胞获得性基因组变异引起的，而不是遗传因素。在致癌物中，化学、物理、生物学和生活方式因素是研究最多的，正如世界卫生组织（WHO）国际癌症研究机构专著，所综述的那样（http://monographs.iarc.fr/）。近几十年来，多个国家早发性癌症的发病率一直在增加。证据表明，生命早期和青年时期的风险因素暴露是导致这一趋势的关键因素。除了饮食、生活方式、肥胖和环境因素的变化外，肠道微生物组的作用也得到了广泛关注。值得注意的是，许多发病率不断上升的早发性癌症类型与消化系统有关。 越来越多的证据进一步表明，肠道微生物群的偏离与多个解剖部位（包括微生物定位的邻近和远端）的癌症发展和进展之间存在关联。现在已经证明了特定微生物对几种癌症类型的因果关系，代谢副产物似乎具有关键作用，主要影响看门细胞成分和抗肿瘤免疫力。在下一节中，作者将具体描述发生和进展与肠道微生物群偏离有关的癌症类型。 2.1微生物群组成的变化 胃肠道癌症患者肠道微生物群组成的变化。结直肠癌（CRC），结直肠癌的发生与各种微生物及其代谢产物和结肠上皮之间的相互作用密切相关。动物模型和细胞培养的研究表明，特定的微生物，如产肠毒素的Bacteroides fragilis（ETBF），Fusobacterium nucleatum和携带聚酮合酶岛的Escherichia coli（pks+ E.coli）会导致肿瘤的发生。涉及将来自结直肠癌个体的粪便微生物群移植（FMT）到无菌小鼠中的实验已经证明了显著的效果，包括与来自健康供体的移植物相比，增加的细胞增殖、更多的息肉、更大的发育不良和升高的炎性标志物。这些发现强烈表明肠道微生物群失衡可能是结直肠癌发展的致病因素。然而，由于结直肠癌涉及遗传、表观遗传、环境和微生物因素的多因素性质，因此仍然存在困难。其他挑战包括缺乏长期随访的大型队列研究以及采样和分析方法的不一致。尽管如此，与正常或良性病变相比，在结直肠癌组织中始终发现某些特定细菌的水平升高，并且一些研究提供了肠道细菌和致癌体细胞突变发生之间因果关系的强有力的体外或体内机制证据。 ETBF被认为是一种重要的“α-bug”，因为它具有很强的促肿瘤特性。α-bug是一种微生物，对周围环境产生不成比例的影响，包括宿主的免疫系统，局部微生物群和疾病的进展。它不一定是最丰富的生物体，但具有实质性的功能影响。 这与“驾驶员-乘客”模型一致，该模型表明ETBF等α-细菌通过慢性炎症、上皮屏障破坏和宿主信号转导调节引发微环境中的致瘤性变化而起“驾驶员”作用。这些改变创造了一个允许体内“乘客”细菌（如F.nuclearum）定植并加剧肿瘤进展的宽松环境。F.nuclearum在其细胞表面表达毒力因子梭菌粘附素A，其直接与上皮E-钙粘蛋白相互作用以激活β-连环蛋白信号传导。这种信号传导级联通过Toll样受体（TLR）4激活，增强肿瘤细胞增殖和存活，促进癌症进展。F.nuclearum通过刺激肿瘤细胞中的自噬相关蛋白而参与化疗抗性，其可以例如抵消化学治疗剂的细胞毒性作用。F.nuclearum与患者结局的关联进一步强调了其临床重要性，在结直肠癌肿瘤组织中检测到的较高水平的F.nuclearum DNA与结直肠癌特异性死亡率增加相关，表明其作为预后生物标志物的潜在效用。其在肿瘤微环境中的持续存在，即使在化疗等干预后，也与复发率增加有关，加强了其在结直肠癌发病机制和进展中的关键作用。 结直肠癌研究强调了携带pks+致病岛的大肠杆菌菌株的遗传毒性能力。pks+岛编码一系列负责合成大肠杆菌素的酶，大肠杆菌素是一种已知会导致上皮细胞直接DNA损伤的强效遗传毒素。这种损伤的主要特征是诱导DNA交联和双链断裂，导致基因组不稳定，这是癌症进展的标志。在超过12%的结直肠癌病例中已经鉴定出大肠杆菌素相关突变，强调了其对疾病负担的实质性贡献。人类肠类器官和pks+E.coli菌株的共培养允许定义由这些细菌诱导的诱变事件。可以导出pks+特异性突变特征，作者表明它们的出现与大肠杆菌素突变有因果关系。作者进一步的研究增强了对pks+E.coli菌株诱变活性的理解，证明E.coli诱导在结直肠癌肿瘤发生中富集的特异性突变，包括APC突变，APC是这种疾病中的关键肿瘤抑制基因。有趣的是，这些大肠杆菌素诱导的突变事件也与较早发病的结直肠癌病例相关。 此外，其他细菌物种如Peptostreptococcus anaerobius 和Peptostreptococcus stomatis已成为结直肠癌的显著贡献者。P.anaerobius通过诱导肿瘤内髓源性抑制细胞（MDSCs）的募集和激活在创造免疫抑制肿瘤微环境中发挥作用。该过程通过趋化因子CXCL 1介导，其由肿瘤细胞响应细菌定植而产生。MDSCs抑制T细胞活性，从而抑制抗肿瘤免疫应答并显著降低抗程序性细胞死亡1（PD-1）的功效，结直肠癌模型中的免疫检查点阻断疗法。这突出了P.anaerobius作为增强免疫疗法功效的治疗靶点的潜力。最近，由P.anaerobius产生的代谢物已显示通过抑制亚铁盐分解促进结直肠癌。补充这些代谢产物活P.anaerobius在小鼠模型中加速结直肠癌进展。类似地，P.anaerobius已经证明了在致癌物诱导的结直肠癌小鼠模型中加剧肿瘤发生的能力。它的存在与增加的肿瘤负荷、高度异型增生和腺癌形成的较高发生率有关。从机制上讲，P.stomatis破坏肠道屏障完整性，促进促炎状态并增强细胞增殖，这些作用是由其通过ERBB 2受体激活致癌丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路驱动的，其是细胞生长和分化的调节剂。 相比之下，通常被认为是“有益的”细菌，包括Bifidobacterium, Clostridium butyricum, Faecalibacterium prausnitzii 和 Roseburia intestinalis，在结直肠癌患者的粪便中的丰度一直在减少。这些微生物通过产生代谢物，如短链脂肪酸（SCFAs），其对结直肠癌具有保护作用。它们已显示出抑制细胞增殖、诱导癌细胞凋亡和调节免疫应答，从而维持上皮完整性并抑制肿瘤进展。更具体地，C. butyricum似乎能够通过抑制结肠癌细胞中的Wnt途径和肠道微生物群组成的次级调节来抑制结肠癌的发展，诱导更高比例的SCFA产生菌。C. butyricum通过相同的机制对结肠炎和继发性结肠癌发挥保护作用。代谢物其在癌症预防和进展中的作用机制，将在本综述的后面更详细地探讨。 更多的研究已经将肠道微生物群的不平衡与通过形成转移性生态位和诱导上皮-间质转化促进转移性结直肠癌联系起来（最近的综述）。例如，在给予大肠杆菌以模拟肠道微生物群失衡的经抗生素治疗的小鼠中，脂多糖（LPS）和组织蛋白酶K（一种转移相关的分泌蛋白）水平升高，过表达促进结直肠癌的侵袭性。组织蛋白酶K与TLR 4受体相互作用，激活mTOR通路，进而刺激肿瘤相关巨噬细胞，促进结直肠癌侵袭。组织蛋白酶K可能是一种生物标志物，因为它在人类结直肠癌组织中与结直肠癌转移和肿瘤生长不良相关。比较肠道微生物群与转移部位微生物群的研究已经确定了原发性结直肠肿瘤和远处转移（如肝脏中的转移）之间的共同物种，值得注意的是，F. nucleatum在原发性和转移性病变中均被一致地检测到，表明微生物群在转移过程中可能保持其组成。这一发现表明F. nucleatum在促进结直肠癌细胞的传播中具有潜在作用，可能通过涉及免疫调节或转移性小生境的直接微生物支持的机制。 微生物组分析技术的进展，如宏基因组学和宏转录组学，沿着人类类器官模型和人源化小鼠的功能研究，可以为更深入地了解细菌在结直肠癌中发挥的机制作用铺平道路。例如，对F. nucleatum的全面泛基因组分析提供了对其基因型和表型特征的菌株间变异的见解。这项研究确定了一个具有增强致癌潜力的细菌菌株，这表明只有某些菌株具有在结直肠癌微环境中建立自身所必需的遗传库。发现富含肿瘤的菌株表现出更高的代谢潜力，包括增强的营养清除能力和升高的氧化应激水平，这两者都可以促进它们在肿瘤微环境中的存活和定植。这些发现强调了关注细菌菌株的功能多样性而不是将微生物物种视为统一实体的重要性。这些见解可以为靶向治疗和诊断方法提供信息，强调微生物适应和肿瘤进展之间的相互作用。 胃癌。胃粘膜样品的分析已经显示，与健康个体相比，从浅表性胃炎到萎缩性胃炎、胃化生和最终胃癌（GC），在胃病的各个阶段微生物群组成存在差异。在来自44名胃癌患者的胃活检样品中，特定乳产生菌（如Lactococcus 和Lactobacillus）的富集以及SCFA生产途径的富集已经在来自个体的被强调。除了这些特定的细菌特征外，幽门螺杆菌感染被认为是发生胃癌和相关死亡率的关键因素。Helicobacter pylori感染往往在胃生态位占主导地位，胃内细菌的多样性明显较低。这种细菌被认为是I类致癌物，使用毒力因子如细胞毒素相关基因A和空泡细胞毒素A（VacA）来引发炎症和免疫反应，从而促进癌症的发生。从机制上讲，细胞毒素相关基因A使胃上皮细胞的细胞间连接不稳定，并激活促肿瘤增殖途径，如MAPK途径，或者它可以干扰肿瘤细胞的增殖。VacA被胃上皮细胞内化，在胃上皮细胞中引起多种效应，包括空泡形成、线粒体膜改变、刺激凋亡和破坏细胞信号传导途径。有趣的是，尽管H. pylori会引发胃癌，但已显示其在晚期胃癌中显著耗竭，归因于萎缩的生态位，一种以特定腺体组织的逐渐丧失、粘液产生减少和胃酸分泌受损为特征的环境，它促进了非H. pylori物种在胃中的存活。