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更新于：2026-06-01

Ibudilast

异丁司特

更新于：2026-06-01

概要

基本信息

药物类型

小分子化药

别名

Eyevinal、Ibinal、Ibudilast (JP17/INN)

+ [7]

靶点

MIF x PDE10A x PDE11A x PDE3 x PDE4 x TLR4

作用方式

抑制剂、拮抗剂

作用机制

MIF抑制剂(巨噬细胞移动抑制因子抑制剂)、PDE10A抑制剂(磷酸二酯酶10A抑制剂)、PDE11A抑制剂(phosphodiesterase 11A inhibitors)

治疗领域

免疫系统疾病神经系统疾病心血管疾病+ [7]

在研适应症

哮喘脑出血脊髓型颈椎病+ [13]

非在研适应症

脑损伤脑动脉硬化化疗引起的损伤+ [12]

原研机构

KYORIN Pharmaceutical Co., Ltd.

在研机构

Portland VA Medical Center

MediciNova, Inc.

University of Pennsylvania

+ [3]

非在研机构

深圳海王药业有限公司生产厂

The New York State Psychiatric Institute

Avigen, Inc.

权益机构

北京杏林药业有限责任公司

MediciNova, Inc.

最高研发阶段批准上市

首次获批日期

日本 (1989-01-01),

脑动脉硬化

最高研发阶段(中国)撤市

特殊审评孤儿药 (美国)、孤儿药 (欧盟)、快速通道 (美国)

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结构/序列

分子式C14H18N2O

InChIKeyZJVFLBOZORBYFE-UHFFFAOYSA-N

CAS号50847-11-5

关联

项与异丁司特相关的临床试验

NCT05513560

/ Completed临床2/3期IIT

REcovering From COVID-19 Lingering Symptoms Adaptive Integrative Medicine (RECLAIM)

The researchers propose to develop a Canada-wide, adaptive randomized clinical platform trial to assess the effectiveness of various interventions in patients with lingering symptoms of COVID-19 ("Long COVID"). Participants will be randomized initially to 1 of 3 arms, including placebo (control) and 2 interventions. Because this is an adaptive trial, arms can be dropped if found to be ineffective and new arms can be added.
Interventions will last for 2 months and participants will be followed for an additional 4 months (6 months total). Approximately 800-1000 patients with Long COVID will be recruited across Canada. Results from this trial will accelerate the availability of high-quality, real-time evidence and solutions to enable Canada to improve the clinical care of patients with Long COVID.

开始日期2023-05-31

申办/合作机构

University Health Network

NCT04631471

/ Recruiting临床3期IIT

Regeneration in Cervical Degenerative Myelopathy - a Multi-centre, Double-blind, Randomised, Placebo Controlled Trial Assessing the Efficacy of Ibudilast as an Adjuvant Treatment to Decompressive Surgery for Degenerative Cervical Myelopathy

Degenerative (wear and tear arthritis of the spine) Cervical (concerning the neck) Myelopathy (injury to the spinal cord), DCM, is the most common spinal cord disorder of adulthood. In DCM, arthritis of the spine causes compression of the spinal cord.
The symptoms of DCM are often mistaken for natural consequences of ageing, including numb and clumsy hands, loss of coordination, imbalance, bladder and bowel problems. The weakness can progress to severe paralysis. Every year approximately 4 individuals in 100,000 undergo surgery for DCM; however, many more individuals are thought to suffer from DCM.
The main treatment for DCM is surgery. The aim of surgery is to create space and remove the compression of the spinal cord. This is known to prevent further injury. Unfortunately, the post-operative improvements are often incomplete and many patients remain severely disabled. Improving outcome after surgery represents an important unmet clinical need.
Clinical and preclinical findings indicate that the drug Ibudilast can stimulate neuroprotective and regenerative processes in the spinal cord. Ibudilast is well-tolerated and used to treat asthma and post-stroke dizziness in Japan and is currently being investigated for use in treating other neurological diseases.
This study will investigate whether daily oral administration of Ibudilast for a maximum of 34 weeks can improve hand function, strength, balance, urinary problems and reduce pain.
The study will initially be conducted at three sites in the UK, with more sites added as necessary. Individuals between 18-80 years old, diagnosed with DCM and scheduled for an operation for the first time will be invited to participate in the trial. The study will entail patient questionnaires and clinical assessments before surgery, shortly after surgery and 3, 6, and 12 months after surgery. Moreover, patients will undergo MRI scans pre-operatively and at 6-months postoperatively to determine whether the treatment was successful.

