SGNPDL 1V

PD-(L)1抗体开创了一个时代，而PD-L1 ADC则要开创下一个时代。何出此言？过去市场把ADC仅仅定位为化疗的迭代手段，而PD-L1 ADC不仅继承了PD-L1靶点的广谱性，同时其兼具ADC和IO疗效。2025 ASCO大会上，代表全球最前沿的复宏汉霖HLX43和辉瑞PF-08046054（SGN-PDLV）两款PD-L1 ADC同台竞技，各自交出了靓丽的数据并揭示PD-L1 ADC的成药性。更值得注意的是，复宏汉霖HLX43在ASCO公布的首次人体临床数据，不仅展现其拥有同类管线中最优的剂量窗口（4mg/kg才开始出现一例血液毒性DLT），并且兑现了优异的疗效和安全性。相较PF-08046054，HLX43展现出更大的开发前景。不依赖于特定的生物标志物来筛选用药，不仅意味着PD-L1 ADC能够覆盖PD-(L)1抑制剂治疗不理想或治疗耐药的广阔后线实体瘤患者，并且对于化疗、TKI等治疗失败的后线患者都具有潜在疗效，剑指500亿美元免疫治疗药物市场。目前HLX43处于临床二期，与辉瑞计划25H2启动三期PF-08046054进度非常接近。如此看来，HLX43将与PF-08046054争夺FIC的位置。同时，HLX43单ASCO披露的数据就具备BIC的潜力，相比之下辉瑞PF-08046054在ASCO风头被隐隐盖过。HLX43的潜力，不可估量。复宏汉霖的创新研发能力，在一大批生物类似药以及创新管线斯鲁利单抗、HLX22验证后，HLX43的临床数据兑现又获得市场进一步认可。差异化设计和数据打底一款潜在BIC大药背后，一定有扎实药物设计基础支撑。HLX43的抗体采用复宏汉霖自主研发的人源化抗PD-L1 IgG1单抗HLX20，连接子-毒素引进自宜联生物TMALIN平台，采用可裂解的三肽连接子和新型强效载荷毒素C24（一类DNA拓扑异构酶抑制剂），DAR为8。以同类分子辉瑞PF-08046054为参照物，HLX43别出心裁的差异化设计为其冲刺BIC奠定了强大的硬件基础：1）HLX43抗体骨架HLX20具备较强的亲和力并且可以内吞，其在靶点亲和力、肿瘤抑制能力和内吞能力等关键属性与全球市场规模最大的PD-L1单抗阿替利珠单抗相似，保证了HLX43精确靶向肿瘤细胞以及免疫生物活性；2）HLX43采用可裂解三肽连接子不仅在血液循环中高度稳定确保安全性，而且可实现毒素在肿瘤细胞内外的双重释放，一来经高效内吞在细胞内释放毒素，二来亦可在肿瘤微环境连接子裂解释放毒素，凭借强旁观者效应，在肿瘤组织中富集增强疗效并扩大治疗窗；反观辉瑞PF-08046054采用的是传统VC-MMAE连接子，该类连接子依赖蛋白酶体切割释放毒素，血液中稳定性较低，可能出现毒素非特异性释放，引发脱靶点毒性如周围神经病变等副作用；3）毒素层面，HLX43采用经优化的拓扑异构酶1抑制剂（TOP1i）毒素C24（体外活性是Dxd的4-10倍），该毒素除了半衰期短、更易从体内清除的特点外，还具有更强的组织穿透性，更好的发挥“旁观者效应”，杀伤邻近的PD-L1低表达或异质性肿瘤细胞（使得HLX43对PD-L1低表达或异质性表达的肿瘤仍有杀伤效果）；PF-08046054毒素端采用微管抑制剂MMAE，DAR为4，这类毒素的ADC在实体肿瘤中的临床应用中，其疗效和毒副作用等方面劣于TOP1i类毒素ADC；HLX43部分临床前数据的表现，亦完美的支撑了自身差异化设计带来的优势特点。在体外实验中，HLX43展现了靶点特异的细胞杀伤能力，在血液循环中的稳定性以及强大的旁观者效应。