来自哥伦比亚两个不同人群的活检样本的扩增16 S rDNA的深度测序，这两个人群具有相似的H. pylori。两个人群中的一个人群中的Leptotrichia 和Veillonella明显更丰富，并且与其他人群相比，这些个体患胃癌的风险高25倍。这导致胃肠道内存在的不同细菌可能与H. pylori协同作用，从而导致胃癌的发病机制。 在胃癌病例中，肠道微生物群的改变已经被强调，并且已经表明，在胃癌发生过程中，肠道细菌的物种丰富度增加，而物种多样性减少，在胃癌组的癌前病变中检测到最显著的变化。例如，Propionibacterium acnes在H. pylori阴性的胃癌组织中富集，并与晚期相关，通过TLR 4-PI 3 K-Akt途径诱导M2巨噬细胞极化从而促进肿瘤进展。其他肠道物种如在结直肠癌肿瘤发生中众所周知的F. nucleatum，调节肿瘤微环境以支持癌症进展。如无菌小鼠模型所示，Streptococcus anginosus破坏胃屏障，增强细胞增殖并抑制凋亡，从而驱动胃癌的发展。此外，在根除H. pylori后，研究表明胃的微生物组成发生了显著变化，可能与胃萎缩和肠上皮化生有关，这表明单独根除H. pylori可能不足以预防胃癌。 不仅胃和肠，而且口腔，细菌组成的偏差在胃癌发生中起作用。口腔微生物群，包括唾液微生物群，和胃癌也已被描述，打开了寻找胃癌的非侵入性生物标志物的可能性。 总之，尽管H. pylori是与胃癌相关的主要细菌，但胃肠道微生物群的扰动也广泛地促进疾病进展。 肝癌。肠道微生物群也在肝细胞癌（HCC）的进展中发挥作用。大多数肝细胞癌病例发生在肝硬化患者中，肝硬化通常与肠道微生物群组成的实质性变化有关。例如，在患有肝癌和/或肝硬化的个体的粪便微生物群中已经观察到Bacteroides，Ruminococcaceae ，Actinobacteria和E. coli的增加。虽然没有特定的肠道微生物群特征与肝细胞癌明确相关，但这些发现表明肠道微生物群在肝脏疾病的进展过程中发生了改变。 肠道和肝脏通过胆道、门静脉和体循环的双向交流途径相互联系。文献综述中总结的研究表明，肠道屏障通透性受损和肠道微生物群的偏离是肝细胞癌发生和发展的重要组成部分。肠道屏障功能的破坏允许细菌、细菌代谢物、配体和内毒素从肠道转移到肝脏，从而诱发癌变。许多过程已经被强调，如炎症，纤维化，肝细胞损伤，再生和免疫。在寻找早期肝细胞癌的粪便生物标志物的临床研究中，与健康个体相比，早期肝细胞癌个体中产生SCFA的细菌的数量减少。这一发现再次强调了肠道微生物在癌症中的关键作用，一个令人信服的例子是粪便样品中Bacteroides thetaiotaomicron的减少，一种与手术后肝细胞癌复发显著相关的SCFA产生物种。B. thetaiotaomicron衍生的乙酸盐通过促进肿瘤相关巨噬细胞向抗肿瘤M1表型的极化来增强免疫微环境，这种极化是至关重要的，因为M1巨噬细胞释放刺激细胞毒性CD 8+ T细胞的细胞因子。除了免疫调节，乙酸还对参与脂肪酸代谢的关键酶发挥表观遗传作用，促进代谢转变，支持肝细胞癌背景下的抗肿瘤免疫。 大多数肝细胞癌病例发生于慢性肝病患者，由病毒感染、非酒精性脂肪肝和酒精相关性脂肪肝引起。肠道微生物群分析显示病毒性和非病毒性肝细胞癌之间存在明显差异。在非病毒性肝细胞癌中，16S rRNA测序显示更多的促炎细菌和更少的SCFA产生细菌，而病毒性肝癌患者有更多的抗炎物质。非病毒性肝癌患者的酒精摄入与特定细菌和肠道通透性增加有关，这些发现表明肠道微生物群特征可以帮助区分肝细胞癌亚型。 值得注意的是，通过调节胆汁酸（BA）代谢，肠道微生物群的偏离可以促进肝癌的发展。他们主要在肝脏中合成的，通过多种机制合成，包括诱导肝细胞凋亡，促进慢性炎症和调节免疫反应。这一主题将在本综述的后面进一步讨论。 胰腺癌。肥胖、糖尿病和慢性炎症等风险因素与胰腺导管腺癌（PDAC）密切相关，每种风险因素都受到肠道微生物群的显著影响。例如，不平衡的微生物群可能导致低度全身性炎症、胰岛素抵抗和脂质代谢改变，所有这些都可能增加胰腺癌的易感性。除了口腔微生物组的作用，包括Porphyromonas gingivalis，几项研究还强调了肠道细菌与胰腺癌发展之间的联系。在PDAC发展期间，通常观察到肠道微生物群的显著改变和受损的肠道屏障。这种破坏允许某些肠道微生物移位到胰腺，在那里它们可以定植并创造一个抑制性微环境，促进肿瘤进展。再次，肠道微生物多样性在胰腺癌患者的16S rRNA测序粪便中显示减少，并与产生LPS的细菌增加和产生丁酸盐的细菌减少有关。例如，在一项旨在寻找早期生物标志物的研究中，据观察，变形菌门（最近重新命名为假单胞菌门）和厚壁菌门（更名为芽孢杆菌门）在PDAC发育早期的个体粪便微生物群中占优势。 据推测，细菌可能通过不同的机制影响PDAC的进展。首先，肠道细菌可能通过胆汁的胰管回流或通过淋巴或门静脉循环到达胰腺组织。与健康对照个体相比，胰腺癌个体的胰腺内微生物群组成存在偏差，但也与肠道微生物群相比存在偏差。从机制上讲，肿瘤微生物群似乎通过激活单核细胞中的TLRs而诱导局部肿瘤免疫抑制和T细胞耗竭。其次，肠道微生物群可能通过其与BA代谢的多种固有相互作用而与胰腺癌的发展相关。有趣的是，胰腺癌的许多危险因素如肥胖、慢性胰腺炎、高血脂症和糖尿病也与BAs成分的改变和BA回流到胰管有关。致癌和有益的BAs将在本综述的特定章节中详细介绍。 肠道微生物群组成和活性的偏差可以部分解释慢性胰腺炎和晚期胰腺癌的发展。已经确定了几个因素，包括较高水平的LPS，较低水平的三甲胺N-氧化物（TMAO）以及促炎细胞因子和活性氧的慢性局部释放。这些变化可导致细胞内DNA损伤、缺氧信号的诱导以及通过上皮-间充质转化的细胞去分化，所有这些都在癌症进展中发挥作用。 激素依赖性癌症肠道微生物群组成的变化。乳腺癌。肠道微生物群积极参与激素代谢，影响乳腺癌依赖性肿瘤的进展或消退。其中，乳腺癌（BC）与乳腺癌之间的关系被称为“雌激素组”的是研究最广泛的。雌激素组是指编码能够代谢雌激素的酶的细菌基因的集合，从而影响其在体内的循环水平。雌激素在肝脏中代谢，在肝脏中结合并在胆汁中排泄到胃肠道中。在胃肠道中，这些结合的雌激素在被某些酶解结合后可以作为游离雌激素被重吸收到血流中。细菌β-葡萄糖醛酸酶和β-葡萄糖苷酶等酶在这种结合过程中具有关键作用，从而促进雌激素的肠肝循环。此外，抗生素的使用抑制了这种细菌的脱结合，导致结合类固醇的粪便排泄增加。去结合后，雌激素恢复其活性形式并可结合雌激素受体，促进细胞周期并导致增加的细胞增殖。富含编码促进雌激素代谢物解耦联反应的酶的基因的雌激素组导致游离雌激素的重吸收增加，并影响雌激素驱动的肿瘤的致癌作用。在乳腺癌中，具有β-葡萄糖醛酸酶活性的物种（Clostridium coccoides， Clostridium leptum，Blautia spp）的富集可能有助于更严重临床阶段的进展。 此外，肠道微生物群偏离与肥胖相关，肥胖是乳腺癌的主要风险和结果因素，其通过芳香酶导致脂肪组织中异常的性激素产生，并有助于从肠道重吸收激素。 调查与乳腺癌相关的肠道微生物群的研究产生了相互矛盾的结果，并且没有特定的微生物谱被确定为决定性的生物标志物。在患有乳腺癌的绝经后女性中，一些研究报告了与健康对照个体相比显著更高的α多样性和β多样性。相比之下，发现患有乳腺癌的绝经后妇女的粪便微生物群的多样性低于匹配的健康妇女，而另一项研究报道在丰富度、多样性或总体组成没有显著差异。宏基因组学分析表明，尽管患有乳腺癌的绝经前妇女的肠道微生物群在多样性上与健康对应者没有显著差异，绝经后乳腺癌妇女的肠道微生物群的分类组成和功能能力与健康对照个体显著不同。微生物群的总体组成在绝经前和绝经后妇女之间似乎没有显著变化。 已知某些细菌物种产生影响全身炎症和免疫反应的代谢产物，这些代谢产物是肿瘤发生的关键因素。例如，在无特定病原体小鼠或无菌小鼠中口服给予prevotella copri导致吲哚-3-葡糖酸的广泛消耗（一种推定的保护性色氨酸衍生代谢物），从而通过使某些肿瘤抑制途径失活来促进乳腺癌进展。吲哚-3-葡糖酸激活AMP活化的蛋白激酶信号通路，导致ATP产生减少，损害线粒体氧化磷酸化和糖酵解，从而限制肿瘤生长可用的能量。它还在改变癌症进展中涉及的基因的DNA甲基化过程中发挥表观遗传作用。 SCFA的产生细菌如F. prausnitzii的消耗也可能通过抑制其他炎症途径如白细胞介素（IL）-6-JAK 2-STAT 3的增殖而促进乳腺癌的发展，也被认为是上皮-间充质过渡和转移的发展。值得注意的是，F. prausnitzii还通过诱导凋亡活性在小鼠中发挥抗肿瘤作用。某些物种的肠道定殖也可能对乳腺癌转移的进展有影响。ETBF定殖可能在器官如肝和肺中建立转移前生态位，以通过上调炎症、重塑肿瘤微环境和产生免疫抑制微环境来增强转移性播散。在小鼠模型中，由对肠道微生物群偏离的全身反应诱导的炎症先于淋巴结和肺扩散的发展，这通过用抗生素直接靶向肠道微生物和通过来自改变的微生物群的盲肠内容物的FMT来概括。 前列腺癌。与雌激素类似，结合的雄激素可以在肠道中通过细菌β-葡萄糖醛酸酶解结合为游离雄激素，以重新吸收到血液中。血清睾酮水平与粪便样本中Acinetobacter，Dorea，Ruminococcus 和Megamonas的丰度显著相关。