开始日期2021-12-22

申办/合作机构

Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust

ACTRN12619000566134

/ Recruiting临床2期IIT

OXTOX: Can Oxaliplatin neurotoxicity be reduced with ibudilast in people with metastatic colorectal cancer – a phase II randomised study

开始日期2021-01-28

申办/合作机构-

100 项与异丁司特相关的临床结果

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100 项与异丁司特相关的转化医学

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100 项与异丁司特相关的专利（医药）

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255

项与异丁司特相关的文献（医药）

2026-07-01·Neural Regeneration Research

Six promising drug repurposing candidates for Alzheimer’s disease and their sex-specific mechanisms and efficacy

Article

作者: Figueiredo-Pereira, Maria E. ; Rockwell, Patricia ; Serrano, Peter A.

Alzheimer’s disease is a neurodegenerative disorder that leads to progressive memory loss, cognitive decline, and behavioral changes. Despite ongoing research, its exact causes and effective treatments remain elusive. Traditional approaches have focused on symptom management, but breakthroughs in bioinformatics and high-throughput drug screening are offering new pathways to potential therapies. This review highlights our recent efforts to identify novel drug candidates for Alzheimer’s disease by leveraging computational methods and large-scale biological datasets. Our work introduces two key innovations in Alzheimer’s disease research: addressing sex-specific differences and leveraging drug repurposing for accelerated treatment discovery. By combining sex-stratified preclinical data with machine learning and in vivo validation, we improve translational relevance and support precision medicine. Using the TgF344-AD rat model, which mimics human Alzheimer’s disease spatial memory deficits and pathology, we explored the efficacy of various US Food and Drug Administration–approved and investigational drugs. These included ibudilast, timapiprant, RG2833, diazoxide/dibenzoylmethane (combined), and BT-11, which targeted key Alzheimer’s disease–related molecular pathways such as amyloid-beta plaques, Tau tangles, and neuroinflammation. These drugs, at various stages of development, offer hope for not only managing symptoms but also addressing the underlying mechanisms of Alzheimer’s disease. This review underscores the need for a multifaceted approach to Alzheimer’s disease treatment, combining symptom relief with disease modification.

2026-04-01·AUTOIMMUNITY REVIEWS

Targeting autoimmunity: Phosphodiesterase inhibitors as immunomodulators—a review of current insights and future direction

Review

作者: Shoenfeld, Yehuda ; Szodoray, Péter ; Kiss, Emese ; Bazsó, Anna ; Nagy, György

Phosphodiesterase (PDE) inhibitors are a class of pharmacological agents that regulate immune and vascular function by controlling the intracellular concentration of key second messengers. By modulating cyclic nucleotide signaling, particularly cyclic adenosine monophosphate (cAMP) and cyclic guanosine monophosphate (cGMP), PDE inhibitors exert pleiotropic effects on vascular tone, immune cell activation, and fibrotic remodeling. Dysregulation of cAMP- and cGMP-dependent pathways contributes to endothelial dysfunction, chronic inflammation, and tissue remodeling in autoimmune, fibrotic, and neurodegenerative diseases. In rheumatology, PDE3, PDE4, and PDE5 isoforms are of particular translational relevance. PDE3 inhibitors improve vasodilation and platelet regulation; PDE5 inhibitors enhance endothelial NO-cGMP signaling and are clinically established in pulmonary arterial hypertension and digital vasculopathy; while PDE4 inhibition suppresses cytokine-driven immune activation by reducing the production of pro-inflammatory mediators, contributing to therapeutic efficacy in conditions such as psoriasis, psoriatic arthritis, and connective tissue disease-associated interstitial lung disease (CTD-ILD). Emerging PDE-targeted agents, including ibudilast and the PDE4B-selective inhibitor nerandomilast, combine immunomodulatory and antifibrotic properties. These compounds have demonstrated clinical benefit and improved tolerability in patients with progressive fibrotic lung disease, highlighting the therapeutic potential of isoform-selective PDE inhibition. Collectively, targeting the NO-cGMP-cAMP signaling axis provides a unifying mechanistic framework for the treatment of vascular, immune, and fibrotic manifestations of rheumatic disease, positioning PDE inhibition as an emerging pillar of modern translational rheumatology.

