Non-small cell carcinoma

随着全球制药行业竞争愈发激烈上演，药品专利到期早已成为各大药企不得不面对的关键挑战之一。今年则尤为关键，自2025年起，多款年销数十亿的畅销药物即将接连失去专利保护或市场独占权，在接下来的5年内，市场将迎来新一轮的到期潮，在或将重塑的竞争格局下，对各大药企提出应对挑战。第一季度才刚刚过去，便有数款重磅药物专利宣告到期，或（经协议延长后）迎来首款仿制药上市，市场盘直面分食与冲击。以安进的地舒单抗Prolia和Xgeva为例，其主要专利于2月到期，山德士（Sandoz）于2024年获批的生物类似药Jubbonti和Wyost计划在5月31日正式在美上市。而强生的重磅产品Stelara（乌司奴单抗），经与多家药企达成和解协议延长至不晚于2025年1月1日，随后安进的Wezlana便可推进在美上市事宜。图1 2025-2029年大型制药公司因专利悬崖导致的销售损失图悄然逼近的专利悬崖，背后是分秒必争的市场攻防，跃跃欲试的多种替代产品，无疑将对原研药企营收和市场份额造成强烈冲击。对于近在咫尺的专利悬崖的妥当应对，将对各大药企的未来发展产生至关重要的影响。可以预见，在多款全球销冠先后迎来专利到期的短短数年内，市场格局或将迎来变革性重塑。  01   默沙东：全球药王专利悬崖在即表1 默沙东近5年内专利到期的主要药物默沙东或许是对即将到来的专利悬崖危机感到最为恐慌的药企之一了。多款面临专利悬崖的产品中，最受关注的莫过于2028年迎来核心专利到期的药王“K药”，即其抗肿瘤药物Keytruda（帕博利珠单抗）。作为PD - 1 抑制剂，Keytruda是一种人源化的单克隆抗体，能够特异性结合并抑制 PD-1 受体，从而增强人体免疫系统对肿瘤细胞的攻击能力。自2014年首次获批以来，已在全球范围内获批用于治疗多种癌症类型，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌等。2024年，Keytruda创下了294.8亿美元的惊人销售额，稳坐“药王”交椅。可以想见，面对专利悬崖，除减少本身对单一产品的依赖外，默沙东也在尽其所能地保护自家销冠，从开拓新机制和新适应症、开发皮下注射等新剂型，再到探索组合疗法和个性化治疗，专利悬崖的几项主要应对策略都在一一布局推进。开发联合疗法方面，默沙东可谓十分积极。例如与Modena合作，开发与商业化mRNA癌症疫苗mRNA-4157，与K药联用，作为治疗高风险黑色素癌患者的辅助疗法。此前，该司引进科伦药业两种ADC药物的海外权益，同样也是为了与K药开发联合疗法。连肿瘤电场疗法，该药也有所涉猎。早在2020年，默沙东就与Novocure达成合作，共同开展肿瘤电场联合K药用于非小细胞肺癌治疗的临床研究。此外，开发新剂型也是其侧重手段之一。去年11月，默沙东公布皮下注射剂MK-3475A治疗转移性非小细胞癌关键性三期试验的结果，显示疗效不劣于静脉注射，且给药时间短至2-3分钟，患者依从性大幅提升。目前已提交上市申请，预计该试验将支持所有实体瘤的适应症。对于K药来说，这不仅有助提升销售额，也有可能带来专利期的延长。当前，该司已为其申请了数百项专利，其中多数涉及新适应症和新剂型，而非化合物本身。通过构建“专利丛林”，理论上可将其专利保护期延长至2036年。而Gardasil/Gardasil9，也就是大家常说的九价HPV疫苗也即将迎来专利到期问题。作为当今全球最畅销的疫苗之一，Gardasil仅有默沙东的原研药在销售，受产能限制等原因，经常供不应求。2024年，该疫苗销售额达85.8亿美元。尽管专利保护期未到，广阔市场下，万泰生物、上海博唯、康乐卫士、瑞科生物等多家国内企业早已行动布局，多款九价HPV疫苗已经进入三期临床试验。业内预计，国产九价HPV疫苗预计最快在2025年获批上市。  02  BMS：支柱性资产面临仿制挑战表2 BMS近5年内专利到期的主要药物Eliquis（阿哌沙班）是BMS与辉瑞合作开发的口服抗凝血药物。