此外，肠道微生物群通过转化源自细菌的皮质醇代谢物在雄激素生物合成中起作用，其增强前列腺癌细胞的增殖和迁移。在接受雄激素剥夺治疗的前列腺癌患者以及去势小鼠中，已经发现某些肠道细菌产生进入体循环的雄激素。这些肠道来源的雄激素似乎促进前列腺癌生长并有助于对内分泌治疗产生耐药性。已经证明，耐药个体的FMT已被证明可诱导患有前列腺癌的小鼠的去势抵抗。 2.2 治疗与微生物群之间的相互作用 化疗和微生物群之间的相互作用。除了在致癌作用中的作用外，肠道微生物群还调节对化疗治疗的反应，包括药物的疗效和毒性。这种调节通过几种机制发生，例如诱导化疗药物的微生物酶调节，调节代谢途径和增强免疫系统。一些细菌酶可以将前药转化为活性形式或相反使其失活，从而降低其对抗癌症细胞的效力。例如，在吉西他滨（一种常用于治疗PDAC的药物）的情况下，特定的细菌可以通过称为胞苷脱氨酶的细菌酶将其转化为非活性形式，有助于提高耐药性。肠道微生物还可以干扰与化疗疗效相关的代谢途径。除了在结直肠癌的发展和进展中，已知高水平的F. nucleatum与结直肠癌个体中的5-氟尿嘧啶抗性相关。已发现BIRC 3是结直肠癌细胞系中由F. nucleatum诱导的上调最多的基因。该基因通过抑制半胱天冬酶级联而有助于抑制细胞凋亡，这可能有助于化学耐药性。F. nucleatum也可能通过抑制铁凋亡途径诱导耐药性。这种物种还可以通过靶向microRNA和TLR 4-MYD 88信号传导激活自噬途径，使癌细胞存活。在PDAC中，细菌代谢物如源自大肠杆菌的吲哚-3-乙酸（3-IAA），通过调节代谢途径与增强的化疗功效相关。如使用FMT和短期饮食调节的研究表明，它诱导活性氧物质的积累和自噬的下调，从而导致化疗后代谢适应性降低和细胞存活率降低。 此外，特定的微生物物种可能会增强与化疗相关的抗癌免疫反应（图2）。在抗生素治疗的小鼠模型中，奥沙利铂（一种治疗结直肠癌的铂基化疗药物）的功效已被证明可以通过丁酸盐等代谢物增强。丁酸盐在对药物有反应的个体中含量更丰富，调节肿瘤微环境中CD 8 + T细胞的功能，从而促进抗肿瘤免疫应答。环磷酰胺是一种烷化剂，可促进Enterococcus hirae 和Barnesiella intestinihominis易位至淋巴结，在淋巴结中诱导T辅助细胞17（TH 17）细胞免疫应答，对控制癌症生长至关重要（图3）。减少的微生物多样性，特别是丁酸和吲哚-3-丙酸产生物种的减少，与不良的治疗结果有关。在接受新辅助化疗的乳腺癌换患者中，Coprococcus、Dorea和Ruminococcus在无应答者中减少，并且与外周和肿瘤浸润性CD 4 + T细胞的水平相关（图2）。 虽然化疗是针对癌细胞设计的，但它也会影响正常细胞，导致各种副作用，如腹泻、粘膜炎、血液抑制、脱发和恶心/呕吐。研究强调了肠道微生物群在介导化疗药物毒性中的作用。例如，参与肠肝循环的肠道微生物可以通过增加药物的肠重吸收来延长药物的作用，从而调节药物及其代谢物的全身暴露。这已经用化疗剂伊立替康证明，其主要毒性，腹泻，肠道微生物酶β-葡萄糖醛酸苷酶的作用增加。受化疗影响的共生物种可能导致乳腺癌治疗期间体重增加和神经系统副作用。使用鸟枪宏基因组学的化疗粪便样本显示，高α-多样性与血液学毒性的风险降低有关，例如血小板减少症。此外，特定的微生物物种与严重中性粒细胞减少症的风险降低或增加有关，以及严重的恶心和呕吐。研究表明，抗生素的使用与化疗反应较差有关，包括无病生存率和总生存率降低，这支持了微生物群在化疗治疗结果中的作用。然而，这可能不限于抗生素的使用，也可能与其他可能的药物有关，因为许多非抗生素药物已被证明会改变微生物群的组成。通过比较化疗前和化疗后的粪便样本，还观察到与有利或不利预后相关的共生菌的扩大。 放疗和微生物群之间的相互作用。放疗可以以双向方式与肠道微生物群相互作用：放疗可以通过增加肠道微生物群的偏差来改变微生物群，但一些细菌也会影响放射治疗的效果（图2）。小鼠肠道微生物群显示在放疗后发生改变，其中，辐射处理增加了大肠中的Alistipes水平，并增加了小肠中的Corynebacterium水平。最近的一项研究还表明，辐射以剂量依赖性和组织依赖性方式改变了每个主要门中的微生物分布，结肠和粪便中拟杆菌门（Bacteroidetes）细菌的丰度增加。研究还表明，FMT对小鼠具有抗辐射毒性的保护作用。 一项针对妇科癌症患者的临床研究表明，盆腔放疗导致构成肠道微生物群的物种水平分类群数量减少，厚壁菌门（Bacillota）减少10%，Fusobacterium增加3%。一项大型临床研究探讨了肠道微生物群与急性和晚期辐射诱发肠病的关系。在急性队列中，作者观察到放射治疗前没有自我报告症状的患者有较高多样性的趋势，但观察到低细菌多样性和晚期放射性肠病之间的一致关联。他们还将放射性肠病与较高的Clostridium IV, Roseburia 和Phascolarctobacterium计数显著相关。值得注意的是，肠道微生物群组成已被证明可预测前列腺癌和头颈部鳞状细胞癌患者放疗诱导的急性胃肠道毒性。细菌补充被认为可以减轻辐射引起的胃肠道损伤和微生物改变。目前也正在研究这种方法以提高放射治疗的效果。最近还报道了一项病例研究，其中FMT减少了宫颈癌放疗诱发的慢性放射性肠炎。最后，宫颈癌急性放射性肠炎患者的微生物群分析能够将放射性肠炎和严重急性放射性肠炎分类。本综述进一步讨论了这些针对微生物群的潜在疗法。 手术和微生物群之间的相互作用。肠道微生物群在手术中的作用，特别是胃肠道手术，已得到广泛研究。通过粪便革兰氏染色确定的肠道微生物群组成的术前偏差与术后并发症（如感染、吻合口瘘和其他不良事件）的较高发生率有关。具体而言，高丰度的毛螺菌科和拟杆菌科，以及较低的微生物多样性，与吻合口漏密切相关。Hajjar等人进一步证明术前肠道微生物群可因果影响结直肠癌吻合口漏的愈合。通过将人类粪便移植到小鼠体内，他们发现手术前粘膜促炎细胞因子水平升高会损害愈合。他们鉴定了两种具有相反作用的细菌物种。Alistipes onderdonkii kh33通过上调促炎性细胞因子损害愈合，而Parabacteroides goldsteinii kh35通过恢复肠道屏障和减少炎症来促进愈合。 值得注意的是，针对肠道以外部位的癌症手术也会改变肠道微生物群。例如，比较乳腺癌和卵巢癌患者术前和术后粪便样本的研究显示，细菌群落和代谢物发生了重要变化。这些发现强调了全面术后管理的必要性，包括伤口护理和饮食调整。肠道手术的长期和短期准备都会影响肠道微生物群。长期干预措施，如新辅助放疗或化疗，以及短期措施，如禁食，肠道准备和抗生素预防，虽然口服抗生素肠道准备与减少手术部位感染有关，但它也会破坏肠道微生物群，并且仍然缺乏有效的替代品。 肠道微生物群对肠道伤口愈合和上皮修复至关重要，部分通过免疫调节和代谢产物如丁酸的产生（图2）。特定的微生物，如Akkermansia muciniphila，已被确定为通过活性氧依赖性机制和甲酰肽受体作为肠道伤口愈合的关键调节剂。在小鼠模型中，术前给予A. muciniphila 2周已显示通过激活TLR和加强肠屏障来增强肠伤口愈合。在来自暴露于A. muciniphila 2小时的健康人的结肠活检样品中也观察到这种对TLR途径的转录组激活的作用。 此外，肠-脑轴在持续性术后疼痛中起作用。某些细菌分类群，包括Bifidobacterium longum 和F. prausnitzii，与疼痛的消失有关，而其他细菌，如Megamonas hypermegale 和Bacteroides pectinophilus，与乳腺癌手术后的持续疼痛有关。肠道微生物群和微生物代谢产物的产生的不平衡可能通过促进外周致敏和促炎反应这些结果 靶向治疗和微生物群之间的相互作用。尽管大多数类型的治疗（包括免疫治疗）和肠道微生物群之间的关系已经得到了广泛的研究，但对靶向治疗与微生物群之间的联系知之甚少。一项关于转移性结直肠癌的研究评估了肠道微生物群与靶向治疗（西妥昔单抗）和抗血管生长因子（贝伐单抗）反应之间的关系，结果显示，与部分响应组相比，进行性疾病组的肠道微生物群的多样性更高。值得注意的是，进行性疾病组中F. nucleatum的数量是缓解组的32倍。肠道微生物群也被证明参与转移性结直肠癌和非小细胞肺癌（NSCLC）患者对西妥昔单抗和avelumab联合治疗的反应，表明Agathastatin和Blautia可能是这些患者结局的潜在生物标志物。有趣的是，在一小群NSCLC患者中显示，化疗比EGFR靶向酪氨酸激酶抑制剂更能改变胃肠道微生物群。 在乳腺癌，肠道微生物群的组成与靶向治疗的疗效有关。在一个由14名转移瘤患者组成的队列中，粪便微生物群组成与CDK 4/CDK 6抑制剂联合内分泌治疗的疗效相关。在HER 2阳性乳腺癌中，曲妥珠单抗（HER 2靶向治疗）的抗肿瘤作用，在患者使用抗生素后或在小鼠中使用来自经抗肿瘤治疗的供体的FMT后显示减少。此外，当将来自对新辅助曲妥珠单抗有应答者和无应答者的FMT给予HER 2阳性乳腺癌小鼠时，在患者中观察到的药物反应被成功复制，突出了肠道微生物群的重要性。此外，肠道微生物群分析确定了与来那替尼（一种用于治疗HER 2阳性乳腺癌的酪氨酸激酶抑制剂）诱导的胃肠道毒性风险降低相关的特征。关于黑色素瘤的治疗，对MAPK靶向治疗（BRAF/MEK抑制剂）知之甚少，也缺乏与黑色素瘤患者的相关性研究。