2026-02-20·JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY

Direct Trifluoromethylation and Chlorodifluoromethylation Enabled by the Reaction of Reformatsky Reagent with YlideFluor

Article

作者: Wan, Wenju ; Meng, Lingpu ; Shen, Qilong

A general method for the direct trifluoromethylation and chlorodifluoromethylation of Reformatsky reagents derived from various amides or ketones using YlideFluor or YlideFluor-CF₂Cl was described. This reaction proceeds under mild conditions and exhibits a broad functional group tolerance. The utility of this protocol was demonstrated through the synthesis of trifluoromethylated derivatives of two pharmaceutical agents, donepezil and ibudilast.

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项与异丁司特相关的新闻（医药）

2026-05-29

·Halcyon 海学云

【海学云会员精选】异丁司特治疗进展型多发性硬化二期临床研究/皮肤科人工智能的创新应用与规范发展/μ 阿片受体信号可塑性的分子机制研究

有感兴趣的内容可复制，进入小程序后进行深度阅览和探索。 📖晨讯前六概览： 1️⃣渐进型多发性硬化中 Ibudilast 与安慰剂对 GFAP 与 Contactin 水平影响的 II 期临床试验 2️⃣皮肤科人工智能专刊：面向协作式创新的倡议 3️⃣μ 阿片受体信号可塑性的分子基础 4️⃣ADvantage 研究：在中重度特应性皮炎且环孢素 A 控制不佳或不适用患者中评估 lebrikizumab 的 IIIb 期随机对照试验 5️⃣白癜风患者 3 期临床试验中鲁索替尼乳膏的长期整合安全性总结 6️⃣复发/创伤性黑色素痣中的 PRAME 免疫组化表达及反应性成纤维细胞导致的诊断陷阱 1.Effect of Ibudilast vs Placebo on GFAP and Contactin Levels in a Phase 2 Clinical Trial in Progressive Multiple Sclerosis（渐进型多发性硬化中 Ibudilast 与安慰剂对 GFAP 与 Contactin 水平影响的 II 期临床试验）研究背景渐进型多发性硬化（PMS）缺乏有效减缓进展的药物。Ibudilast 是一种磷酸二酯酶抑制剂，具有抗神经炎症与神经保护潜力。胶质纤维酸性蛋白（GFAP）与 Contactin 是反映神经胶质活化与轴突损伤的生物标志物，有助评估疾病进展及药物作用。研究内容该 II 期随机、双盲、对照试验比较 Ibudilast 与安慰剂对 PMS 患者脑脊液或血液中 GFAP 与 Contactin 水平变化的影响，同时评估临床进展、影像学变化与安全性，以探索 Ibudilast 的潜在神经保护作用。科学意义研究为 Ibudilast 作用于“神经退行–胶质反应”通路提供生物标志物层面的直接证据，强化了其作为 PMS 神经保护治疗的潜在地位，也为未来 PMS 新药试验中使用 GFAP/Contactin 作为敏感结局指标奠定基础。应用前景若在更大规模的 III 期试验中得到进一步验证，Ibudilast 可望成为 PMS 管理中新型的延缓进展治疗选择。GFAP 与 Contactin 有望作为 PMS 药物开发的核心生物标志物，用于疗效监测与患者分层。 2.Special Issue on Artificial Intelligence in Dermatology: A Call for Collaborative Innovation（皮肤科人工智能专刊：面向协作式创新的倡议）研究背景人工智能（AI）在皮肤科诊断、疾病分型、风险预测与治疗决策中的应用迅速增长，但现实临床使用仍受数据偏倚、伦理合规、模型外推性和缺乏多中心验证等限制。本专刊旨在促进跨领域合作，推动 AI 在皮肤科的规范化与实用化发展。研究内容专刊汇集多篇高质量研究，涵盖：AI 在皮肤病图像识别中的算法创新与高性能模型构建多模态数据融合（图像 + 临床病史 + 基因/病理）提升诊断精度解决种族偏倚、公平性评估及数据标准化的技术路径可解释性 AI 在复杂皮肤病管理中的应用探索临床试验与真实世界场景下 AI 工具的验证框架科学意义本专刊明确了皮肤科 AI 的核心研究方向与标准化要求，从技术、临床到伦理监管提出协同创新框架，加速 AI 工具从研究走向临床的可验证、可解释与可推广路径。应用前景呼吁皮肤科医师、数据科学家与行业共同构建高质量、多族群的数据集，开发可临床落地的 AI 辅助诊断系统，未来有望用于初级医疗中皮肤病快速筛查稀有或复杂皮肤病辅助诊断风险预测与治疗响应监测支持 AI 在皮肤科构建“安全、可靠、可推广”的新生态。 