2024年创下了高达133.3亿美元的销售额，较2023年同比上涨9%，位居全球第四，扛起业绩大旗。作为一款FXa抑制剂，Eliquis通过选择性地抑制凝血因子Xa，减少凝血酶的生成，从而发挥抗凝血作用。这种作用机制使其成为一种有效的抗凝血治疗选择，广泛应用于心血管疾病领域。为维护其专利，仅2017年一年，BMS和辉瑞就联合向25家已向FDA申请批准其仿制药的公司提起了专利侵权诉讼。此外，二者还与部分仿制药商达成和解协议，将仿制药的上市时间推迟到2027年或更晚。同时，两家药企还采取了专利布局策略，包括申请新的专利和延长现有专利的保护期。例如，美国专利商标局授予Eliquis一项关键组合物专利，将其保护期从2023年2月延长至2026年11月。此外，BMS和辉瑞还通过开发新剂型和新适应症来延长其市场独占权。而“OK大战”多年，同为PD-1抑制剂的O药，则与K药一样，将在2028年迎来专利保护结束。O药，即Opdivo（纳武利尤单抗），可以说是BMS最突出的资产，主要用于治疗多种癌症，包括黑色素瘤和非小细胞肺癌。为了延长专利保护期，BMS通过推出新剂型（皮下制剂）和新适应症开发，成功将Opdivo的专利保护期延长至2028年。值得一提的是，作为全球首个PD-1抑制剂，O药自2018年被K药反超并压制多年后，终于在皮下剂型的推进上领先一步，早于K药获得了FDA批准。Opdivo Qvantig（nivolumab加透明质酸酶）用于所有已批准的适应症，成为全球首个获批的皮下注射PD-1单抗。Revlimid则是一款免疫调节剂，主要用于治疗多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合征。其核心专利在2019年过期，剩余大部分专利保护则于2022年结束，但2024年仍然为BMS创下了57.7亿美元的销售额，市场表现依旧可圈可点。为了延长Revlimid的市场独占权，BMS通过与多家仿制药商达成和解协议，允许其在特定时间销售有限数量的仿制药，从而延长专利保护期至2025-2026年。面对即将到来专利悬崖及随后的销售额下降预期，BMS选择通过削减成本来度过难关。2024年4月，该司启动了重组计划，裁员超过2千人，以期到2025年节省高达15亿美元。在2024 年全年业务报告中，该司又增加了20亿美元的削减成本的目标，预期于2027年实现。  03  强生：近两年销冠先后受到冲击表3 强生近5年内专利到期的主要药物自身免疫性疾病药物Stelara（乌司奴单抗）是强生2023年的销冠，主要用于治疗银屑病和克罗恩病。该药是一种人源化单克隆抗体，可同时靶向白细胞介素 12（IL-12）和白细胞介素 23（IL-23）。这两种细胞因子在多种免疫介导性疾病中发挥重要作用，通过精准调节免疫系统，Stelara可有效减轻炎症反应。其专利于2023年9月到期，但经与生物类似药制药商达成协议，强生将首款仿制药的上市时间推迟到了今年。接下来受到影响的重磅产品则是该司2024年的销冠——Darzalex（达雷妥尤单抗）。这是一种靶向CD38的单克隆抗体，主要用于治疗多发性骨髓瘤，包括新诊断、复发和难治性多发性骨髓瘤患者。此外，其皮下注射剂型Darzalex Faspro还可用于治疗新诊断的轻链（AL）淀粉样变性成人患者。CD38是一种在多发性骨髓瘤细胞表面高表达的蛋白，Darzalex通过与CD38结合，诱导肿瘤细胞死亡，从而实现疾病缓解。2023年该药全球销售额超过97亿美元，后续则持续强势上涨，2024年首次突破百亿大关达到116.70亿美元，同比上涨19.8%。面对两大重磅选手的专利到期问题，强生也早早未雨绸缪，通过开发替代疗法等措施、削减开支和开展业务重组，从各方面以来缓解冲击，同时通过在肿瘤、感染、心血管等多个领域的多元化布局，力压下一个百亿美元大单品。  04  诺华：销售冠亚相继失去专利保护表4 诺华近5年内专利到期的主要药物Entresto（诺欣妥）是一种口服组合药物，由两种降压药沙库巴曲和缬沙坦组成，用于治疗慢性（长期）心力衰竭的成人患者，以帮助降低死亡和住院的风险。