潜在更优的疗效和安全性也在兑现，HLX43在患者来源的鳞状非小细胞肺癌模型中展现出优于SGN-PDL1V在3mpk剂量的抗肿瘤生长疗效，并且在8mpk剂量展现优异抑瘤效果；而HLX43在食蟹猴GLP-Tox研究中，最高非严重毒性剂量（HNSTD）为20mg/kg Q3W。这些结果充分揭示HLX43具有优异的治疗窗口。更重要的是，HLX43临床前数据展现了广谱实体瘤治疗潜力，HLX43在多种皮下异植肿瘤模型展现优效抗肿瘤活性，包括对PD-1抗体治疗低响应或耐药模型。不难看出，HLX43差异化优势或潜在BIC能力在于更广泛潜在治疗人群（PD-L1低表达实体瘤患者）、更强大的疗效以及更好的安全性。临床数据大PK复宏汉霖HLX43在2025 ASCO释放的I期临床研究HLX43 FIH101的数据则是带来了更多疗效、安全性的初步佐证。HLX43-FIH101试验分为两部分，第一部分是剂量递增阶段（Ia），探索给药三周后发生限制剂量毒性（DLT）患者比例和确定最大耐受剂量（MTD）；第二部分则是剂量扩增阶段(Ib)，主要确定二期推荐剂量和评估药物在患者中的疗效。第一部分Ph1a一共入组21名患者，分别接受0.5 mg/kg（n=3）、1 mg/kg（n=3）、2 mg/kg（n=3）、2.5 mg/kg(n=3)、3 mg/kg（n=3）、4 mg/kg（n=6）的HLX43 Q3W治疗，所有患者均出现治疗相关不良事件（TEAEs），但大多数为1-2级。Ph1a部分临床研究者评估的ORR为36.8%。剂量窗对于ADC有着极其重要的意义，剂量窗越宽，代表一款ADC在较大的剂量范围内能够有效治疗疾病，同时不会引起严重的不良反应。其中，最大耐受剂量又备受市场关注，其数值越高，越代表着一款ADC具备更好的耐受性和更强的治疗潜力。结合过往ESMO和本次ASCO大会数据，可以初步确认辉瑞SGN-PDL1V的剂量窗在1.25mg/kg-1.75mg/kg 2Q3W，而最新数据显示：其在头颈癌（HNSCC）MTD能爬到1.75mg/kg且疗效呈剂量依赖，而在非小细胞肺癌（NSCLC）爬到1.75mg/kg的3名患者ORR为0，爬到1.5mg/kg疗效呈剂量依赖，预期未来三期临床的推荐剂量为1.5mg/kg 2Q3W(D0&D7,every three week cycle)。值得注意的是，HLX43在1mg/kg和之上的剂量均观察到疗效，预计的临床三期推荐剂量在2-3 mg/kg范围。鉴于阿替利珠单抗每三周（Q3W）给予4 mg/kg的剂量可在超过90%的患者中实现靶点受体饱和占位，根据两者在亲和力等层面的相似性，预计HLX43在2.0–3.0 mg/kg Q3W的剂量范围可达到相似的受体占位水平，在给药间隔内维持高水平的受体占位。此外，HLX43临床给药是每三周一次。低剂量（1 mg/kg）起效以及临床给药频次上的差异证明了2个事实：1）HLX43可能拥有更稳定的连接子和更优异的毒素，可以在有效剂量下不引起严重的毒性反应；2）HLX43给药频次低，可以更方便给药并有更广泛的适用人群。第二部分Ph1b入组了对标准治疗无效的晚期/转移性NSCLC患者接受HLX43治疗，剂量为2 mg/kg、2.5 mg/kg或3 mg/kg，每三周一次（Q3W），大部分为4线及以上的患者。目前在ASCO上公布了21名接受2 mg/kg HLX43治疗可评估患者数据，其中有15名（71.4%）鳞状非小细胞肺癌患者和6名（28.6%）为非鳞状非小细胞肺癌患者.研究人员评估的ORR和DCR分别为38.1%和81%，其中4线及更后线治疗的NSCLC患者ORR为38.5%，脑转移患者中ORR为33.3%，DCR 100%。