3.The molecular basis of μ-opioid receptor signaling plasticity（μ 阿片受体信号可塑性的分子基础）研究背景μ 阿片受体（MOR）是镇痛、奖励与成瘾机制的核心靶点。不同阿片类药物即使作用于同一受体，也可引发截然不同的生物学效应，如镇痛、耐受、呼吸抑制或成瘾。这些差异源于 MOR 的信号可塑性，其分子基础长期未完全阐明。研究内容综述 MOR 激活后通向 G 蛋白、β-arrestin、下游效应器及细胞内信号网络的多分支调控机制；解析受体构象变化、配体偏倚（biased agonism）、受体磷酸化图谱、受体内吞与再循环、神经元亚型差异表达等因素如何共同决定 MOR 的信号输出与功能效应。科学意义阐明了 MOR 信号传导从结构到功能的整体框架，为理解阿片类药物效应差异提供分子层面的统一解释，推动以偏向性信号为核心的“更安全的阿片药物”设计理念。应用前景这些发现为开发高效镇痛、低成瘾和低呼吸抑制的新型阿片类药物提供直接指导，未来可用于：基于构象的药物筛选偏向 G 蛋白信号的镇痛药物设计个体化镇痛策略与减少阿片副作用为成瘾治疗、慢性疼痛管理及新药研发奠定关键理论基础。 4.Efficacy and safety of lebrikizumab in adult and adolescent patients with moderate-to-severe atopic dermatitis inadequately controlled with or ineligible for ciclosporin A: a placebo-controlled, randomized phase IIIb clinical study (ADvantage)（ADvantage 研究：在中重度特应性皮炎且环孢素 A 控制不佳或不适用患者中评估 lebrikizumab 的 IIIb 期随机对照试验）研究背景中重度特应性皮炎（AD）患者在传统系统治疗（如环孢素 A）疗效有限或因不良反应无法使用时，亟需安全有效的生物制剂。Lebrikizumab 是选择性阻断 IL-13 的单抗，在 AD 中具有潜在靶向优势。研究内容ADvantage 试验是一项安慰剂对照、随机、双盲的 IIIb 期研究，纳入对环孢素 A 控制不佳或不适用的成人与青少年 AD 患者。关键评价指标包括：EASI 改善比例IGA 响应率瘙痒评分改善生活质量变化同时监测安全性与不良事件。科学意义试验为 IL-13 抑制剂在经典系统治疗失败或不适用的 AD 患者中的有效性提供了高质量证据，支持其在 AD 治疗谱中的关键补充定位。应用前景Lebrikizumab 有望作为环孢素 A 控制不佳患者的优先生物制剂选择，为中重度 AD 的长期管理提供更安全、可持续的靶向治疗方案；未来可与其他生物制剂和小分子药物形成更完整的序贯和分层治疗策略。 5.Long-Term Integrated Safety Summary of Ruxolitinib Cream in Phase 3 Clinical Trials of Patients with Vitiligo（白癜风患者 3 期临床试验中鲁索替尼乳膏的长期整合安全性总结）研究背景鲁索替尼乳膏作为 JAK 抑制剂外用制剂，为白癜风带来了新的复色治疗选择。随着药物在临床中的应用时间延长，系统评估其长期安全性（尤其是局部与全身不良反应、JAK 相关风险）尤为关键。研究内容整合多项 3 期临床试验及其开放延长期数据，分析长期使用鲁索替尼乳膏的总体不良事件、严重不良事件、局部皮肤反应、实验室指标变化及血栓、恶性肿瘤等关注事件的发生情况。科学意义结果支持鲁索替尼乳膏在白癜风患者长期外用具有可接受的安全性，为 JAK 外用制剂在色素性疾病中的维持治疗提供重要安全性证据基础。应用前景有望作为白癜风中长期复色与维持治疗的核心外用选项之一，适合作为面部、暴露部位及年轻患者的中长期管理方案。未来真实世界研究将进一步完善不同人群和合并用药情境下的安全性评估。 6.PRAME Immunohistochemical Expression in Recurrent/Traumatized Melanocytic Nevi and the Pitfall of Expression by Reactive Fibroblasts（复发/创伤性黑色素痣中的 PRAME 免疫组化表达及反应性成纤维细胞导致的诊断陷阱）研究背景PRAME（Preferentially Expressed Antigen in Melanoma）免疫组化在区分良性痣与黑色素瘤中越来越常用。然而在复发性或受创伤影响的黑色素细胞性病变中，组织反应可能导致复杂表达模式，从而造成误判。研究内容研究分析复发性黑色素痣及创伤性改变痣的 PRAME 染色模式，并特别观察反应性成纤维细胞是否可出现假阳性表达。重点评估：黑色素细胞的 PRAME 表达强度与分布创伤/愈合相关细胞的干扰与黑色素瘤典型表达模式的差异诊断困境与病理判读建议科学意义该研究明确 PRAME 在特殊情境（创伤、复发、反应性改变）下存在解释复杂性，提示 PRAME 不应单独作为诊断依据；病理判读应结合组织结构、细胞类型与辅助标记，避免将成纤维细胞假阳性误诊为恶性肿瘤信号。应用前景为皮肤病理医师提供重要的免疫组化解读指南，有助于提高疑难痣与早期黑色素瘤诊断准确性。未来可推动：更标准化的 PRAME 判读评分体系对创伤/复发背景下病例的多中心验证与分子检测结合以提升诊断可靠性学医致用，海学云您的国际医疗前沿资讯平台我们正在寻求合作 📮商务合作邮箱haixueyun@hhjt-health.com 📧邮件标题「合作单位+项目名称」（请随邮件附上相关项目内容）

