SGNPDL 1V

Keytruda（K药）为代表的PD-1药物，改写了癌症治疗格局，开创了免疫治疗（IO）的黄金时代。 可PD-1药物辉煌背后，却因应答率和耐药性问题而充满遗憾。PD-1药物400亿美元的规模之下，谁能填补PD-1挖下的坑，谁就有望成为IO疗法2.0时代的答案，这亦是全球各大药企争夺的焦点。 如何全面填补PD-1留下的空白呢？行业之中并未达成共识。有的企业布局药物联用，有的企业重注PD-1双抗。对于这个问题，拥有PD-1药物的复宏汉霖，自2022年5月就开始尝试解题，并最终在今年ASCO上给出了一个出人意料的答案——HLX43（PDL-1 ADC）。 8月14日，世界肺癌大会（WCLC）更新了最新（摘要）数据，显示出该分子在晚期实体瘤、特别是多数接受过检查点抑制剂治疗并失败的后线耐药NSCLC患者中的高效低毒潜力，尤其在EGFR野生型非鳞状NSCLC等亚组中展现了更瞩目的疗效，客观缓解率（ORR）达到47.4%，且安全性良好。  当然，HLX43距离最终成药还有一定的距离，尚存不确定因素。但现有的数据已经足以说明PD-1药物留下的坑是可以完美填上的，矗立于潮头的复宏汉霖HLX43无疑是最有希望的玩家。 01 横空出世的“补全计划” 肺癌是全球发病率和死亡率最高的癌症，大部分肺癌患者确诊时已处于疾病晚期阶段，如肺癌Ⅳ期五年生存率就小于5%。 据GLOBOCAN最新数据显示，2022年全球约有超过248万新发肺癌病例，占癌症新发病例的12.4%，这其中约85%的肺癌类型为非小细胞肺癌（NSCLC）。进一步划分，NSCLC又可分为鳞状细胞癌（约30%）、肺腺癌（约50%）以及其他癌种。 图：NSCLC分类一览 现阶段，表皮生长因子受体（EGFR）是公认的肺癌第一大驱动基因，围绕这一靶点已经诞生了三代EGFR-TKI，整体治疗方案已经趋向于成熟。可即使如此，依然没有彻底改变肺癌预后较差的局面，原因在于“野生型”的患者才是大多数。 所谓“野生型”，其实是一个相对概念。肺癌细胞中常存在驱动肿瘤生长的基因突变，如EGFR、ALK、ROS1等，这些含有基因突变的肺癌即被称为“突变型”。通过基因检测，若未发现某基因突变，即为相应基因的“野生型”。在全部NSCLC患者中，EGFR野生型的占比高达70%-85%，涵盖几乎所有的鳞状细胞癌和大部分的肺腺癌患者。 由于缺乏驱动基因，无法使用针对性的靶向药物，因此“野生型”肺癌十分难治，好在PD-1单抗的出现，解决了“野生型”肺癌难以对症下药的难题。然而，PD-1药物虽好，但却并不是万能的。 即使在PD-L1高表达的NSCLC癌患者中，单药有效率也不足40%，多数初始响应的患者最终会在12-18个月内重新出现疾病进展。而一旦PD-1药物耐药后，化疗则成为唯一治疗手段，无进展生存期（PFS）仅有2-3个月，有效率仅有10%左右。 HLX43是一款靶向程序性死亡-配体1（PD-L1）的新型ADC候选药物，由公司自研的全人源IgG1抗PD-L1抗体，与宜联引进的创新连接子-拓扑异构酶抑制剂荷载偶联而成，药物抗体比（drug-to-antibody ratio, DAR）约为8。 它巧妙兼顾了PD-1的肿瘤免疫作用和ADC毒素的精准杀伤，其毒素不仅能够基于靶点内吞进入肿瘤细胞后释放，还可以在肿瘤微环境中释放后借助旁观者效应进入肿瘤细胞，阻断DNA复制，从而导致肿瘤细胞凋亡。 HLX43的I期临床研究结果首次在2025 ASCO上公布，WCLC将更新更大样本量数据：提示HLX43良好的耐受性，不同剂量下均未产生新的安全信号，对标准疗法治疗失败的晚期实体瘤患者、尤其NSCLC、TSCC患者显示出令人鼓舞的初步疗效。 