然而，具有BRAF突变的结直肠癌患者的特征在于大量的Fusobacterium，Prevotella enoeca，Prevotella dentalis，Hungateiclostridium saccincola，Sutterella megalosphaeroides，Stenotrophomonas maltophilia和Victivallales bacterium。 图2 基于肠道微生物的癌症治疗方法及其对治疗的影响。该图显示了不同的基于微生物的干预措施，如益生菌（例如，Bifidobacterium，Lactobacillus，C. butyricum，A. muciniphila 和F. prausnitzii）、益生元（例如，纤维、多酚和omega-3）、益生菌（例如，微生物代谢物、细胞壁成分和细胞外小泡）和粪便移植物，如何改变肠道微生物的组成和功能。这些变化会通过增强药物代谢、降低毒性、促进抗肿瘤免疫、改善免疫细胞增殖和迁移、减少副作用和促进伤口愈合来影响各种癌症治疗的效果，包括化疗、免疫治疗（如ICIs）、放疗和手术，最终这些策略旨在优化治疗结果和加强抗癌反应。 3 微生物驱动的免疫调节及其对癌症免疫治疗的影响 肠道微生物群在调节免疫稳态和影响宿主对癌症治疗的反应方面发挥着重要作用。新出现的证据强调了肠道微生物群调节先天免疫和适应性免疫的能力，塑造肿瘤微环境并影响免疫治疗效果的能力。本节探讨了癌症免疫治疗的原理以及微生物群免疫相互作用如何有助于治疗反应。 3.1免疫疗法：一般原理 免疫系统参与监测和控制肿瘤生长中的作用现已被广泛认识，肿瘤的发展和进展通常与抗肿瘤免疫应答受损或耗尽有关。这种受损状态的特征在于抑制性分子的上调，例如免疫检查点或免疫抑制细胞因子和趋化因子，从而限制抗肿瘤活性的有效性。免疫检查点是免疫系统中的调节途径，其控制免疫应答以防止过度活化并确保自身耐受。检查点分子负性调节T淋巴细胞活化以微调免疫系统。PD-1和细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4），两种主要的免疫检查点蛋白，作为T细胞上发现的共抑制受体，下调其激活并防止过度免疫反应。尽管这种机制对于维持免疫稳态和预防自身免疫至关重要，但肿瘤细胞利用这些途径逃避免疫监视，导致肿瘤耐受和T细胞衰竭。免疫检查点抑制剂（ICIs），如抗CTLA-4、抗PD-1和抗PD-L1（PD-1的配体）抗体，通过阻断这些共抑制信号，从而重新激活T细胞并恢复其靶向和破坏肿瘤细胞的能力。免疫检查点蛋白如PD-1/PD-L1和CTLA-4的鉴定标志着癌症免疫治疗的重大进展，为增强抗肿瘤免疫应答提供了新的治疗途径。 3.2微生物-免疫相互作用 了解微生物影响免疫系统的复杂机制对于评估和优化其在癌症治疗中的影响变得越来越重要，特别是免疫治疗中的作用变得越来越重要。肠道微生物群通过多种途径触发抗癌免疫反应（图3），其关键机制包括 1.刺激T细胞反应。肠道微生物可以刺激T细胞对微生物抗原的反应，其可直接增强肿瘤特异性免疫应答或导致与肿瘤特异性抗原的交叉反应性。这种交叉反应性可有助于免疫系统识别和破坏癌细胞。 2.激活模式识别受体。肠道微生物激活模式识别受体，如TLRs和核苷酸结合寡聚化结构域样受体，这可以导致促免疫或抗炎结果。这些受体的激活触发一系列信号传导事件，可以增强抗肿瘤免疫力，或者相反，抑制炎症反应以维持免疫稳态。 3.产生全身代谢物。微生物代谢物，如SCFAs，色氨酸衍生物和BAs，对宿主具有全身作用，包括调节免疫反应。这些代谢物可以影响各种免疫细胞的功能，包括T细胞，DCs和巨噬细胞，从而塑造肿瘤微环境中的整体免疫景观。这些代谢物将在本综述的下一部分详细介绍（图3）。 根据对ICIs的不同应答率，最近的研究越来越强调肠道微生物群及其代谢产物是ICI功效的关键调节剂，其通过调节先天性和适应性免疫应答，包括调节T细胞功能和细胞因子产生。肠道微生物群对于维持肠道屏障完整性和调节粘膜免疫也是必不可少的，从而保护宿主免受病原体感染，并防止肠道细菌过度繁殖。这种保护作用不仅对肠道健康至关重要，而且对全身免疫调节也至关重要，因为肠道屏障的破坏可导致全身炎症和免疫失调，这可能会影响癌症的进展和治疗结果。此外，肠道微生物群影响几个关键的生理过程，包括代谢，炎症，造血和免疫。这些过程是免疫系统发育和功能的基础，强调微生物群在健康和疾病中的多方面作用。肠道微生物群和免疫系统之间的相互作用是复杂的，涉及维持免疫平衡和肠道T细胞库的形成（图3）。它也是激活T细胞的特异性抗原的主要来源。这些相互作用促进靶向特异性肠道细菌抗原的适应性免疫应答的发展。 3.3微生物群代谢物可能有助于免疫调节 细菌及其代谢物在免疫系统的调节中具有重要作用，影响炎症过程和免疫抑制。在癌症的背景下，细菌代谢物可以促进炎症或有助于免疫抑制肿瘤微环境。具体而言，SCFAs，已确定BAs和色氨酸衍生的代谢物是肿瘤微环境中免疫调节的关键因素（图3）。 SCFAs。SCFAs（如乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐）是通过非消化性碳水化合物（如膳食纤维）发酵产的生微生物代谢产物。它们在维持肠道健康和影响肠道局部和全身各种生理过程方面发挥关键作用。 SCFAs一直是众多研究的焦点，证明其调节免疫系统的能力，许多研究将SCFA水平与癌症预防联系起来，特别是结直肠癌，在结直肠癌患者中发现SCFA产生细菌减少。有趣的是，在其他类型的癌症中也观察到这种趋势。由于SCFA水平是在癌症发展后测量的，很难确定它们的减少是癌症的原因还是结果。然而，许多体外研究支持SCFAs，特别是丁酸盐在肿瘤抑制中的积极作用。 SCFAs通过G蛋白偶联受体发挥作用，如GPR43、GPR41和GPR109A，这些受体在免疫应答和肿瘤抑制中起关键作用（图3）。在包括结直肠癌在内的几种癌症中观察到这些受体的表达减少，恢复它们的功能导致对化疗的敏感性增加和诱导凋亡途径。当GPR109A在癌细胞中重新表达并用丁酸盐处理时，其促进促凋亡基因的表达，同时下调抗凋亡蛋白如Bcl-2。 SCFAs还通过抑制组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）活性起作用，HDAC活性因其抗肿瘤作用而被广泛认可，因为它阻止乙酰基基团从组蛋白中去除，从而维持开放的染色质结构并促进参与细胞周期停滞和凋亡的基因的转录。作为HDAC抑制剂，SCFAs被认为对转录调节和对癌症治疗的敏感性和/或抗性具有重要作用。与SCFAs联合治疗，如丙酸盐与顺铂的组合，已经显示出增强的治疗功效，如通过在癌细胞中诱导更多的凋亡和降低的HDAC活性所证明。 除了化疗之外，SCFAs正在成为癌症免疫治疗的潜在助推器。通过它们调节各种免疫细胞的能力，包括3型先天淋巴细胞（ILC 3s）、中性粒细胞、树突状细胞（DCs）、巨噬细胞、B细胞、调节性T（Treg）细胞、辅助性T细胞1（TH 1）和CD 4+和CD 8 + T细胞（图3），这种免疫调节通过SCFAs与G蛋白偶联受体的相互作用和HDAC抑制来实现，其增强抗炎细胞因子的产生和释放，如IL-10，或促炎细胞因子如IL-1β，影响炎症过程和肿瘤发生。SCFAs的主要免疫作用之一是促进Treg细胞分化，这通过HDAC抑制和CD 103 + DCs的活化而发生，由GPR43和GPR109A受体介导（图3）。这些DCs对于肠道中的Treg细胞诱导是必需的，有助于免疫耐受和抗肿瘤免疫应答的调节。SCFAs还通过CD 4 + T细胞和先天性淋巴样细胞（ILCs）促进IL-22的产生，IL-22是肠免疫的关键细胞因子（图3）。这种作用通过GPR 41和HDAC抑制介导，其通过增强关键转录因子如芳烃受体（AhR）和缺氧诱导因子1α的表达上调IL-22。缺氧诱导因子1α直接与IL-22启动子结合，SCFAs通过组蛋白修饰增强这种结合。虽然IL-22对维持肠屏障功能至关重要，但在某些条件下，它也可以通过增强转移定植潜力和促进免疫逃避而促进癌症扩散。 在SCFAs中，丁酸盐在结直肠癌的背景下特别研究，其中丁酸盐作为结肠细胞的关键能量来源，在上皮细胞的更新和保持屏障完整性方面具有至关重要的作用。这种屏障功能对于维持肠道平衡和通过防止不充分暴露于微生物产物来减少全身炎症至关重要。丁酸盐还通过表观遗传调节和信号通路调节等机制发挥作用。一个值得注意的现象是“丁酸盐悖论”，是指丁酸盐在促进正常结肠菌健康的同时，对恶性结肠细胞的选择性抗癌作用。丁酸盐悖论主要归因于癌细胞和非癌细胞之间的代谢差异。癌细胞通过瓦尔堡效应依赖于葡萄糖，积累丁酸盐，然后作为HDAC抑制剂。丁酸盐的表观遗传影响延伸到调节microRNA，这在癌症进展中至关重要。例如，它下调致癌miR-17- 92 a，导致肿瘤抑制基因如PTEN和p21蛋白的表达增加，促进细胞周期停滞和凋亡。 乙酸盐，另一种SCFA，也因其在癌症代谢中的作用而被广泛综述，因为它与乙酰辅酶A合成酶短链家族成员2（ACSS 2）密切相关，为癌细胞提供潜在的代谢益处。由Bifidobacterium bifidum和其他物种产生的乙酸盐增强CD 8+中细胞因子的产生和细胞毒活性T细胞。Lactobacillus reuteri产生的乙酸盐抑制肝脏中ILC 3s产生IL-17 A。此外，醋酸盐治疗显著增强了小鼠抗PD-1治疗的有效性。