2026-05-26

·BioSpace

MediciNova Announces Completion of Last Patient Last Visit in the MN-001-NATG-202 Clinical Trial of MN-001 (Tipelukast)

LA JOLLA, Calif., May 26, 2026 (GLOBE NEWSWIRE) -- MediciNova, Inc., a biopharmaceutical company traded on the NASDAQ Global Market (NASDAQ: MNOV) and the Standard Market of the Tokyo Stock Exchange (Code Number: 4875), today announced the completion of last patient last visit (LPLV) in its Phase 2 clinical trial, MN-001-NATG-202, evaluating MN-001 (tipelukast) for the treatment of hypertriglyceridemia and nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) associated with type 2 diabetes mellitus (T2DM). The MN-001-NATG-202 study is a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial evaluating MN-001 (tipelukast). Patients were randomized 1:1 to receive either 500 mg/day of MN-001 (tipelukast) or placebo for 24 weeks.　The co-primary endpoints are (1) change from baseline in liver fat content, as measured by controlled attenuation parameter (CAP) score, at Week 24, and (2) change from baseline in fasting serum triglycerides at Week 24. Secondary endpoints include safety, tolerability, and changes in lipid profile (HDL-C, LDL-C, and total cholesterol). Top-line data are expected in the third quarter of 2026. About MN- 001 MN-001 (tipelukast) is a novel, orally bioavailable, small-molecule compound thought to exert its effects through several mechanisms to produce anti-inflammatory and antifibrotic activity in preclinical models, including leukotriene (LT) receptor antagonism, inhibition of phosphodiesterase (PDE) (mainly 3 and 4), and inhibition of 5-lipoxygenase (5-LO). The 5-LO/LT pathway has been postulated as a pathogenic factor in fibrosis development, and MN-001's inhibitory effect on 5-LO and the 5-LO/LT pathway is a novel approach to treating fibrosis. MN-001 has been shown to down-regulate expression of genes that promote fibrosis, including LOXL2, Collagen Type 1, and TIMP-1. MN-001 has also been shown to down-regulate expression of genes that promote inflammation, including CCR2 and MCP-1. It also inhibits triglyceride synthesis in hepatocytes by inhibiting arachidonic acid uptake. Recent research suggested that MN-002, the major metabolite of MN-001, significantly enhanced cholesterol efflux in macrophages by upregulating key transport proteins ABCA1 and ABCG1. About Type 2 Diabetes Mellitus (T2DM), Dyslipidemia, and Nonalcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) Type 2 diabetes mellitus (T2DM) is a metabolic disorder characterized by insulin resistance, which plays a central role in the development of dyslipidemia, abnormal levels of lipids in the blood.　Hypertriglyceridemia (elevated triglycerides) is commonly observed in individuals with T2DM. It results from increased hepatic lipid synthesis and impaired clearance of triglyceride-rich lipoproteins. Hypercholesterolemia, particularly elevated LDL cholesterol and reduced HDL cholesterol, is also frequently seen and contributes to a higher risk of atherosclerosis. Dyslipidemia not only worsens glycemic control but also increases the risk of cardiovascular complications and liver-related conditions such as nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD). NAFLD is considered a hepatic complication of insulin resistance and is frequently associated with T2DM and dyslipidemia. About MediciNova MediciNova, Inc. is a clinical-stage biopharmaceutical company developing a broad late-stage pipeline of novel small-molecule therapies for inflammatory, fibrotic, and neurodegenerative diseases. Based on two compounds, MN-166 (ibudilast) and MN-001 (tipelukast), each with multiple mechanisms of action and strong safety pro MediciNova has 11 programs in clinical development. MediciNova’s lead asset, MN-166 (ibudilast), is currently