具体而言，HLX43的I期临床研究主要分为两大部分：Ia（剂量递增阶段）及Ib期（剂量扩增阶段）患者的既往中位治疗线数分别为2和3。其中，Ib期患者之前均接受过铂类药物治疗。也就是说，HLX43入组的患者，尤其是Ib期的NSCLC患者，基本都是经过IO以及其他方案治疗后的末线耐药人群，能在这样的基线患者中取得38.1%（2mg，21例）和33.3%（2.5mg，21例）的ORR是非常不易的。更为惊喜的是，几近终末期的脑转移NSCLC患者的疾病控制率（DCR）达到100%。对于几乎100% EGFR野生型的肺鳞癌患者，亚组ORR为40%，数据可以说相当亮眼。此外，在EGFR野生型的非鳞状NSCLC患者中，HLX43展现了更为优异的疗效，客观缓解率（ORR）达47.4%。 同时，HLX43在PD-L1阳性/阴性/未知患者人群中皆显示良好的疗效，在PD-L1阳性NSCLC患者（n=50）ORR为32.0%（16/50），而PD-L1阴性/未知的患者（n=19）ORR为31.6%（6/19），无明显差异，提示不依赖肿瘤标志物筛选。 以最终的结果看，无论肺癌分型，PD-L1表达水平，亦或是否发生脑转移和肝转移，HLX43均展现出良好的疗效，有望完美填补PD-1单抗耐药后所留下的临床空白。 疗效出众的同时，HLX43还展现出极好的安全性，尽管所有患者均报告有治疗期间出现的不良事件（TEAEs），但大多为较轻的1-2级。发生3级及以上TRAE的患者为5例（23.8%），均来自3 mg/kg和4 mg/kg组，最常见的为中性粒细胞计数降低（19%）、白细胞计数降低（19%）和贫血（14.3%）。值得关注的是，本研究中报告了免疫相关不良事件（irAE），提示HLX43可通过免疫激活机制强化抗肿瘤疗效；而报告irAE患者人群ORR得到提升。 一直以来，ADC药物都极容易出现毒性副作用，而血小板是否减少就是关键性指标。在2.0 mg/kg剂量下HLX43血液学毒性较低，且没有出现血小板下降和中性粒细胞下降，展现出良好的安全性，这才是ADC药物能否站上一线的前提。 综合来看，低毒、广谱、疗效好，是对于HLX43 I期临床数据的高度概括，而这正是一款大药所需要的特质。 02 一次全方面超越 纵观PD-L1 ADC赛道，目前入局的玩家并不多，公开可查的信息仅有3款靶向PD-L1的ADC产品（含双抗ADC）进入临床，而HLX43是唯一进展至国际多中心Ⅱ期临床的。 在HLX43公布临床数据之前，辉瑞收购Sengen所得的PF-08046054为这个赛道的领头羊，目前正处于临床I期，并计划在下半年开启Ⅲ期临床，而HLX43的横空出世无疑让业界开始重新审视这一赛道的竞争格局。 所有ADC产品都拥有三大核心要素：抗体、连接子、毒素。复宏汉霖的HLX43几乎在这三方面全部进行了差异化创新设计，相较之下曾经的“领头羊”辉瑞PF-08046054的设计已经略显陈旧。 图：HLX43结构图 抗体在ADC药物中，充当着“司机”的作用，它负责将细胞毒性有效载荷定向输送到肿瘤部位，经内吞后在细胞内释放毒素，所以抗体的亲和力与内吞效率对于ADC药物而言至关重要。 HLX43的抗体骨架采用复宏汉霖自主研发的HLX20，具有抗原的高结合能力及肿瘤细胞的内吞效率，同时HLX20是Fc端静默的抗体，无ADCC效应。相关研究显示，HLX20在靶点亲和力、肿瘤抑制功能、内吞能力等方面皆与阿替利珠单抗类似。