在鳞状NSCLC人群中，ORR达40%。安全性上，不良事件大多数为1-2级，血液毒性相关事件低，无患者因为AE降低剂量。据辉瑞最新公布的PF-08046054临床I期NSCLC拓展数据显示，在中位线数为2的30名NSCLC患者中（接受1.5 mg/kg 2Q3W），PD-L1阳性受试者为83.3%（25例）。研究者确认客观缓解率（cORR）为26.7%（8/30），而PD-L1表达肿瘤患者的cORR为32.0%（8/25），可见8位有疗效的受试者均为PD-L1阳性。安全性方面，研究中大多数TRAEs为1-2级，5.4%的患者因TRAEs而终止治疗。非头对头横向比较下，在NSCLC患者的临床数据中HLX43的ORR好于PF-08046054，且患者范围更广。在入组患者基线特点上PF-08046054有入组的5例PD-L1阴性受试者均无效。而HLX43有入组的5例PD-L1阴性受试者，ORR为40%,预计HLX43后续的受益人群更广泛。另外，PF-08046054出现诸如周围神经病变这类影响患者生存质量的副作用，并且有5.4%患者因TRAEs终止治疗。而HLX43的TEAEs多为可管理的血液毒性，包括贫血14.3%，淋巴细胞计数下降14.3%，血小板下降0%，中性粒细胞下降0%等，可见潜在安全性更胜一筹。随着临床往更后期推进以及接受治疗患者样本量增加，两者的底层设计带来的疗效及安全性差异，将会更加明显。背后的大适应症市场复宏汉霖押注HLX43将成为一款“重磅炸弹”。在HLX43一期结束后，复宏汉霖马不停蹄的启动了6项二期临床，涵盖NSCLC、HNSCC、鼻咽癌、食管鳞癌、宫颈癌、肝细胞癌等多个瘤种，除了展现公司强大的临床效率之外，进一步向市场展现公司对HLX43广谱实体瘤免疫治疗药物有着极强的信心。从另一个角度来说，就目前HLX43所展现的某些特质和成药潜力，很大程度上在未来成为一些拥有未满足临床需求实体瘤适应症的“游戏改变者或破局者”。在NSCLC适应症中，EGFR野生型患者（没有EGFR基因的敏感突变）NSCLC患者可以算是“最麻烦”的一大类患者群体，但恰恰这类患者群体治疗市场巨大。据最新的研究数据，EGFR野生型患者约占NSCLC患者的70%-85%。一线野生型NSCLC，K药为首的PD-1/PD-L1联用化疗成为全球最主流的治疗手段，而目前全球研发者正在利用PD-1/VEGF双抗和ADC分别“替换”PD-1和传统化疗以求迭代，而PD-1疗法耐药后的二线野生型NSCLC，临床仍缺乏有效治疗手段。HLX43最新公布的临床数据显示，在几乎无EGFR突变的鳞状NSCLC中，ORR为40%，EGFR野生型的非鳞状NSCLC中，ORR为33.3%。国内同类产品科伦博泰Trop2 ADC产品SKB264、和百利天恒EGFR/HER3双抗ADC产品BL-B01D1等，在EGFR突变的NSCLC中疗效优于EGFR野生型，主要在EGFR突变型NSCLC中进行开发。HLX43有望成为二线野生型NSCLC患者治疗的最优解之一，未来还可以通过联用PD-(L)1冲击一线野生型NSCLC市场。另外，本次Ib期2.0mg未入组EGFR突变的NSCLC，但在Ia期中可以看到对于EGFR突变的NSCLC，HLX43也同样有疗效；且对于脑转移的受试者，HLX43也同样有疗效，ORR为33.3%，DCR为100%。整体来看，无论在鳞状和非鳞状NSCLC，PD-L1阳性抑或低表达/不表达，EGFR野生型或突变，以及是否发生脑转的患者群体中，HLX43都展现了令人鼓舞的初步疗效，有望成为覆盖NSCLC全人群的ADC重磅炸弹。HLX43的惊喜还不止于此。