in Phase 3 for amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and degenerative cervical myelopathy (DCM) and is Phase 3-ready for progressive multiple sclerosis (MS). MN-166 (ibudilast) is also being evaluated in Phase 2 trials in Long COVID and substance dependence. MN-001 (tipelukast) was evaluated in a Phase 2 trial in idiopathic pulmonary fibrosis (IPF), and a second Phase 2 trial in nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is ongoing. MediciNova has a strong track record of securing investigator-sponsored clinical trials funded through government grants. Forward-Looking Statements Statements in this press release that are not historical in nature constitute forward-looking statements within the meaning of the safe harbor provisions of the Private Securities Litigation Reform Act of 1995. These forward-looking statements include, without limitation, statements regarding the future development and efficacy of MN-166 and MN-001. These forward-looking statements may be preceded by, followed by, or otherwise include the words "believes," "expects," "anticipates," "intends," "estimates," "projects," "can," "could," "may," "will," "would," “considering,” “planning” or similar expressions. These forward-looking statements involve a number of risks and uncertainties that may cause actual results or events to differ materially from those expressed or implied by such forward-looking statements. Factors that may cause actual results or events to differ materially from those expressed or implied by these forward-looking statements include, but are not limited to, risks of obtaining future partner or grant funding for development of MN-166 and MN-001, and risks of raising sufficient capital when needed to fund MediciNova's operations and contribution to clinical development, risks and uncertainties inherent in clinical trials, including the potential cost, expected timing and risks associated with clinical trials designed to meet FDA guidance and the viability of further development considering these factors, product development and commercialization risks, the uncertainty of whether the results of clinical trials will be predictive of results in later stages of product development, the risk of delays or failure to obtain or maintain regulatory approval, risks associated with the reliance on third parties to sponsor and fund clinical trials, risks regarding intellectual property rights in product candidates and the ability to defend and enforce such intellectual property rights, the risk of failure of the third parties upon whom MediciNova relies to conduct its clinical trials and manufacture its product candidates to perform as expected, the risk of increased cost and delays due to delays in the commencement, enrollment, completion or analysis of clinical trials or significant issues regarding the adequacy of clinical trial designs or the execution of clinical trials, and the timing of expected filings with the regulatory authorities, MediciNova's collaborations with third parties, the availability of funds to complete product development plans and MediciNova's ability to obtain third party funding for programs and raise sufficient capital when needed, and the other risks and uncertainties described in MediciNova's filings with the Securities and Exchange Commission, including its annual report on Form 10-K for the year ended December 31, 2025 and its subsequent periodic reports on Form 10-Q and current reports on Form 8-K. Undue reliance should not be placed on these forward-looking statements, which speak only as of the date hereof. MediciNova disclaims any intent or obligation to revise or update these forward-looking statements. INVESTOR CONTACT : David H. Crean, Ph.D. Chief Business Officer MediciNova, Inc info@medicinova.com