辉瑞PF-08046054的PD-L1抗体同样消除了ADCC效应，亲和力与内容效率较为相似。 不过，HLX43在NHP Tox试验中表现出脱靶毒性较低的高稳定性，因此支持三周一次的给药间隔，而PF-08046054的给药频率则为三周两次。患者依从性方面，HLX43有着明显的比较优势。 连接子方面，HLX43采用的是可裂解的三肽连接子，引进自具有技术优势的宜联TMALIN®平台，不仅通过内吞途径胞内释放毒素，还能够在肿瘤微环境中激活释放毒素，实现毒素于“胞内”和“胞外”的双重释放。而辉瑞PF-08046054采用的则是传统VC-MMAE连接子，血液中稳定性较差，容易引发毒副作用。 毒素方面，HLX43更是优势明显。HLX43采用的是新型强效载荷毒素C24，DAR为8。辉瑞PF-08046054采用的则是二代ADC常用的 MMAE（vedotin）有效载荷，DAR为4，毒性不及C24而且半衰期更短，这成为其较为明显的技术短板。 今年的ASCO大会上，首次披露人体临床数据的HLX43即显示出超强竞争力，在PD-L1低表达的患者仍然显示出40%的ORR，且临床进度也几乎追上PF-08046054，展现出成为Best in class（BIC）和First in class（FIC）的双重潜力。 图：两款PD-L1 ADC药物Ⅰ期临床结果对比 辉瑞其实也看到了PF-08046054身上的不足，因此它已经悄然布局新一代药物PF-08046037，属于PD-L1 ISAC药物（抗体免疫刺激偶联物），采用甘露糖苷酶可切割的马来酰亚胺丙酰甘露糖接头，与基于咪唑喹啉的 TLR7 激动剂相连。不过这款药物目前仅处于临床前阶段，想要商业化仍有很长的路要走。 综合来看，HLX43在设计理念上全方面领先于PF-08046054，虽然二者临床进度相近，但HLX43却更像是下一代的迭代产品。 03 下一代“药王” 从现有临床数据看，PD-L1 ADC已然具备填补PD-1单抗身后空白的潜力，由于其靶点为PD-L1，具备抗癌广谱性，进而有望成为一款真正的“药王”级产品。 如果PD-L1 ADC产品后续发展顺利，那么它很可能复制第三代EGFR-TKI奥希替尼的成长逻辑。在奥希替尼之前，EGFR曾出现过两代产品，分别是吉非替尼为代表的第一代EGFR-TKI，阿法替尼为代表的第二代EGFR-TKI。之所以存在代际之分，其核心诱因正是患者不断出现的耐药性。 第一代EGFR-TKI其实已经十分优秀，它成功的将患者的平均存活周期由18个月提升至28.7个月，但最终还是败给了耐药性问题。真正让患者生存周期显著拉长的，正是神奇的奥希替尼，它攻克了T790M耐药性突变的问题，如今已经成为一款年销售额突破65亿美元的大药，这已经是吉非替尼销售峰值的10倍（吉非替尼销售峰值为6.47亿美元）。 与EGFR-TKI类似，目前PD-1单抗最核心的问题其实也是耐药性和应答不足，而ADC机制的加入有望攻克这个难题。当PD-L1 ADC疗效得到验证，它完全有希望像奥希替尼一样从后线提升至一线，甚至成为接替PD-1单抗的IO疗法主流（或与PD-1单抗联用）。 一语以弊之，PD-L1 ADC最大的特点正是有能力填补PD-1单抗留下的空白，但其核心价值却并不仅限于此，它是完全有潜力成为一线主流疗法的。如今，HLX43展现出的BIC和FIC双重潜力，极有可能助推其成为“药王”级别的大药。 令人更为惊喜的是，复宏汉霖的进击之路远不止于此，最新出炉的WCLC摘要中，复宏汉霖公布了HLX07联合斯鲁利单抗和化疗一线治疗晚期sqNSCLC 的ORR可达70%左右，获益显著。