其中，沙库巴曲通过阻断中性肽链内切酶（neprilysin）起作用，增加体内有益肽的水平，这些肽可以放松血管并促进钠和水排泄到尿液中，从而降低血压。缬沙坦则起到阻断血管紧张素II的作用，使血管舒张，降低血压。该药是首个被批准用于治疗指南定义的心力衰竭患者的治疗方法，包括射血分数降低的心力衰竭患者（HFrEF）和射血分数降低的心力衰竭患者（HFpEF）。2024年，Entresto销售额达78.22亿美元，较前一年同比上涨31%，稳坐第一宝座。据FDA记录显示，近十几家制药公司已获得其Entresto仿制药的FDA批准，包括Torrent、Dr. Reddy’s Laboratories、Zydus、MSN等。对于这个问题，诺华则一直在积极保护Entresto，对包括Torrent等在内的多家仿制药制造商提起诉讼，并已促成与多家仿制药申请方的多项保密和解协议，同时也不时有一些法律进展倾向于潜在的仿制药竞争者。Cosentyx（苏金单抗）是一种全人源IgG1单克隆抗体，也是全球首款靶向IL-17A的重磅药物，通过皮下注射给药，主要用于治疗中重度斑块性银屑病、银屑病关节炎（PsA）和强直性脊柱炎（AS）。IL-17A在斑块性银屑病、PsA和AS的病理发生中发挥了重要作用，通过特异性地抑制IL-17A细胞因子，Cosentyx能够有效缓解疾病症状。2024年，Cosentyx销售额达61.41亿美元，较前一年同比上涨25%，位列诺华销量贡献第二。除拓展Cosentyx的适应症外，诺华还通过优化产品特性，致力保护其市场地位。该司推出了患者可自行给药的注射笔，并递交了保护抗体液体制剂的专利申请，对应于注射笔和预充式注射器的抗体制剂。  05  辉瑞：多款重磅产品接连到期表5 辉瑞近5年内专利到期的主要药物Prevnar 13即13价肺炎球菌结合疫苗，可预防13种细菌菌株引起的肺炎、脑膜炎等感染。多年来，辉瑞凭借该药引领肺炎球菌疫苗市场，自2010年上市以来，一直是全球最畅销的疫苗之一，在全球范围内（特别是在婴儿和老年人群体中）广泛接种，为辉瑞带来了巨大的利润。为应对专利到期，辉瑞不断拓展Prevnar（沛儿）系列产品的市场。2021年6月，Prevnar20在美国获批上市，用于≥18岁人群的接种，进一步扩大了预防面。此外，该司还加大了在研发方面的投入，2023年获得了7项FDA批准，并通过收购Seagen来加强其肿瘤产品组合，以弥补Prevnar13专利到期导致的损失。Ibrance（帕博西尼）则是一种口服CDK4/6抑制剂，通过抑制CDK4和CDK6的活性，阻断肿瘤细胞周期的进展，从而抑制肿瘤细胞的增殖。自2015年2月获FDA批准上市后，迅速成为乳腺癌治疗领域的重要药物，2024年其销售额达43.67亿元，是辉瑞在肿瘤领域的重要收入来源之一。针对Ibrance专利到期的问题，辉瑞一方面继续拓展其在肿瘤领域的研发管线，通过并购和合作等方式加强产品组合，另一方面积极寻求与其他药物的联合治疗方案，如与罗氏的PI3Kα抑制剂inavolisib联用，以延长产品的生命周期和市场竞争力。  结语  未来5年，制药行业将迎来新一轮专利到期浪潮，各家药企巨头都将有多款重磅药物即将丧失市场独占权，面临来自大量仿制药和生物类似药的激烈竞争。面对迅速逼近的专利悬崖，各大药企力争以最大限度地维护自家销冠的市场地位，常见应对策略主要包括拓展核心分子的新适应症、探索与其他药品的联用等。同时，企业也会通过资产并购、延长市场独占/延缓仿制药进入市场以及减少开支等措施，以期平稳度过销售额预期显著下降的挑战性阶段。参考文献：制药在线2025专利悬崖，制药巨头能否“舍财渡劫”？https://www.cphi.cn/news/show-282532.html中国医药创新促进会专利到期后MNC也被重创https://www.phirda.com/artilce_38264.html?module=trackingCodeGenerator各家公司官网财报识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！请注明：姓名+研究方向！本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