最近，一项研究表明，醋酸盐衍生的乙酰辅酶A触发c-Myc的乙酰化，从而增强PD-L1、糖酵解酶、单羧酸转运蛋白1和细胞周期加速剂基因的转录。膳食醋酸盐补充剂促进肿瘤生长并减少CD 8 + T细胞浸润，而阻断醋酸盐摄取已被证明可以阻止免疫逃避，从而提高抗PD-1治疗的疗效。 腺苷，肌苷和色氨酸代谢物。色氨酸是人体细胞不能从头合成的必需氨基酸，必须通过饮食摄入获得。它是20种常见氨基酸中分子量最大的一种，是身体生长和发育所需的几种代谢化合物的前体。大部分消化的色氨酸在肠道中被吸收，并通过三种不同的途径被宿主细胞代谢：犬尿氨酸、血清素和吲哚途径。然而，一部分残留在肠腔中，在那里它被细菌吸收，细菌利用它进行自身生长，同时产生无数生物活性衍生物，主要利用犬尿氨酸和吲哚途径。 文献中列出了许多微生物能够代谢色氨酸，导致产生色胺、吲哚（包括吲哚-3-羧酸）和各种其他代谢物如吲哚-3-醛（I3 A）、吲哚-3-丙酸和3-IAA。其中一些色氨酸衍生物作为AhR的配体，与炎症性肠病、神经系统疾病和癌症等疾病有关。例如，I3 A已显示通过AhR信号传导直接靶向CD 8 + T细胞来促进干扰素γ（IFNγ）的产生，也有研究表明，I3A可增强ICIs的疗效（图3）。同样，富含AhR的饮食可以促进ICIs的有效性，其抗肿瘤作用取决于CD 8 + T细胞上的AhR活性。因此，I3 A触发CD 8 + T细胞中的AhR信号传导，提高细胞因子的产生并改善抗肿瘤免疫应答。这表明I3 A的施用可增强抗PD-L1免疫疗法的功效（图3）。吲哚-3-丙酸已被证明可以提高αPD-1免疫疗法的有效性，该疗法依赖于CD 8 + T细胞。最后，吲哚-3-羧酸治疗在改善抗PD-1免疫疗法的有效性方面显示出前景，进一步突出了色氨酸代谢物在增强癌症治疗结果方面的潜力。 腺苷通过ATP水解产生。在肿瘤微环境中，特别是在缺氧条件下，ATP分解增加，腺苷水平升高，有助于肿瘤的免疫逃逸。腺苷通过与G蛋白偶联受体结合发挥其免疫抑制作用，主要通过A2aR和A2bR。A2aR在大多数免疫细胞中表达，而A2bR主要由巨噬细胞和DCs表达。腺苷的免疫抑制机制不仅涉及对抗肿瘤效应细胞的直接作用，还涉及对抗原呈递细胞和免疫调节细胞如Treg细胞的间接作用。使用A2A受体（A2AR）拮抗剂或敲除小鼠，研究人员已经能够证明阻断腺苷信号可以增强免疫力，并改善基于T细胞的免疫疗法的结果。 另一方面，肌苷，一种由腺苷分解（脱氨）而来的嘌呤核苷，最近因其免疫调节特性而受到关注。肌苷不仅是内源性产生的，而且也由某些肠道微生物产生，并可通过多种机制影响免疫反应。其关键作用之一是与腺苷受体相互作用，包括A2 AR ，其在包括T细胞在内的各种免疫细胞上高度表达。虽然腺苷主要在A2 AR处产生环AMP偏置信号，但肌苷介导的A2 AR活化主要导致细胞外信号调节激酶-1和细胞外信号调节激酶-2磷酸化，这表明两种激动剂之间的药理学差异。肌苷，而不是其代谢前体腺苷，还具有替代葡萄糖以支持体外T效应细胞的生长和细胞毒性功能的能力。Mager等人表明，由肠中的Bifidobacterium pseudolongum产生的肌苷能够到达浸润肿瘤的T淋巴细胞的A2 A受体并改善小鼠中抗癌免疫疗法的功效，进一步支持了肠道微生物群在肿瘤发展的预后中起作用的观点。 胆汁酸。胆汁酸在肝脏中由胆固醇合成，在脂质消化和吸收中具有超出其传统功能的关键作用。它们是免疫系统和癌症进展的重要调节剂。初级胆汁酸如胆酸和鹅去氧胆酸产生后分泌到肠道中。然后它们通过肠道微生物群广泛转化为次级胆汁酸，如脱氧胆酸（DCA）和石胆酸（LCA）。这些次级胆汁酸具有不同的生物活性，影响各种生理过程，包括免疫调节。 与SCFAs类似，胆汁酸在炎症和癌症中具有复杂的作用，涉及肿瘤促进和肿瘤抑制活性。尽管一些胆汁酸具有保护作用，但某些继发性胆汁酸通过DNA损伤、Wnt-β-catenin信号通路的激活和环氧合酶-2活性的刺激等机制参与致癌作用。 胆汁酸主要通过两个关键受体发挥作用：法尼醇X受体（FXR）和G蛋白偶联胆汁酸受体1（TGR 5）。FXR是主要在肝脏和肠中发现的核受体。它调节涉及BAs合成、脂质代谢和葡萄糖稳态的基因。重要的是，FXR还通过影响炎性细胞因子的产生和免疫细胞的活化来调节免疫应答，通常导致抗炎环境。这种抗炎作用可能会影响癌症进展和对ICIs在内的治疗的反应，最近的研究表明，某些BAs可以通过促进DNA损伤和减少结肠癌细胞中的FXR信号传导来加速结直肠癌进展。FXR信号传导中的BAs会损害上皮屏障的完整性，并增强Wnt-β-catenin信号传导，而Wnt-β-catenin信号传导对肿瘤的发展至关重要。这些发现表明，针对原发性和继发性BAs可能是预防结直肠癌的可行策略。此外，过量的BAs与肝细胞癌有关，突出了它们在肝癌进展中的作用。 TGR 5是在各种组织中发现的膜受体，并且在免疫细胞中高度表达。它参与代谢消耗、肠道运动、葡萄糖稳态、BA稳态和炎症反应。TGR 5通过激活腺苷酸环化酶-环AMP-蛋白激酶A信号传导途径对BAs作出响应，从而调节免疫细胞功能。巨噬细胞、DCs和T细胞中TGR5的激活已被证明通过调节细胞迁移和极化以及炎症介质的产生来促进抗炎状态（图3），该受体还影响Treg细胞和效应T细胞之间的平衡，这对维持免疫稳态至关重要，并可能影响ICIs在癌症治疗中的成功。 尽管它们具有致癌潜力，但二级BAs如LCA也通过各种分子机制表现出抗癌活性。例如，LCA可以通过半胱天冬酶-3、半胱天冬酶-8和半胱天冬酶-9途径诱导细胞凋亡来抑制前列腺癌细胞的增殖。此外，LCA已显示出刺激抗肿瘤免疫应答并使乳腺癌细胞增殖减少10-20%205。这些作用部分归因于LCA激活TGR 5。 熊去氧胆酸（UDCA）是一种亲水性BA，已被研究用于对各种癌症，特别是结直肠癌的潜在化学预防特性。20年前，UDCA在人体中进行了试验。UDCA治疗增加了粪便水相中UDCA相对于DCA的比例，剂量很大-在每天300 mg和600 mg剂量下观察到反应效应，未发生严重不良事件。这一发现表明UDCA有可能增强BA的亲水性，降低结肠致癌风险。其作用机制包括降低结肠中疏水性、潜在致癌性BAs（如DCA）的浓度，从而减少粘膜暴露于这些有害物质。此外，UDCA可抑制细胞增殖并诱导癌细胞凋亡，这表明UDCA可能通过靶向参与肿瘤发生和进展的多个途径而在癌症预防中发挥作用。总之，BAs的双重作用（促进和抑制癌症）强调了它们在癌症生物学中功能的复杂性，并提出了潜在的治疗靶点。 此外，BAs在宿主免疫系统与肠道微生物群的界面上是活跃的，决定了其在代谢和免疫应答中的复杂作用。BA代谢和信号传导的改变影响肠道稳态并诱导肠道微生物变化。肠道微生物群的这种破坏不仅影响局部免疫应答，而且具有全身效应，可能影响癌症治疗（如ICIs）的功效。因此，通过饮食、药物或微生物靶向疗法调节BA途径代表了开发新的癌症治疗的有希望的途径。 其他细菌代谢物的影响。除了SCFAs、色氨酸代谢物、BAs和肌苷之外，其他几种细菌代谢物也参与调节免疫反应和影响癌症进展，新出现的证据突出了它们在癌症发展和信号传导中的潜在作用。 例如，罗伊素是L. reuteri甘油发酵的副产物，是一种有效的抗菌化合物。除了在塑造肠道微生物群中的作用外，罗伊素还被认为通过调节肠道细菌的组成间接影响免疫细胞功能，从而影响全身免疫反应。由罗伊素产生驱动的微生物组的改变，可以增强免疫细胞对免疫疗法的反应性，特别是通过促进支持效应T细胞增殖和减少Treg细胞活性的有利免疫环境。此外，施用罗伊氏乳杆菌可以减轻小鼠中ICIs诱导的自身免疫。 环二AMP是革兰氏阳性菌产生的细菌第二信使，参与许多细菌功能，如代谢、维持渗透压、对DNA损伤的反应和抗酸胁迫等。在真核细胞中，环状二AMP作为一种信号分子，被几种受体识别并触发宿主细胞中的免疫应答。干扰素基因刺激因子（STING）和DDX41（DEAD盒解旋酶41），导致I型干扰素和其他促炎细胞因子的产生。在临床前模型中，环状二AMP通过增强免疫系统检测和攻击肿瘤细胞的能力而增强ICIs的效果，其作为免疫佐剂的能力使其成为联合治疗的候选药物癌症治疗中的疗法。 TMAO是由肠道细菌通过饮食胆碱代谢产生的代谢物，传统上一直在心血管疾病的背景下进行研究，但最近的研究结果表明，其在调节与不同类型癌症相关的免疫反应中的作用。一项研究发现，氧化三甲胺通过调节肿瘤微环境中的免疫反应，在PDAC中具有抗肿瘤作用。例如肿瘤相关巨噬细胞和CD8+ T细胞，减缓肿瘤生长。TMAO与ICIs联合使用可提高治疗效果。然而，由于长期暴露于TMAO会增加心血管疾病、慢性炎症性恶性肿瘤、肾衰竭和糖尿病的风险，因此治疗干预可能需要谨慎策略。 多胺，如腐胺、亚精胺和精胺，是由宿主和肠道细菌产生的小分子，对细胞功能和复制至关重要。癌细胞需要持续高水平的细胞内多胺来支持持续的增殖，因此它们的代谢失调在癌症中很常见。因此，靶向多胺代谢是一种合理的策略，可以耗尽多胺或抑制其合成，在恢复免疫功能和增强癌症免疫疗法（特别是ICIs ）的功效方面显示出希望。 最后，细菌细胞壁成分，如肽聚糖和LPS，被免疫细胞上的TLRs识别，触发免疫激活。最近的研究，包括PDAC的数据，已经确定了肿瘤组织中存在LPS，这可能是由于肠道微生物组易位或肠屏障破坏。TLR 4缺陷小鼠显示促肿瘤作用，提示TLR 4信号传导的缺失损害抗肿瘤免疫。然而，肿瘤中TLR 4的高表达与肿瘤生长不良相关，可能是由于其与PD-L1表达相关。