尤为有趣的是，此次亮相的II期临床的入排标准是EGFR表达H-score≥150，意味着精准针对EGFR中高表达人群。 上帝关上一扇门，必将打开一扇窗。EGFR野生型肺癌固然凶猛，但野生型≠无特征。另一组数据悄然揭示了新的突破口—肺癌患者中高达62%的患者却是EGFR高表达，鳞状NSCLC患者EGFR高表达率更是占到了总体的89%。这意味着，大量“野生型”患者其实具备潜在生物标志物，只是这个特征从未真正转化为循证治疗路径。 当前，PD-1抑制剂已成为晚期sqNSCLC一线治疗的主轴，但对于EGFR高表达亚群，并无专门设计的免疫联合策略。临床上的空白，让这一亚群长期处于“被平均”状态，是盲点，也是机会，这是一条看似冷门、实则潜藏巨大人群基数的精准赛道。 复宏汉霖正试图打破这一现状，结合既往研究，开展了HLX07（EGFR单抗）联用斯鲁利单抗（PD-1单抗）和化疗的多种联合方案，一线治疗晚期鳞状非小细胞肺癌（sqNSCLC）患者，直指晚期sqNSCLC患者一线治疗的空白。 根据此次更新数据的摘要，HLX07联合斯鲁利单抗及化疗在EGFR高表达sqNSCLC患者中在两个剂量组中都展现出显著的抗肿瘤活性和持久疗效。中位随访18.6个月时，两个剂量组均实现了约七成的ORR；高剂量组DCR高达100%，PFS达到17.4个月，低剂量组的中位PFS在随访时尚未达到，两组的中位OS和持续缓解时间（DOR）均未达到，显示出疗效持久且有进一步改善的潜力。多数治疗期间不良事件（TEAEs）如皮疹、血小板减少等均在可控范围内，安全性良好。 如果这一路径在之后更大规模临床试验中被验证，不仅将填补临床盲区，也意味着行业有机会在标准分型之外，基于表达水平主动划定一个全新亚型——是一种“临床意义上的再分型”，路径精准，实则潜藏巨大人群基数。如果成功，这不仅是一个新方案的建立，更可能是肺癌免疫治疗分型逻辑的一次局部改写。 此外，“后IO时代”用药荒并非肺癌的特例，其他很多癌症也出现类似问题，如预后较差的胸腺癌就亟待安全且有效的新型治疗方案。由于胸腺癌普遍存在驱动基因缺乏、耐药机制复杂、不良反应严重等治疗局限，因此治疗手段严重受限。一线治疗主要为联合化疗方案，虽然K药已经获批二线疗法，却仍留下了巨大的需求空白。 结合HLX43的I期临床数据，晚期实体瘤患者整体ORR为36.8%，其中胸腺鳞状细胞癌（TSCC）疗效尤为值得关注，患者ORR达到75%（3/4），尽管患者基数过少，但从复宏汉霖近期的动作来看，计划在美国等地同步开展HLX43治疗胸腺癌中的国际多中心研究，足见还是非常看好产品在胸腺癌中的潜力。 胸腺癌之外，公司也在更广谱的实体瘤中进行POC试验，目前已累计启动7项针对非小细胞肺癌、结直肠癌、宫颈癌、肝细胞癌、食管鳞癌、头颈鳞癌、鼻咽癌等实体瘤的II期临床，探索联用自有的PD-1单抗的治疗方案，种种趋势显示其或将对标DS-8201 的开发路径，通过普适性验证，快速覆盖广泛瘤种，加速奔向下一款肿瘤治疗领域的重磅药物。  喜欢我们文章的朋友点个“在看”和“赞”吧，不然微信推送规则改变，有可能每天都会错过我们哦~ 免责声明 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▎追溯 2025年8月14日，复宏汉霖进一步在WCLC上公开了旗下PDL1 ADC的最新临床数据摘要，进一步证明了PDL1 ADC存在IO+ADC的双机制。