临床2期临床3期临床结果

2026-05-18

·中华神经医学杂志

【综述】肌萎缩侧索硬化的小分子药物研究进展

欢迎关注引用本文：景子涵，廖文惠，覃坚，等. 肌萎缩侧索硬化的小分子药物研究进展[J]. 中华神经医学杂志, 2026, 25(4): 424-432. DOI: 10.3760/cma.j.cn115354-20251010-00607. 作者：景子涵廖文惠覃坚蒋海山作者单位：南方医科大学南方医院神经内科摘要肌萎缩侧索硬化(ALS)是运动神经元病最常见的亚型，其核心病理特征为大脑运动皮层、脑干及脊髓前角运动神经元变性。目前ALS病因尚未明确，发病机制涉及兴奋毒性/突触功能障碍、氧化应激/脂质过氧化、神经炎症、线粒体功能障碍、凋亡调控以及内质网应激与蛋白质稳态等多种假说。小分子药物因化学结构明确、血脑屏障穿透性佳、给药便捷，已成为ALS药物研发的主流方向。本文综述了ALS小分子药物的研发现状，探讨其未来发展方向与研究前景，旨在为ALS小分子药物研发策略优化、精准治疗探索及临床转化研究提供参考。前言肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)是运动神经元病中最常见的亚型，其病理特征为运动皮层上运动神经元以及脑干、脊髓前角下运动神经元发生变性。ALS主要临床表现为进行性加重的下运动神经元病变症状，如肌无力和肌萎缩，并伴随相应节段上运动神经元受累出现锥体束征；疾病早期若累及球部和(或)呼吸肌则可导致呼吸功能减退，预后更差[1]。ALS病因目前尚不清楚，其发病机制涉及兴奋毒性/突触功能障碍、氧化应激/脂质过氧化、神经炎症、线粒体功能障碍、凋亡调控以及内质网应激与蛋白质稳态等多种假说。小分子药物因化学结构明确、易透过血脑屏障、给药便捷，已成为当前ALS临床研究中备受关注的药物类别之一，亦是该病药物研发的主流方向。目前，利鲁唑和依达拉奉已在多个国家和地区获批用于ALS治疗[2]，但现有药物的整体临床获益仍较为有限。为寻求更有效的治疗策略，针对ALS不同作用靶点而开发的小分子候选药物已陆续进入不同阶段的临床研究。本文对已开展临床研究或有较明确研究基础的代表性小分子药物研究进展进行综述，以期为ALS小分子药物研发策略优化及临床转化研究提供参考。一、ALS的发病机制目前认为，ALS并非由单一异常通路所致，而是多个病理环节相互影响、逐步累积的结果[3]。谷氨酸介导的兴奋性毒性可引起突触功能障碍及细胞内钙稳态失衡[4]；氧化应激增强、脂质过氧化(lipid peroxidation，LPO)加重以及线粒体形态、功能异常可进一步导致能量代谢受损[5-6]，增加运动神经元对应激损伤的易感性；此外，神经胶质细胞活化、外周免疫失调及补体异常激活可持续放大神经炎症反应，加重局部组织损伤[7]。随着疾病进展，自噬降解能力下降，异常蛋白和受损细胞器逐渐累积，内质网应激及蛋白稳态失衡进一步加剧，最终共同促进运动神经元功能障碍与退行性变[8-9]。二、基于ALS发病机制的小分子药物研究进展鉴于ALS发病机制复杂且多条病理通路相互交织，当前ALS小分子药物研发已逐步形成围绕不同病理环节及其关键靶点展开的研究思路，多项候选药物已进入不同阶段的临床研究。 (一)与兴奋性毒性及突触功能障碍相关的药物围绕谷氨酸兴奋性毒性及突触功能失衡相关通路研发的药物，目前已成为ALS小分子药物研究的重点方向。