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-01- 引言 趋化因子是负责免疫细胞运输和淋巴组织发育的细胞因子亚家族。目前，据报道有50种不同的趋化因子，根据其主要蛋白质结构的前两个半胱氨酸（C）残基的位置，可分为四大类，即C、CC、CXC和CX3C趋化因子。 每个免疫细胞亚群都有不同的趋化因子受体表达模式，这使得它们对趋化因子有不同的反应，并根据每个环境的特殊需要迁移。在癌症中，它们在免疫细胞迁移到肿瘤中的模式中起着关键作用，从而形成肿瘤微环境的免疫特征，通常朝向促肿瘤形成状态。 此外，趋化因子可以直接靶向肿瘤微环境中的非免疫细胞，包括肿瘤细胞、基质细胞和血管内皮细胞。因此，趋化因子参与多种癌症发展过程，如血管生成、转移、癌细胞增殖、干性和侵袭性，是疾病进展的关键决定因素，对患者预后和治疗反应有很大影响。由于它们在癌细胞和免疫浸润细胞中重要的调节功能，使得趋化因子配体及其受体成为非常强大的治疗靶点。 -02- 一、趋化因子在肿瘤免疫中的作用 免疫逃避和免疫抑制细胞的募集 趋化因子在引导免疫细胞迁移中起着至关重要的作用，而免疫细胞迁移是启动和传递有效的抗肿瘤免疫反应所必需的。TME中的趋化因子分泌通常会发生改变，异常的趋化因子分布可促进免疫抑制的促肿瘤细胞（即Treg细胞、MDSC和TAM）分化和浸润到肿瘤中。 Treg细胞的趋化因子受体CCR4的表达高于其他CD4+T细胞，其响应CCL22，一种由TAM和原发肿瘤细胞产生的趋化因子。除了CCR4外，Treg细胞还可以表达其他能够介导其浸润TME的趋化因子受体，如CCR5或CCR10，其配体CCL28存在于TME的缺氧区域。 巨噬细胞主要通过CCL2–CCR2信号通路招募到TME中。CCL2的肿瘤表达与许多肿瘤中TAM的数量相关，并且通常与患者预后不良相关。与Treg细胞一样，TAM也可以抑制肿瘤相关抗原（TAA）特异性CD8+T细胞活化。与TAM非常相似，髓源性抑制细胞（MDSC）也可以通过CCL2–CCR2信号被招募到TEM中。此外，诱导单核细胞向肿瘤募集的其他趋化因子还有CCL5、CCL7、CCL15、CXCL8和CXCL12。 浆细胞样树突状细胞（pDC）是一种罕见的免疫细胞，也能抑制抗肿瘤免疫反应。肿瘤和基质细胞产生CXCL12，它是趋化因子受体CXCR4的配体，由pDCs表达。因此，CXCL12是pDC进入TME的关键分子。此外，CXCL12还对pDC发挥保护作用，防止其发生凋亡，延长其免疫抑制作用。 肿瘤生长与进展 一些研究表明，趋化因子信号系统通过不同的机制参与肿瘤生长和进展。癌细胞表达的趋化因子受体与肿瘤相关成纤维细胞、肿瘤细胞和TME浸润性免疫细胞分泌的各自配体之间的相互作用可直接激活PI3K/AKT和ERK 1/2等信号通路，导致癌细胞增殖。肿瘤细胞上趋化因子受体的病理性过度表达和TME中趋化因子配体的分泌可加剧这些效应。此外，趋化因子可以通过在肿瘤细胞中产生促凋亡和抗凋亡蛋白之间的失衡，例如下调Bcl-2表达或抑制caspase-3和caspase-9激活来维持癌细胞存活，从而避免肿瘤细胞凋亡。 某些免疫细胞的趋化因子募集也有助于肿瘤的发生。分泌IL-22的T辅助细胞（TH22）是TME中常见的免疫细胞亚群，已被证明通过多种途径支持肿瘤发生，特别是在结肠癌中。它们表达趋化因子受体CCR6，并向TME中存在的配体CCL20迁移，在那里它们能够通过细胞因子表达增加肿瘤细胞的干性和致瘤潜能。 血管生成 趋化因子及其各自的受体被认为是肿瘤血管系统的关键调节因子，在肿瘤血管生成中具有双重作用。 