在2024年9月，我写了文章《PDL1 ADC出奇效》，我在第一段写道：“PDL1 MMAE ADC（SGN-PDL1V (PF-08046054)） 作为Seagen研发的项目，过去很长一段时间，并不是很被认可，当然以目前的数据，也没有可以力压群雄的地步，但是逐步开始让人觉得没有那么差的效果。” 在这篇文章里，我提到了我觉得很重要的一点，PDL1抗体究竟是怎样的一个PK概况，这对ADC的开发相当有指导作用。而通过文献数据显示，可能PDL1抗体达到线性PK并不需要太高剂量。仅需要达到1-3mg/kg可能就会实现线性平衡，从而起效。也就是说作为ADC的开发也许并不需要那么高的剂量。 而辉瑞的PDL1 MMAE ADC，在初步的临床数据中已经表现出积极的数据，尤其在NSCLC，1.5mg/kg剂量组，ORR为33.3%。HNSCC，1.75mg/kg也有不错的效果，ORR为42.9%。耐受性良好，安全性可控。而复宏汉霖的HLX43 PDL1 ADC的临床数据进一步佐证了这一点，而喜树碱类payload效果尤为明显，尤其在鳞状非小细胞肺癌中数据极其优异，而众所周知的是，免疫治疗在鳞状非小细胞肺癌是起效的，而PDL1 ADC，相当于免疫治疗+ADC。而单独的ADC，例如TROP2 ADC甚至疗效不如化疗。但鳞状非小细胞肺癌后线又是极度缺药的，给了HLX43极大的空间。HLX43其抗体骨架采用复宏汉霖自主研发的PDL1抗体HLX20，具有抗原的高结合能力及肿瘤细胞的内吞效率，连接子引进自具有技术优势的宜联TMALIN®平台，可裂解型连接子不仅通过内吞途径胞内释放毒素，还能够在肿瘤微环境中激活释放毒素，能够实现毒素在“胞内”和“胞外”的双重释放。 鉴于PDL1在免疫细胞上表达，如DC（树突状细胞）、巨噬细胞，以我做过的在其他免疫细胞上的经验，如T细胞，其实中弱毒性的ADC很难进行杀伤，一个是这类靶点虽然表达，但离HER2阳性那样的高表达还有很大的差距，所以并不能进行很好的内吞递送，效率不足，再者DC也好，T细胞也好，作为终末分化细胞，增殖能力，远逊于肿瘤，进而对化疗的敏感性就会差一些。复宏汉霖也给出了相关的验证，跟我的经验是相吻合的。单纯的毒素还是有一定杀伤的，但ADC杀伤其实非常非常有限。所以，抗体除了内吞递送之外，肿瘤内蓄积，胞外裂解杀伤也是很重要的一方面。 在2025 ASCO年会上，复宏汉霖首次公布了HLX43的I期临床研究结果，尽管仍在少数人群中开展，但对于后线的实体瘤治疗尤其是非小细胞肺癌显示出令人鼓舞的初步疗效，且在同类产品中安全性优秀。 该研究共分为两个阶段，包括Ia期（剂量爬坡阶段）和Ib期（剂量扩展阶段），其中Ib期纳入难治或标准治疗失败的病理组织学/细胞学确诊的晚期或转移性NSCLC患者，分别接受2.0 mg/kg、2.5mg/kg、3.0mg/kg的HLX43静脉输注给药。 根据ASCO数据披露，Ib期患者的既往中位治疗线数为3，其中76.2% NSCLC患者接受过免疫化疗联合方案，42.9%的患者此前接受过靶向治疗，所有患者均接受过铂类药物治疗。且有28.6%患者出现脑转移，14.3%患者出现肝转移，整体来看，患者基线水平较差。 主要疗效方面，Ib期2.0 mg/kg组NSCLC患者经研究者评估的ORR为38.1%，其中鳞状非小细胞肺癌亚组中疗效更为突出，ORR达40%，值得关注的是，脑转移NSCLC患者的疾病控制率（DCR）达到100%，说明HLX43在终末期的非小细胞肺癌上也具有潜在的突破性疗效。此外，鉴于PD-L1 ADC的多重作用机制，HLX43在PD-L1阴性人群中也得到了阳性结果，未来的潜在人群不受PD-L1表达限制，市场潜力更大。 