虽然LPS单一疗法在减少PDAC肿瘤生长方面的功效有限，但它能显著增加肿瘤浸润淋巴细胞，表明其作为免疫治疗辅助剂的潜力。LPS结合蛋白有助于LPS-TLR 4复合物的形成，并且与PD-L1表达的相关性比LPS本身更好，反映了长期炎症。PDAC中的高血清LPS活性与免疫激活和PD-L1介导的免疫抑制增加相关，提示LPS是PD-L1阻断治疗反应的潜在预测因子。LPS已安全地用作黑色素瘤的疫苗佐剂，并可增强其他类型癌症中的PD-1/ PD-L1免疫治疗功效。 了解这些细菌代谢物在调节免疫系统中的不同作用对于开发新的方法来增强癌症免疫治疗至关重要。随着研究的进展，肠道微生物群及其代谢物的操纵在优化免疫应答方面具有巨大的潜力，特别是与现有的癌症治疗（如ICIs）相结合。 3.4微生物群代谢物可能导致免疫调节和ICI功效的差异 最近关于F. nucleatum在结直肠癌ICI治疗中的相反发现突出了癌症治疗中免疫调节的复杂性。两项研究提供了关于F. nucleatum如何影响抗PD-1治疗疗效的对比观点，第一项研究表明，F. nucleatum使微卫星稳定（MSS）结直肠癌对抗PD-1敏感。研究人员发现，F. nucleatum产生丁酸，抑制CD 8 + T细胞中的HDAC 3和HDAC 8。这种抑制作用增加了Tbx 21启动子处的组蛋白乙酰化，增强了Tbx 21的转录，TBX 21是一种抑制PD-1表达的转录因子。结果是减少了T细胞耗竭并改善了效应子功能。支持这种机制，从具有F. nucleatum-高MSS 结直肠癌的患者到无菌小鼠的FMT再现了对抗PD-1治疗的致敏性。这些发现表明，高肿瘤内F. nucleatum水平可以作为MSS 结直肠癌中改善的免疫治疗应答的生物标志物。相反，第二项研究将F. nucleatum丰度与转移性结直肠癌中抗PD-1治疗的耐药性联系起来。F. nucleatum-derived琥珀酸被发现抑制cGAS-STING-IFN -β信号通路，限制CD 8 + T细胞运输到肿瘤微环境中，从而降低抗肿瘤免疫力。来自具有高F. nucleatum水平的无应答者的FMT复制了对抗PD-1治疗的抗性。值得注意的是，用甲硝唑（一种靶向F. nucleatum的抗生素）治疗小鼠，降低琥珀酸水平，恢复对免疫疗法的敏感性。这些发现将F. nucleatum通过代谢物介导的免疫反应抑制，可能导致免疫治疗耐药性。丁酸盐和琥珀酸盐的不同作用强调了F. nucleatum的代谢复杂性。驱动这些代谢物产生的条件，如特定的F. nucleatum菌株或肿瘤微环境特征，仍然不清楚。在一项检查MSS 结直肠癌患者的研究中，F. nucleatum丰度预测了更好的治疗结果;而在第二项检查转移性结直肠癌患者的研究中，高F. nucleatum水平与耐药性相关。这表明F. nucleatum的作用可能取决于肿瘤分期或免疫环境。这些研究说明了F. nucleatum在结直肠癌中的双重作用，要么使肿瘤对抗PD-1治疗敏感，要么诱导对抗PD-1治疗的耐药性，这场争论强调了微生物与宿主相互作用的复杂性，并强调了进一步研究的必要性。未来的努力应集中在阐明F. nucleatum和最终特定代谢物增强或削弱治疗的条件，从而能够开发靶向策略以优化结直肠癌的免疫调节。 图3 肠道菌群代谢物和免疫力。这张图描述了肠道菌群和免疫系统之间的相互作用，说明了膳食纤维等成分如何影响SCFAs、BAs和色氨酸衍生物的产生。这些代谢物调节各种免疫细胞（例如DCs、TH1、TH17、Treg细胞、CD8+ T细胞和B细胞），并通过调节炎性细胞因子（如IFNγ和TNF）来促进抗肿瘤免疫和ICI治疗功效和促进癌细胞凋亡。 4基于微生物群的癌症疗法 鉴于肠道微生物群对免疫调节、炎症和肿瘤进展的深远影响，利用微生物调节作为癌症治疗的治疗策略越来越受到关注。当前研究的一个重要领域是调节微生物群以产生更有利的免疫系统，从而提高治疗效果。操纵肠道微生物群的努力已经采取了多种方法，从广泛的干预措施，如饮食调整和FMT，到更有针对性的策略，包括特定益生元、益生菌和下一代有益细菌的（图2）。这些方法旨在恢复平衡的微生物组，增强免疫激活或减轻癌症治疗的不良影响。虽然该领域仍在发展，早期研究结果突出表明，基于微生物群的干预措施有可能作为传统癌症治疗的辅助手段，为个性化治疗策略铺平道路。 4.1纤维和益生元 营养策略提供了一种有吸引力的方法来影响微生物群，因为它们可能具有高安全性，与特定药物相比成本相对较低，并且它们的非侵入性。然而，美国食品和药物管理局和欧洲药品管理局都没有批准饮食调整作为癌症的独立或辅助治疗。癌症治疗的批准需要严格的临床试验证明疗效，目前还没有高水平的证据表明饮食干预可以“治愈”癌症。目前的癌症治疗方法，如化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗，都是基于高质量的随机对照试验，并且是批准的治疗方案的一部分。到目前为止，还没有饮食策略符合这些标准。获得高水平的证据将是困难的。例如，几十年来，人们已经知道，食用富含纤维的饮食，与通常推荐的每日30克摄入量保持一致，与降低患各种代谢疾病的可能性有关。（例如糖尿病）和炎性疾病，以及几种类型的癌症（包括结直肠癌和许多其他癌症）（图2）。 纤维摄入量的增加增强了微生物多样性，并且纤维发酵微生物（如F. prausnitzii）的存在量增加与对ICIs的积极反应有关。尽管饮食影响微生物群的组成，但个体对特定饮食变化的反应在很大程度上取决于其微生物群的初始组成。例如，食用相同的高纤维饮食的效果在不同的人之间可能有很大的差异。在饮食中补充有针对性的益生元可以作为改变微生物群的潜在方法。然而，该技术可能选择性地促进某些微生物种群的生长而不是增加总体微生物多样性。实际上，益生元是“被宿主微生物选择性利用的底物，赋予健康益处”。（即，不可消化的多糖或寡糖、多酚和omega-3），各种各样的可能性是有趣的，并可能构成未来研究的一个重要领域（图2）。 结肠癌手术前给予益生元可能会影响围手术期的宿主代谢。在一项139例患者的随机双盲试验中，在结直肠癌手术前给予低聚果糖、低聚木糖、聚葡萄糖和抗性糊精7天，导致术前和术后免疫标志物的显著改变。更具体地说，它提高了免疫球蛋白，以及转铁蛋白，从而减少了循环炎症细胞因子。另一项对73名结直肠癌患者的随机研究表明，在结直肠癌手术前补充合生元（含益生元和益生菌）7天，循环炎症显著减少。这与术后发病率炎症减少有 关。在另一项对91名患者的前瞻性研究中也发现了这种关联。 4.2益生菌和下一代有益菌 益生菌是“活的微生物，当给予足够的量时，其赋予宿主健康益处“。虽然益生元等饮食干预措施旨在喂养现有的肠道微生物，但益生菌具有引入可能尚未栖息在肠道中的新微生物物种的独特能力。常见的益生菌产品通常具有易于培养的微生物的单一菌株，例如来自 Bifidobacterium 和Lactobacillus的不产生丁酸盐的物种。在小鼠中的几项研究表明，口服给予来自Bifidobacterium 和Lactobacillus的单一益生菌菌株可能有益于恢复ICIs的活性或消除益生菌的有害作用（图2）。 数据集中于益生菌管理和癌症患者炎症水平降低之间的关联。在胃癌中，一项荟萃分析显示，益生菌与白蛋白、前白蛋白和CD 4+和CD 8 + T细胞水平的增加以及IL-6和肿瘤坏死因子（TNF）水平的降低相关。一项前瞻性研究表明，在相同的肿瘤类型中，与单独使用益生元相比，益生元具有附加价值。胃切除术后接受肠内营养治疗的患者在接受联合治疗时，腹泻明显减少。在结直肠癌中，益生元还与术后炎症明显减少相关。 这一主题在研究中日益扩大，并且现在已经鉴定出特定的下一代有益微生物。除了经典的益生菌之外，许多新兴数据指出A. muciniphila的作用可能有助于ICIs 的响应，并且这通过许多机制发生。更准确地说，在小鼠中进行的开创性研究强调了肠道微生物群在影响肿瘤对靶向PD-L1或CTLA-4的化疗和免疫疗法的反应方面的关键作用。2018年，一项研究调查了抗生素治疗后观察到的微生物群变化是否与恶性疾病有关，或者是否会影响荷瘤小鼠和癌症患者对PD-1阻断的原发性耐药性。通过分析肺癌和肾癌患者的样本，他们发现，对ICIs无反应者体内的A. muciniphila水平较低（图2），值得注意的是，通过使用小鼠和来自人类供体（应答者和非应答者）的FMT，他们发现，口服补充A. muciniphila的抗生素，治疗的小鼠恢复了对免疫疗法的反应。这项研究是许多其他研究ICIs和肠道微生物之间关系的催化剂。综合多种组学方法研究人类肠道微生物组对于全面了解其在各种功能水平上参与疾病至关重要。 尽管对与ICI反应相关的特定细菌分类群没有明确的共识，但几项临床研究一致强调了某些常见的分类群，如 A. muciniphila，来自Bacteroides, Enterococcus 和Bifidobacterium genera的一些种，以及Ruminococcaceae的成员，如F. prausnitzii和Roseburia，尽管不同属和种的机制可能不同，但数据强烈支持这些细菌在T细胞引发和调节、活化和成熟DC中的作用。值得注意的是，A. muciniphila, Bifidobacterium species和Bacteroides fragilis都被发现刺激DC产生IL-12，导致TH 1应答，对于抗肿瘤免疫力至关重要（图2）。