根据N端是否存在ELR（Glu-Leu-Arg）基序，CXC趋化因子可分为两类：ELR+趋化因子和ELR−趋化因子。通过激活CXCR1和CXCR2发挥作用的ELR+CXC趋化因子，包括CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL7和CXCL8，具有血管生成作用。相反，ELR−CXC趋化因子，如CXCL4、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL14被认为是血管生成抑制剂。 趋化因子可以通过直接与内皮细胞上的趋化因子受体相互作用作为肿瘤血管生成介质，从而改善迁移和增殖以及内皮细胞存活。此外，趋化因子还可能通过促进TME中产生血管生成因子的白细胞的募集间接发挥作用，从而增强血管生成。趋化因子还可以与其他血管生成促进剂协同作用，如血管内皮生长因子（VEGF）。 另一方面，趋化因子还具有抑制肿瘤血管生成和内皮细胞增殖的活性。例如，CXCL4和CXCL10是具有血管抑制特性的趋化因子，包括抑制由成纤维细胞生长因子和VEGF诱导的血管生成以及阻止内皮细胞趋化性和增殖。此外，CXCL9、CXCL10和CXCL11与表达CXCR3的免疫细胞的相互作用可能招募具有血管抑制功能的细胞。 促进转移 大量研究证实了趋化因子系统在肿瘤转移中的关键作用。据报道，癌细胞上的趋化因子受体表达可以确定其转移的部位。这些转移部位产生的特异性趋化因子可以促进循环癌细胞迁移到“转移前生态位”，这为转移细胞的生长提供了有利的环境。 多种趋化因子和趋化因子受体与转移有关，CXCL12/CXCR4轴代表了这一现象的关键因素，在不同的肿瘤中已证实其参与肿瘤转移。参与癌症转移的其他趋化因子的例子有CCR7，它通过与转移部位分泌的CCL19和CCL21配体相互作用，介导癌细胞向淋巴器官的迁移；CCL28是CCR3/CCR10的配体，与乳腺癌生长和转移扩散相关；CCR10/CCL27信号支持转移扩散期间黑色素瘤细胞的粘附和存活，CXCR5/CXCL13相互作用似乎支持前列腺癌的骨转移。 -03- 二、趋化因子的靶向治疗 目前，临床已批准的靶向趋化因子的药物包括：抗CCR4抗体（Mogamulizumab）和CXCR4拮抗剂（Plerixafor，AMD3100），用于血液恶性肿瘤。此外，还有更多的针对不同趋化因子受体-配体轴作为癌症治疗策略的多种努力，这些治疗策略目前已表现出巨大的潜力，正处于临床开发中。 CCR1 CCR1在几种类型的癌症中过表达，并与免疫抑制细胞浸润和转移增加有关。以CCR1为靶点的大多数治疗益处来源于减少MDSC浸润，最终抑制肿瘤生长和转移。选择性CCR1拮抗剂CCX721能够通过阻断破骨细胞减少多发性骨髓瘤（MM）骨病小鼠模型中的肿瘤负担和溶骨性病变。 另一项研究报告称，使用受体拮抗剂BL5923抑制CCR1可抑制未成熟髓样细胞的募集，减少转移性结肠癌，显著延长结肠癌肝转移小鼠的生存期。CCR1拮抗剂CCX9588与抗PD-L1抗体的组合已被证明是一种很有前途的治疗方法，因为它通过抑制原位乳腺癌小鼠模型中的原发肿瘤生长和肺转移产生协同抗肿瘤作用。最近，在卵巢癌的小鼠模型中，小分子CCR1抑制剂UCB35625也能够减少细胞向大网膜的迁移，而大网膜是此类癌症的优先转移部位。总的来说，这些结果表明，以CCR1为靶点是一种可行的治疗策略，可以限制转移并延缓疾病进展。 CCR2，CCL2 已证明CCL2/CCR2轴能够将免疫抑制细胞（如MDSC和促进转移的单核细胞）招募到TME中，阻断CCL2/CCR2轴已在几种恶性肿瘤中显示出抗肿瘤作用。一些研究集中于CCR2抑制剂对胰腺癌的治疗，使用口服CCR2抑制剂PF-04136309，通过在体内小鼠模型中抑制CCR2信号来靶向TAM，可提高化疗疗效、阻断转移和增加抗肿瘤T细胞反应。在转移性胰腺导管腺癌的Ib/II期试验（NCT02732938）中，该分子与Abraxane（nab紫杉醇）和吉西他滨联合使用获得了良好的结果。 