总结而言，无论肺癌分型，PD-L1表达水平，是否脑转移，肝转移，HLX43均展现出疗效。 而在Ia期实体瘤患者中，HLX43 取得了36.8%的ORR，比较亮眼的是在相对罕见的胸腺鳞状细胞癌（TSCC）中取得了75%的ORR（3/4），近期公司宣布将在美国启动全球多中心研究，值得持续关注后续开发进展。 安全性方面，3级或以上的治疗相关不良事件（TRAE）发生率分别为28.6%（6/21）和42.9%（9/21）。其中，Ib期NSCLC患者中仅3例患者报告血小板减少，级别均为1级。2.0 mg/kg剂量下HLX43血液学毒性较低（贫血14.3%，淋巴细胞下降14.3%，血小板下降0%，中性粒细胞下降0%），可见HLX43安全性良好, 支持未来扩展至一线疗法及联合治疗方案。 HLX43将会在9月召开的2025 WCLC将进一步更新数据读出。根据最新发布的WCLC摘要数据，截至2025年2月28日，共计85名患者接受了HLX43治疗，其中21名晚期实体瘤患者和64名NSCLC患者分别被纳入Ia期（剂量递增阶段）和Ib期（剂量扩展阶段）研究，88.2%（75/85）的患者在入组前曾接受过检查点抑制剂（CPI）治疗并失败。 在76名NSCLC患者（69名患者可评估疗效）中，ORR为31.9%，疾病控制率（DCR）为87.0%。亚组分析结果显示，HLX43在特定人群中疗效更好：Ib期2 mg/kg和2.5 mg/kg组分别达到了38.1%和33.3%的ORR；CPI耐药的NSCLC患者（n=61）ORR达32.8%，EGFR野生型非鳞状NSCLC（n=19）亚组数据更为亮眼，ORR达47.4%。如何看待这一数据，其实从这一点更加证明了PDL1 ADC本身自带了IO+ADC的效果。根据下图TROP2 ADC来看，其主要还是在EGFR m起效，在EGFR wt仅有20%左右。众所周知IO在非鳞状EGFR wt等无基因驱动的非小细胞肺癌和鳞状非小细胞肺癌是有效且获批的。在这个适应症中，我们能够清晰地看到PDL1 ADC具有更好的数据。而HER3-DXD也无须多言，其在EGFR wt人群数据也并不理想。以目前数据来看，复宏汉霖的PDL1 ADC在该适应症上是疗效最为出众的，而且无须考虑PDL1的表达量。 同时，HLX43延续了良好的安全性。在Ia期，4 mg/kg组观察到1例剂量限制性毒性事件，涉及发热性中性粒细胞减少症。95.2%的患者报告了治疗相关不良事件（TRAE），主要为1-2级。发生3级及以上TRAE的患者为5例（23.8%），均来自3 mg/kg和4 mg/kg组，最常见的为中性粒细胞计数降低（19%）、白细胞计数降低（19%）和贫血（14.3%）。值得关注的是，本研究中报告了免疫相关不良事件（irAE），提示HLX43可通过免疫激活机制强化抗肿瘤疗效；而报告irAE患者人群的ORR得到提升。 和ASCO的结果类似，HLX43在PD-L1阳性NSCLC患者（n=50）ORR为32.0%，而PD-L1阴性/未知的患者（n=19）ORR为31.6%，未显示明显差异。PD-L1阳性/阴性/未知患者人群中都取得阳性结果，提示HLX43不依赖肿瘤标志物筛选。 如今复宏汉霖，也在探索PD1抗体联用PDL1 ADC。潜力巨大。 欢迎加入我的知识星球，可提供专业的免费咨询，同时可以获得Antibody Research生物药随谈回放视频。 公众号已经建立读者实名讨论微信群，可以添加微信（zhuisu2210）后进群，添加时请主动注明姓名、企业、职位。