再以差异化适应症胸腺鳞状细胞癌（TSCC）为例，TSCC是胸腺癌中最常见的病理类型之一（约70%），以高侵袭性著称，预后较差。目前，TSCC仍缺乏较为有效的治疗手段，特别是手术切除后复发的晚期转移患者，尽管二线治疗广泛覆盖化疗、靶向治疗、免疫治疗等，但普遍存在驱动基因缺乏、耐药机制复杂、不良反应严重等治疗局限，现有疗法的客观缓解率仅有25%。而HLX43在4名TSCC后线患者中取得75%的ORR，展现出极高的响应率，未来有望成为TSCC适应症领域的潜在BIC。结语：HLX43这一次ASCO的披露，是对自身药物设计差异化和临床前数据的一次完美验证，也是对其“广谱ADC”大药标签的进一步验证。或许市场往往被PD-L1 ADC中的“ADC”所局限了想象力，HLX43作为兼具IO和ADC功能的药物，它发挥杀伤不被特定驱动基因表达所局限，那么它面向的，将是500亿甚至千亿级别的实体瘤免疫治疗药物市场。来源 | 瞪羚社（药智网获取授权转载）撰稿 | Kris.责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。合作、投稿 | 马老师 18323856316（同微信） 阅读原文，是受欢迎的文章哦

同写意年度巨献！！大会特设“ADC的天空”分会，7月25-26日，邀您相聚金鸡湖畔，与5000人一起为中国医药创新“同写意”！当行业竞相寻找 “下一个 PD-(L)1” 时，PD-L1 ADC 却用创新机制证明：破局答案，或许就藏在PD-(L)1靶点本身。辉瑞对PD-L1 ADC寄予厚望，接连押注2款PD-L1 ADC；以复宏汉霖为首的国内药企猛踩油门，希望弯道超车。在2025年ASCO大会上，PD-L1 ADC也确实带来了惊艳表现，对于PD-(L)1耐药甚至更多经化疗、TKI治疗失败的患者仍能展现出色的治疗效果，且市场顾虑的安全性良好。更重要的是，PD-L1 ADC进展并不慢，复宏汉霖的HLX43已经开展2期临床，辉瑞的PF-08046054正在开展1期，宣布计划在下半年启动3期临床。种种迹象表明，PD-L1 ADC的好戏开场了。TONACEA01当PD-L1遇上ADCPD-L1遇上ADC，可能不一样。在ADC大爆发崛起前，PD-L1抑制剂已凭借独特机制大放异彩。罗氏、阿斯利康等企业，均推出销售额可观的抗PD-L1单抗药物。这一现象不难解释。PD-L1作为泛肿瘤靶点，在非小细胞肺癌、鳞状细胞癌、结直肠癌、三阴性乳腺癌、黑色素瘤等癌种中均有表达——部分瘤种阳性率（高表达+中低表达）超过50%，在肺癌中更高达70%，且在正常组织中表达有限。这种特性使得PD-L1抑制剂可通过精准结合的方式，发挥双重机制。一方面，其通过结合肿瘤细胞表面PD-L1，阻断PD-1/PD-L1通路，解除T细胞的活化和增殖抑制，恢复肿瘤特异性T细胞的杀伤功能；另一方面，PD-L1抑制剂还能阻断肿瘤细胞表面PD-L1与抗原呈递细胞（APC）表面B7-1的结合，进一步激活T细胞免疫应答。清晰的作用机制，让 PD-L1抑制剂在肺癌等领域表现强势。而ADC药物“精准化疗”的特性，有望为PD-L1靶点开发注入新动能。如上文所述，PD-L1的广谱表达且正常组织低表达的特点，从逻辑上契合ADC药物开发需求。同时，多项研究证实，PD-L1抑制剂可以在肿瘤细胞中可内化，这一特性使PD-L1 ADC的有效载荷能被递送至细胞内靶点，并最终在细胞内释放。种种有利条件表明，借助抗PD-L1抗体递送毒性载荷，或能实现“1+1＞2”的协同效应。