另一项II期临床试验评估了CCR2抑制剂与常规化疗方案FOLFIRINOX（FX）联合应用于边缘可切除或局部晚期胰腺导管腺癌患者，证实了该疗法的安全性和耐受性。值得注意的是，使用小分子CCX872抑制CCR2提高了在胰腺癌小鼠模型中抗PD-1/ PD-L1免疫疗法的治疗效果。另一项评估CCR2拮抗剂RDC018对肝细胞癌的临床前研究显示，其抑制了肿瘤生长和转移，减少了术后复发，延长了生存期。 CCL2是受体CCR2的主要配体，阻断CCL2通过增强放疗的效果和预防转移在临床前研究中显示出抗肿瘤活性。然而，抗CCL2的单抗carlumab（CNTO 888）在实体瘤（NCT00992186）和转移性前列腺癌（NCT00537368）的1期和2期临床试验中，由于其无法降低CCL2血清水平，未能证明临床益处。 CCR4 CCR4除了是调节性T细胞的主要趋化因子受体，还在几种T细胞恶性肿瘤中过表达。抗CCR4抗体Mogamulizumab最初用于治疗难治性霍奇金淋巴瘤，目前在日本用于治疗复发性成人T细胞白血病，并在皮肤T细胞淋巴瘤的III期临床试验中成功提高了无进展生存率和生活质量。 Mogamulizumab是一种人源化单克隆抗体，具有一个去岩藻糖基化的Fc区域，以增强效应细胞结合，能够通过抗体依赖性细胞毒性（ADCC）诱导恶性T细胞消除。 两项独立临床试验表明，Mogamulizumab可单独或与抗PD-1抗体Nivolumab联合安全用于晚期或转移性实体瘤的治疗。目前，还有一些其他的CCR4疗法正在开发中，包括抗CCR4 CAR-T细胞，已证明其对几种T细胞恶性肿瘤有效，以及小分子CCR4拮抗剂，能够通过防止Treg诱导提高抗癌疫苗的效力。 CCR5 抗CCR5的人源化单克隆抗体leronlimab和小分子CCR5抑制剂maraviroc和vicriviroc在几种恶性肿瘤中均显示出有希望的结果。这三种药物均能阻断免疫缺陷小鼠体内人乳腺癌异种移植物的转移，并能增强DNA损伤化疗药物对细胞的杀伤作用。Maraviroc和vicriviroc还能够在前列腺癌小鼠模型中减少全身、骨骼和大脑中的细胞转移，而Maraviroc在结直肠癌模型中限制癌相关成纤维细胞的聚集，导致肿瘤生长减少。 此外，maraviroc在一项临床试验（MARACON）中显示了有希望的结果，该试验降低了对标准化疗无效的结直肠癌患者的肿瘤细胞生长，而另外两项临床试验分别评估了Pembrolizumab与maraviroc或Vicriviroc对难治性微卫星稳定结直肠癌的联合抑制作用，结果显示，延长了疾病稳定时间，生存率高于预期。目前正在对CCR5+转移性癌症患者进行其他临床试验，以评估CCR5拮抗剂与其它药物的组合。 CCR7 CCR7中和疗法在许多临床前模型中显示了有希望的结果。在前列腺癌、乳腺癌和结直肠癌模型中，通过siRNA或miRNA沉默CCR7基因表达导致转移和肿瘤生长减少。抗CCR7单克隆抗体在T细胞淋巴细胞白血病异种移植小鼠模型中显示出诱导肿瘤细胞死亡，并减少或避免中枢神经系统疾病的能力，而单链抗CCR7抗体在体外模型中成功阻止T细胞急性淋巴细胞白血病细胞通过血脑屏障。 CXCR2 CXCR2–CXCLs轴是一个重要的趋化因子，CXCR2–CXCLs轴促进肿瘤进展的机制很多，但最显著的是与中性粒细胞募集到TME和促进血管生成有关。 CXCR2的中和在各种临床前癌症模型中显示出了有希望的结果，通常作为联合治疗的一部分来规避化疗耐药性。在黑色素瘤模型中，CXCR2抑制剂Navarixin与MAPK抑制具有协同作用，而抑制剂SB225002改善了卵巢肿瘤模型中索拉非尼的抗血管生成治疗。CXCR1和CXCR2抑制剂Reparixin与5-氟尿嘧啶联合使用时，也能够改善胃癌模型中的肿瘤细胞凋亡并减少肿瘤体积。AZ13381758是一种CXCR2的小分子抑制剂，与吉西他滨联合使用时，能够减少胰腺导管腺癌模型的转移并显著延长寿命。 