值得注意的是，目前正在进行临床试验，目的是测试在免疫疗法下向肾细胞癌（RCC）或NSCLC患者口服施用A. muciniphila的功效，但其肠道微生物群缺乏Akkermansia（NCT 05865730）。然而，这种关系仍然很复杂：在用ICI或ICI加化疗治疗的NSCLC的前瞻性研究中，与Akkermansia相对丰度低的患者相比，Akkermansia相对丰度高或无Akkermansia相对丰度的患者表现出更差的结果。针对Akkermansia的免疫应答与肠道生态失调和肠道细菌清除的增加以及疾病进展的更高率相关。因此，携带高数量的Akkermansia也可能是有害的。Akkermansia的丰富也可能通过增强化疗方案FOLFOX的疗效而对结直肠癌产生有益影响（5-氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂）。在结直肠癌异种移植模型中，FOLFOX的益处随着细菌水平的提高而增加，而Akkermansia通过细菌移植的定殖增强了治疗效果。在体内和临床研究中，与健康对照个体相比，在患有炎症性肠病和继发性结直肠癌的患者中，其丰度显著降低。在患有结肠炎的小鼠中，通过结肠和引流淋巴结中细胞毒性T淋巴细胞的扩增和活化，补充该物质减少了促肿瘤性炎症。免疫应答似乎是由特异性膜蛋白Amuc-1100介导的。独立研究进一步证明，来源于A. muciniphila的细胞外囊泡在化学诱导的结肠炎中具有保护作用，并且A. muciniphila对结直肠癌发展的保护作用与AhR信号传导的抑制和Wnt-β-连环蛋白通路的下游激活有关。 C.butyricum是另一种潜在的有兴趣的候选者，被认为是丁酸盐产生菌，并以其在肠道中的作用而闻名。C.butyricumBM 588也被广泛用作人体益生菌。在啮齿类动物中，几项研究表明，该细菌可改善肠道内稳态，并恢复小鼠对PD-1阻断剂的敏感性。一项研究调查了该细菌是否可增强ICIs的疗效，并抵消接受诱导微生物群偏离药物的NSCLC患者的反应降低（即抗生素或质子泵抑制剂（PPIs））。为了验证这一假设，他们对106名IV期或复发性转移性NSCLC患者进行了回顾性分析，所有患者均连续接受ICI联合治疗。C.butyricumBM 588的使用与接受ICIs联合治疗的患者的总体生存期延长密切相关。在接受ICI和抗生素或PPIs的患者中，ICI治疗和显著提高总生存率。在另一组接受PPIs的患者中发现了类似的数据。然而，这些研究是回顾性的。到目前为止，只有一项致力于晚期RCC的I期临床试验测试了在纳武单抗和伊匹单抗中添加C.butyricum BM 588。现在有必要进行更大规模的研究，以证实这些结果，并了解影响微生物组和免疫系统的潜在机制。 细菌基因操作的最新进展为益生菌的使用开辟了新时代。将特定生物标志物掺入微生物导致生物工程益生菌，具有结直肠癌筛查和治疗的潜在应用，因为益生菌可以选择性地定殖特定的细胞类型和肿瘤类型。E. coli Nissle 1917 (EcN)是一种常用于治疗炎症性肠病的益生菌菌株。在患有结直肠癌或结肠腺瘤的小鼠中，经口递送的生物发光EcN特异性地定殖于结肠肿瘤病变。重要的是，该特征与菌株产生大肠杆菌素无关。在随机双盲研究中，手术前给予结直肠癌患者的正常EcN也定殖于肿瘤组织。此外，口服给药后48小时，EcN在健康小鼠的粪便样本中检测不到，而在携带结直肠癌病变的小鼠中则保留了下来。通过生物工程改造一种能够产生水杨酸盐（一种在尿液中排泄的代谢物）的EcN菌株，得到了相同的结果，从而可以在粪便或尿液中跟踪早期结肠病变。有趣的是，口服EcN可以产生阻断PD-L1和CTLA-4靶点的纳米抗体，通过免疫介导的作用可以减轻结肠腺瘤小鼠的疾病负担。因此，EcN定殖（前）肿瘤结肠病变的能力也可以发挥治疗作用。 在另一项研究中，以两种方式对E. coli菌株进行了修饰：（1）表达组蛋白样蛋白A，目的是粘附于表达硫酸肝素的结直肠癌细胞，以及（2）将硫代葡萄糖苷转化为促凋亡化合物萝卜硫素。在小鼠中，将菌株和硫代葡萄糖苷口服摄入，导致继发于化学性结肠炎的结直肠癌病变显著减少。 关于特定厌氧菌在许多肿瘤类型微环境中的存在和促癌作用的数据不断积累。因此，这种方法也可以在肠道（前）肿瘤病变外发挥作用。使用不同的策略，工程益生菌的临床前证据已经被证明可以靶向小鼠胰腺癌。在这里，作者使用一种单核细胞增生Listeria monocytogenes感染MDSCs，在它们被吸引到肿瘤微环境之前。该菌株被减毒并被工程化以产生高度免疫原性的破伤风毒素。其在肿瘤微环境中的积累导致毒素特异性记忆CD4+ T细胞的募集，以及CD4+ T细胞介导的肿瘤溶解。重要的是，该构建体还允许靶向转移。 未来的研究需要了解这种转基因细菌是否可以植入宿主微生物群并随着时间的推移保持稳定和有效。此外，这种方法提出了关于患者、社区和环境安全性的重要问题。 4.3粪菌移植 FMT涉及将微生物群落转移到接受者。FMT因其治疗复发性Clostridioides difficile的疗效而广为人知，并且该应用具有良好的安全记录。I期临床试验的初步结果（NCT 03772899）表明，来自健康和无癌供体的FMT可能有助于克服晚期乳腺癌患者的原发性耐药。FMT在患者接受抗PD-1治疗之前给药。最近的两项研究表明，FMT在一组接受治疗的患者中具有临床益处，包括先前与阳性抗PD-1应答相关的细菌分类群的存在增加，CD 8 + T细胞活化增强，表达IL-8的髓系细胞频率降低，这些细胞在免疫抑制中发挥作用。这些发现提供了概念验证证据，证明FMT可以影响癌症患者的免疫治疗效果。 其他几项研究目前正在进行调查，目的是在接受一线ICI治疗的黑色素瘤、RCC和NSCLC患者中潜在地克服ICI耐药性（NCT 04130763、NCT 03341143、NCT 04951583、NCT 05251389、NCT 04758507、NCT 04521075和NCT 05008861）。然而，在转向潜在的普遍使用FMT之前，在理解FMT影响免疫功能和应答的机制方面仍存在很大的差距。随着微生物群落的适当支持生态系统，不排除特定病毒和病原体在这一过程中的潜在作用。确定最合适的供体对未来研究的成功至关重要。然而，能够优化对ICIs的反应并因此确定理想供体的“理想”微生物群的精确组成仍然未确定（图2）。 其他癌症类型的数据不太成熟，到目前为止只是描述性的。在患有化学诱导结直肠癌的小鼠中，FMT已被证明可以恢复肠道微生物群的组成和多样性，同时还可以减少结肠炎症和发育异常病变并恢复体重。在结肠细胞中，FMT减少促炎信号传导，增加抗炎症反应。这与肿瘤微环境中Treg淋巴细胞的上调有关。在胰腺癌的小鼠模型中，移植源自长期存活患者的人类粪便，但不是来自短期存活患者，诱导抗肿瘤反应并激活抗癌免疫。在考虑任何临床试验之前，必须进一步研究FMT如何诱导胰腺癌的免疫激活。 4.4益生菌 益生菌制剂是“无生命的微生物和/或其组分的制剂，其赋予宿主健康益处”，并且它们代表了癌症治疗中的新兴感兴趣领域。与益生菌不同，益生菌制剂关注由微生物产生的生物活性化合物，例如微生物代谢物、细胞壁组分、细菌裂解物，细胞外囊泡和分泌蛋白。这些化合物可以调节免疫系统，影响代谢途径并影响肿瘤微环境，使其成为增强癌症治疗结果的有希望的候选物，同时避免与活微生物相关的一些问题。 与益生菌相比，益生菌的主要优势之一是其相对更安全，因为它们不会带来细菌移位或感染的风险，特别是在免疫功能低下的患者中。益生菌仍然可以发挥重要的免疫调节作用，促进抗炎反应，增强免疫功能，甚至刺激SCFAs和其他已知影响肿瘤生长的代谢物的产生。此外，益生菌可以调节抗原呈递细胞如DCs的活性，导致T细胞的活化增强和针对肿瘤的更好的免疫应答。 益生菌制剂的另一个重要方面是其在维持肠道屏障完整性方面的作用。通过支持肠道上皮细胞和减少炎症，益生菌制剂可以帮助防止可能导致肿瘤发生的有害微生物成分的全身传播。这种肠道稳态的保持是必不可少的，特别是在接受可能破坏肠道微生物群的治疗的癌症患者中，如化疗和放疗。例如，巴氏灭菌的A. muciniphila（被认为是后生物制剂）已被证明可以减轻5-氟尿嘧啶诱导的荷瘤小鼠肠粘膜炎。研究还表明，从A. muciniphila或巴氏灭菌形式纯化的膜蛋白（Amuc_1100）通过调节CD 8 + T细胞减少小鼠中结肠炎相关的肿瘤发生。沿着特定的益生菌和微生物群代谢物之间的相同的相互作用路线，在小鼠中的一项研究显示，巴氏灭菌的Akkermansia在提高肠内多胺、SCFAs、2-羟基丁酸和各种BAs的浓度方面比活的形式更有效，这些代谢物在前面已经讨论过了，这篇综述对A. muciniphila的积极作用提供了一个生物化学解释。 在胰腺癌中，对几个独立队列的分析表明，色氨酸的代谢产物3-IAA在对主要化疗方案有反应的患者中富集（folfirinox或吉西他滨和nab-紫杉醇）。提供代谢物（通过FMT或食物补充）导致这种疾病的小鼠模型中肿瘤控制增加。这与代谢物对氧化应激的影响有关。肿瘤微环境是控制癌细胞代谢适应性的关键因素。令人高度关注的是，通过特定代谢物调节化疗功效的这种特征在胰腺癌之外可能是有效的，并且不依赖于细菌移位到肿瘤部位。 5结论、前景和未来挑战 肠道微生物群在癌症发展和治疗中的作用代表了肿瘤学的一个令人兴奋的前沿领域，因为新兴的研究突出了其对免疫调节和癌症治疗功效的深远影响，特别是在免疫治疗中。