以HLX43为例，其兼具ADC靶向杀伤与PD-(L)1免疫检查点抑制的双重机制：毒素可通过靶点内吞进入肿瘤细胞并释放，再借助肿瘤微环境中的旁观者效应进入邻近肿瘤细胞，阻断 DNA复制并诱导细胞凋亡；同时，其PD-L1靶向抗体可激活免疫调节机制，进一步增强抗肿瘤效应。当然，任何药物研发都并非一帆风顺。目前全球PD-L1 ADC玩家有限，主要顾虑集中于该靶点的广谱表达可能引发的毒性问题，以及部分瘤种中PD-L1表达量不足等挑战。而这些顾虑能否被打消，将决定PD-L1 ADC能否打开新战局。从在研的产品来看，结果相对乐观：上述问题还是能够通过ADC分子的设计来规避的。TONACEA02理想照进现实疗效突出、安全性良好，PD-L1 ADC探索者们目前展现了相对积极的结果。寻找下一个PD-（L）1的目的非常明确，旨在克服现有疗法的三大不足：第一，受到PD-L1表达水平的限制，响应比例有限；第二，在有响应的群体中，患者治疗深度有待提升；第三，无法避免耐药问题，需要寻找新的解决方案。目前，在耐药群体市场中，PD-L1 ADC们已展现出可观的战斗力。例如，辉瑞PF-08046054在今年ASCO上的数据显示，在几乎所有接受PD-L1治疗的复发非小细胞肺癌患者中，客观缓解率（ORR）依然有27%。HLX43的战斗力似乎更加强悍，高效低毒是其最大特征。在今年ASCO会议上，复宏汉霖带来了HLX43的1期研究最新结果。该研究分为两部分：Phase 1a探索经历剂量限制毒性（DLT）的受试者比例以及最大耐受剂量（MTD），Phase 1b的主要终点是推荐的二期剂量和ORR。结果方面，Phase 1a、Phase 1b均显示高ORR且带来PFS获益的趋势。其中，Phase 1a纳入了21名不同癌种的患者，中位既往治疗线数为2，最终ORR为36.8%，mPFS为4.2个月；Phase 1b中21名“标准治疗难治”的NSCLC患者（中位既往治疗为3线，全部接受IO治疗失败，部分出现脑转移、肝转移，基线较差）的ORR为38.1%，DCR为81%，mPFS为5.4个月。亚组数据，让医学界对HLX43的未来更加乐观。Phase 1a中，而在相对罕见的胸腺鳞癌（TSCC）这一适应症上，HLX43则带来了新的惊喜，对于这一占据胸腺癌70%左右的恶性高侵袭性肿瘤，现存的后线治疗方案都尚存在较大用药限制，或副反应严重，或疗效不明显，现存疗法客观缓解率仅有25%，或针对特定人群，而HLX43在4例TSCC患者中，达到了75%（3/4）的ORR，也就是3倍疗效的提升，未来或将在这一领域取得突破性疗效。Phase 1b中，无论是鳞状NSCLC，还是非鳞状NSCLC，HLX43都展现了出色的疗效。其中，15名鳞状NSCLC ORR达到40%，DCR为73.3%，同剂量下的非鳞状NSCLC患者也达到了33.3%的ORR和100%的DCR。在4线及更后线治疗的NSCLC人群中，HLX43也取得了38.5%的ORR，所有（100%）脑转移的NSCLC患者均得到了疾病控制，足以看出其治疗潜力。尽管这一数据已经足够出色，但未来可能继续被刷新高度。因为Phase 1b共有3个剂量，分别是2mg/kg、2.5mg/kg或3mg/kg，目前只是读出了最低剂量组的疗效，高剂量组效果可能更惊艳。疗效突出的同时，HLX43的安全性可控。虽然Phase 1a、1b所有患者均经历了治疗相关不良事件（TEAEs），但大多数为1-2级。Phase 1a中，仅4 mg/kg剂量组中1名患者经历了发热性中性粒细胞减少症和白细胞计数减少的DLTs；≥3级的不良事件发生在6名（28.6%）患者中。另外，Ib期2mg/kg剂量组常见3级及以上的不良事件中，未见（0%）血小板、中性粒细胞减少等，且贫血和淋巴细胞减少仅占14.3%，表明HLX43的血液毒性可控。