目前，七种CXCR2抑制剂正在多项临床试验中进行研究，其中四种用于治疗转移性恶性肿瘤。其中包括用于治疗前列腺癌（2期）、头颈部鳞状细胞癌（1b/2期）和胰腺导管癌（1b/2期）的AZD5069/AZD9150；Reparixin用于治疗乳腺癌（2期）；Navarixin用于治疗前列腺癌和非小细胞癌（2期）；SX-682用于治疗III期和IV期黑色素瘤（1期）。 CXCR4 鉴于CXCR4与多种恶性肿瘤的生长和扩散具有无可争议的临床相关性，在过去十年中，已经开发出许多CXCR4靶向的肽和非肽拮抗剂。 CXCR4拮抗剂，如AMD3100和AMD3465，通过介导来自骨髓环境的肿瘤细胞的转运，增强了传统疗法的临床疗效。复发性AML患者的I/II期研究（NCT00512252）提供的数据显示，CXCR4/CXCL12轴阻断的体内疗效与令人鼓舞的缓解率之间的相关性。 人源化CXCR4抗体PF-06747143在包括NHL、AML和MM在内的多种血液肿瘤模型中显示出强烈的抗肿瘤作用。在急性髓系淋巴瘤患者中进行了一项I期试验（NCT02954653），评估其安全性和耐受性，但由于主办方的原因，该试验不幸终止。最近，另一种抗CXCR4抗体ulocuplumab（BMS-936564）的Ib/II期试验（NCT01359657）证实，阻断CXCR4–CXCL12轴是安全的，并且与来那度胺和地塞米松联合治疗复发性/难治性骨髓瘤患者具有较高的应答率。 CXCR4抑制剂在实体瘤中也被证明具有重要的抗癌潜力。目前有几项临床试验正在评估CXCR4拮抗剂对胶质母细胞瘤患者的临床益处。一项I/II期试验（NCT01977677）研究了plerixafor在替莫唑胺和放射治疗后的副作用和最佳剂量，结果显示，plerixafor未观察到剂量限制性毒性，并且似乎在RT后抑制CXCL4介导的血管生成，增强了放射治疗的效果。 除脑肿瘤外，AMD3465还能够预防体内乳腺癌生长和转移，而新型环肽CXCR4拮抗剂LY2510924在各种实体瘤和转移性乳腺癌临床前模型中显示出抗肿瘤活性。LY2510924在一期试验（NCT02737072）中进行试验，耐受性良好。对于HER2阴性转移性乳腺癌患者，CXCR4拮抗剂balixafortide作为单一疗法以及与其他药物联合使用的I期试验（NCT01837095）取得了有希望的初步结果。 值得注意的是，CXCR4抑制也被证明能促进强烈的抗肿瘤T细胞反应。卵巢癌临床前模型中的CXCR4阻断能显著增加T细胞介导的抗肿瘤免疫反应，使AMD3100治疗的小鼠具有显著的生存优势。BPRCX807是一种选择性和有效的CXCR4拮抗剂，最近在肝细胞癌小鼠模型的体外和体内试验中显示了良好的效果。 -04- 结语 趋化因子是一大类协调免疫细胞运输的趋向性的细胞因子。鉴于趋化因子在肿瘤免疫反应和肿瘤生物学中发挥着的多方面作用，趋化因子网络已成为潜在的免疫治疗靶点。 趋化因子受体及其配体之间存在非常复杂的相互作用，为了引入新一代基于趋化因子调节的免疫肿瘤治疗策略，迫切需要深入了解肿瘤微环境生物学以及更好的预测性临床模型。 尽管面临挑战，大量针对不同趋化因子信号通路的趋化因子受体抑制剂目前正在临床前研究和临床试验中进行评估，并且与常规化疗或免疫检查点疗法结合使用时，显示出有希望的结果。因此，可以预测，在不久的将来，趋化因子受体抑制剂将用于调节TME的组成并优化患者的免疫反应，为肿瘤患者带来希望。 参考资料： 1.Chemokine-Directed Tumor MicroenvironmentModulation in Cancer Immunotherapy. Int J Mol Sci. 2021 Sep; 22(18): 9804. 公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！ 公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。