ICIs的有效性为治疗干预开辟了新的途径。这些发现表明，靶向微生物组可以增强患者对癌症治疗的反应，提供潜在的个性化治疗策略。 肠道微生物群对癌症治疗的影响最引人注目的方面之一是其调节免疫反应的能力。通过与免疫细胞的相互作用，微生物群可以通过增强或抑制抗肿瘤活性来影响免疫疗法，化疗和其他治疗的结果。研究表明，某些细菌物种，如A. muciniphila，以及微生物代谢产物，如SCFAs和色氨酸衍生物，然而，宿主免疫系统、微生物群和肿瘤微环境之间的复杂相互作用对充分理解和利用这些关系提出了相当大的挑战。 目前正在探索几种策略来操纵肠道微生物群，以提高癌症治疗效果。膳食干预、益生元、益生菌和FMT是最有前途的方法之一。例如，膳食纤维和益生元，已被证明可以培养有益的微生物种群，可以改善对ICIs的反应。益生菌和下一代有益细菌也显示出在恢复癌症患者的治疗敏感性方面的潜力。此外，FMT在克服某些晚期癌症患者对免疫疗法的抵抗方面是有效的。然而，这些治疗策略仍处于初期阶段，一个关键的挑战在于确定能够增强治疗效果的最佳微生物组合物结果。受遗传、饮食、生活方式和采样方法等因素的影响，不同个体的肠道微生物群存在差异（框1），这使得这些治疗标准化的工作变得复杂。此外，操纵微生物群对癌症进展和复发的长期影响尚未完全了解，需要进行大规模临床试验来验证初步发现并探讨安全性问题。 框1影响微生物群-癌症结果再现性的因素 尽管个体之间的差异性是一个公认的挑战，但研究之间的差异性往往会对重现性造成重要障碍，正如最近的研究所强调的那样。研究应进一步强调方法标准化和综合实验设计的重要性，例如，技术可变性可能来自方法和平台的差异，包括测序深度、样品保存方法和DNA提取方案，在某些情况下，技术可变性已被证明超过生物可变性，这强调了它对微生物组研究可靠性的影响。由于饮食，药物或健康状况的变化，同一个体内的微生物组组成可能会随着时间的推移而波动。此外，种水平和菌株水平的差异代表了一个经常被低估但实质性的变异性来源。微生物组组成不仅在种之间不同，而且在菌株和亚菌株水平上也不同，其功能含义越来越被认为对理解宿主-微生物组相互作用很重要。随着微生物组分析工具的进步，例如宏基因组学中的菌株水平分辨率，这些差异变得更加明显，应该在研究设计和解释中加以考虑。 虽然综述的主要重点可能不是技术考虑，但提及微生物组研究工具的进步和局限性是有价值的。例如，16 S rRNA基因测序是一种广泛使用且具有成本效益的方法，用于分析粪便和组织样本中的微生物群落。然而，其有限的分类分辨率和无法提供功能见解是显着的缺点。宏基因组学通过测序整个微生物基因组提供物种水平的分辨率和功能潜力，但需要高质量的DNA和重要的计算资源。同样，捕获活跃转录基因的元转录组学，提供了对微生物功能的深入了解，但需要严格的协议，以避免RNA降解。新兴的空间组学技术，如空间转录组学，是特别有前途的整合空间分辨率与功能分析，使前所未有的深入了解微生物-宿主相互作用在组织水平。然而，这些方法仍处于起步阶段，面临着与可访问性和可扩展性有关的挑战。 尽管取得了重大进展，但在将微生物群研究转化为临床实践方面仍存在一些挑战。首先，微生物群组成的高度个体间差异意味着患者对饮食干预或微生物疗法的反应可能差异很大。这种差异性使标准化微生物群疗法的开发复杂化，难以预测患者反应并优化治疗策略。其次，尽管某些细菌种类和代谢产物与改善癌症治疗结果有关，但微生物群影响免疫反应和肿瘤生物学的确切机制尚未完全阐明。本综述中讨论的许多发现仍处于相关描述的水平，缺乏因果关系的进一步证据。需要更详细地了解这些机制，以改进治疗方法，有针对性的干预措施。第三，FMT虽然在临床试验中显示出前景（框2），但面临着与供体选择和理想微生物成分鉴定相关的挑战。FMT作为癌症治疗的安全性和一致性也需要进一步研究，特别是在长期影响和潜在不良后果方面。最后，尽管操纵微生物群显示出改善癌症治疗功效的潜力，仍然需要更多的研究来解决围绕微生物群的伦理和监管问题。制定在临床环境中使用此类干预措施的指南对于确保患者安全和最大化治疗效益至关重要。 框2基于微生物的癌症治疗：当前临床试验的预览 最近的进展表明FMT与抗癌免疫治疗反应调节之间的关联为许多正在进行的临床试验铺平了道路。大多数致力于被认为是免疫治疗靶向的癌症（RCC、NSCLC和黑色素瘤），旨在使用良好反应者的粪便样本逆转或改善对免疫治疗的不良反应（NCT 05286294、NCT 05251389、NCT 05533983、NCT 05669846、NCT 06623461、NCT 04988841和NCT 06030037）。其他试验旨在产生FMT的潜在效用可以包括其他癌症类型并与其他治疗方式协同的证据的证明（肝细胞癌：NCT 06643533、NCT 05690048和NCT 05750030;胰腺癌：NCT 06393400和NCT 04975217; 胃癌：NCT 06346093;结肠直肠腺瘤：NCT 06205862），或减少癌症相关恶病质FMT还可以抑制与抗癌疗法相关的不良事件，尤其是（免疫相关的）结肠炎（NCT 04038619、NCT 06206707和NCT 03819296）。 关于益生元、益生菌和益生菌制剂，大多数临床试验也致力于抗癌免疫治疗药物的改进（NCT 06548789、NCT 06466434、NCT 05303493、NCT 06250335、NCT 05821751，关于其他癌症类型或其他治疗选择的研究也在进行中（肛门癌放化疗：NCT 03870607;结肠癌化疗：NCT 04131803; 胃癌化疗：其他研究旨在证明其在消化道癌（NCT 05271344和NCT 06456229）病变围手术期环境中的积极影响或其预防结肠癌前病变（NCT 06508034）复发的能力。这种补充物还可以具有预防性质，降低免疫相关性结肠炎（NCT06508034）的风险、化疗相关的粘膜炎（NCT 06576986）或内分泌治疗相关的外阴-阴道萎缩（NCT 05562518)风险。 框3肠道微生物群和癌症的非细菌成分的新证据 有证据表明，肠道微生物群的非细菌组分，如真菌，在癌症生物学中具有至关重要的作用。一项具有里程碑意义的研究表明，真菌从肠道转移到胰腺促进了PDAC的进展。这项研究表明，真菌微生物群，特别是马拉色菌属的物种，定植于胰腺肿瘤中，并通过甘露糖结合凝集素途径激活补体级联反应而促进癌症进展。作者表明通过抗真菌治疗消除PDAC小鼠模型中的真菌减少了肿瘤生长，而Malassezia物种的重新定居则恢复了肿瘤的进展。这些发现表明了一种针对PDAC中微生物群真菌成分的潜在治疗途径。该研究强调了真菌种群与免疫系统之间复杂的相互作用，强调了真菌在癌症中的作用超越了肠道，进入了肿瘤微环境。另一项研究还发现了结直肠癌相关的真菌生态失调，其特征是担子菌门（Basidiomycota）：Ascomycota比例增加。结直肠癌患者与健康对照个体相比的子囊菌群比例。真菌类马拉色菌在结直肠癌中富集，而放线菌和肺孢子菌在结直肠癌中缺失。14种真菌生物标志物将结直肠癌与对照区分开来，具有较高的诊断准确性（曲线下面积，0.93），在两个独立的队列中得到验证（曲线下面积，0.82和0.74）。生态学分析揭示了结直肠癌中更多的协同真菌内相互作用和拮抗细菌-真菌相关性，表明这些生态学关联可能有助于结直肠癌的发生。 类似地，肠道病毒组，特别是噬菌体，与结直肠癌相关。研究已经在结直肠癌个体的肠道微生物群中确定了不同的病毒特征，表明病毒组的变化可能有助于癌症的发展。使用16S rRNA，全鸟枪宏基因组学和纯化的病毒测序，研究人员确定了结直肠癌患者病毒组的明显差异，这些发现表明，噬菌体群落可能通过调节细菌宿主群落间接影响结直肠癌的进展，为病毒组在结直肠癌中的生物学作用提供了基础证据，并促进了我们对其病因学的理解。 这些发现强调了各种微生物群落之间的复杂相互作用及其对癌症生物学的集体影响。将关于真菌组和病毒组的讨论扩展到癌症研究中，可以更全面地了解微生物群对癌症的影响。这种整体方法可以揭示癌症病因学和潜在治疗靶点的新见解。 总之，肠道微生物群代表了癌症治疗中一个有前途但复杂的前沿领域，但也应该考虑肠道微生物群和癌症的非细菌成分的新证据（框3）。尽管早期研究结果强调了其增强癌症治疗效果的潜力，但在充分理解和操纵微生物群以优化治疗结果方面仍存在许多挑战。展望未来，大规模的临床试验和对微生物群-免疫相互作用机制的进一步研究对于释放肠道微生物群在肿瘤学中的全部治疗潜力至关重要。基于微生物群的个性化疗法的开发可能会给癌症治疗带来革命性的变化，但这需要克服重要的科学，临床和监管挑战。 原文链接：https://doi.org/10.1038/s42255-025-01287-w 微文推荐阅读微科盟智能科研平台—"微科盟AI"重磅上线！科研综述、实验方案设计、期刊查询…一个AI全搞定！ 微科盟智能科研平台——"微科盟AI"体验网址：https://wekemo.bioincloud.tech/litoverse-home。 或者点击微信小程序微科盟体验 获取此文献原文PDF、申请加入学术群，联系您所添加的任一微科盟组学老师即可，如未添加过微科盟组学老师，请联系多组学老师27，无需重复添加。 了解更多菌群知识，请关注“微生态”。 点击阅读原文，直达原文网站，如需原文PDF可联系组学老师获取