上述数据表明两点。第一，市场担心的PD-L1广谱表达可能引发的毒性问题是多虑的；第二，低血液毒性表明HLX43的毒素在血液中稳定性好，为后续的更多临床研究的开展和联合用药奠定了关键的安全性基础。结合疗效和安全性来看，PD-L1 ADC在耐药群体中已经足够让人期待。未来，PD-L1 ADC可能突破PD-L1表达限制，触及更广泛的实体瘤患者。此前，HLX43在部分PD-L1表达阴性的肿瘤模型中（如肝细胞癌）展现出优异的抗肿瘤疗效。Phase 1a、1b研究，也证实了HLX43是一款广谱抗肿瘤ADC。其疗效不依赖患者生物标志物的表达，无论在鳞状NSCLC，非鳞状NSCLC，脑转移及非脑转移患者，亦或EGFR突变或野生型、PD-L1阳性或不表达/低表达的人群中，HLX43都展现了初步的临床疗效。往前线的治疗，复宏汉霖也已经在推动。据公司透露，HLX43和公司自主研发的PD-1抗体联用临床研究进展顺利并展现出积极的信号。 HLX43临床研究未来将会往一线甚至新辅助治疗等领域延伸。随着临床研究的持续进展，从耐药患者到全人群的覆盖，PD-L1 ADC可能以“老靶点新机制”的姿态，颠覆市场认知。TONACEA03一场关于技术的终极对决当然，谁能最终胜出仍是值得探讨的问题辉瑞的PF-08046054虽在研发进度上具备一定优势，但其作为承接自SeaGen 的资产，技术短板已逐渐显现。该分子搭载的是第二代ADC常用的 MMAE（vedotin）有效载荷，在疗效层面存在天然劣势；且其连接子稳定性不足，血液毒性较为突出。也正因此，辉瑞虽对PD-L1 ADC赛道寄予厚望，却不得不押注更多分子 —— 其新一代PD-L1 ADC药物PF-08046037选用TLR7激动剂作为有效载荷，但目前仍处于临床前阶段，短期内难以兑现价值。对于PD-L1 ADC而言，技术突破是绕不开的核心命题。复宏汉霖HLX43之所以展现出强劲竞争力，源于其从抗体、连接子到载荷、载药量的全链条技术优势在抗体方面，HLX43搭载的是复宏汉霖拥有自主IP的抗PD-L1单抗HLX20。临床前研究显示，其在结合亲和力、功能活动及药代动力学等方面皆与阿替利珠单抗类似。据文献报道，阿替利珠单抗每三周（Q3W）给予4 mg/kg的剂量达到的血清稳态浓度可在超过90%的患者中实现靶点受体饱和占位。预计HLX43在2.0–3.0 mg/kg Q3W的剂量范围可达到与阿替利珠单抗 4 mg/kg相似的受体占领水平，在整个给药间隔期间维持高水平的受体占位。连接子方面，HLX43选择的是TMALIN平台可裂解的三肽连接子，通过半胱氨酸偶联和不可逆接头，在血浆中更稳定，并且可以实现胞内和胞外TME的双重释放。这一方面，可以产生旁观者效应实现增效、扩大治疗窗口；另一方面，这也是触达PD-L1不表达/低表达的肿瘤患者人群的关键。毒素方面，HLX43同样选择了升级，采用新型强效载荷毒素C24——DNA拓扑异构酶抑制剂类毒素。与毒素MMAE相比，C24毒性更强且半衰期更短，在高效杀伤肿瘤的同时，确保了较好的安全性。毒素杀伤力强的同时，HLX43的DAR值约为8，且具有高度均一性。也就是说，高载药量进一步增强了疗效。上述技术组合使 HLX43成为PD-L1 ADC赛道的强力“搅局者”。目前，其研发进度与辉瑞 PF-08046054 高度接近，且已在早期临床中展现出BIC潜力，甚至有望弯道超车，冲击“FIC”地位。从辉瑞的多管线押注到复宏汉霖的全链路创新，PD-L1 ADC 赛道正上演一场激烈的 “技术大航海” 对决。期待未来，PD-L1 ADC上演更多精彩故事。