性和降低神经元兴奋性等作用延缓疾病进展，目前已在多个国家和地区获准用于ALS治疗，并于2017年纳入我国乙类医保。尽管其对患者生存期的延长幅度有限，但利鲁唑仍是目前ALS的基础治疗药物。利鲁唑常用剂型包括片剂和悬浮液，但随着病程进展，吞咽困难常影响患者的口服依从性。其口腔黏膜吸收制剂ExservanTM可经口腔黏膜吸收，有助于降低误吸风险并提升给药便利性[10]。此外，利鲁唑作为P-糖蛋白与乳腺癌耐药蛋白(breast cancer resistance protein，BCRP)的底物，其进入中枢神经系统的暴露量易受血脑/血脊髓屏障外排转运影响。在ALS患者及相关转基因动物模型中，这两种外排转运体在血脑/血脊髓屏障的表达和活性呈上调趋势，导致药物更容易被外排、进入中枢神经系统的比例下降，从而影响疗效与血药浓度稳定性[11]。近期研究尝试采用鞘内连续输注方式以提高脊髓药物浓度并减少全身药物暴露，为利鲁唑递药方式优化提供了新方向[12]。 2. 甲钴胺：甲钴胺作为同型半胱氨酸再甲基化过程中的辅酶，可降低神经毒性同型半胱氨酸水平，从而减轻兴奋性毒性引起的运动神经元损伤。前期动物实验提示其神经保护作用具有剂量依赖性，仅在高剂量条件下可促进神经再生[13]。在此基础上，日本开展了一项III期随机、双盲、安慰剂对照研究(NCT03548311)：研究共纳入130例病程≤1年、符合Awaji诊断标准的ALS患者，经12周观察期筛选出ALS功能量表修订版(ALS functional rating scale-revised，ALSFRS-R)评分下降1~2分的患者后，随机分配至超高剂量甲钴胺组(50 mg，肌注，2次/周)或安慰剂组；治疗16周后，甲钴胺组ALSFRS-R评分降低值较对照组少1.97分(P=0.01)[14]。基于该结果，日本已批准超高剂量甲钴胺肌肉注射剂用于ALS治疗。其开放标签延长期研究正在进行，长期疗效仍待进一步验证。 3. 低分子量硫酸葡聚糖：低分子量硫酸葡聚糖(ILB®)可调节肝素结合生长因子(heparin binding growth factor，HBGF)活性，改善能量代谢并抑制兴奋性毒性导致的神经元损伤[15]。一项II期开放标签研究(NCT03613571)共纳入13例ALS患者，给予ILB® 1 mg/kg皮下注射，1次/周，连续治疗5周；治疗6周后，ALSFRS-R评分由基线的(36.31±6.66)分升至(38.77±6.44)分(Δ=2.46，P=0.008)，且次要终点指标的变化提示神经及肌肉功能改善[16]。后续剂量探索研究(NCT03705390)将剂量升至2 mg/kg并延长疗程至38周，在11例患者中有7例显示ALS进展减缓[17]。尽管现有研究结果提示ILB®可能具有潜在的疾病修饰作用，但其最适剂量与长期疗效仍需进一步验证。 (二)与氧化应激和LPO相关的药物氧化应激是活性氧(reactive oxygen species，ROS)过量生成而抗氧化系统代偿不足引起的失衡状态。ALS相关基因突变以及环境因素均可诱发氧化应激，并造成蛋白与膜脂质氧化损伤[18]；与此同时，LPO及其产物累积亦可通过损害膜结构与相关蛋白功能加重运动神经元损伤[19]。与氧化应激和LPO相关的药物包括依达拉奉、罗匹尼罗及其他针对LPO通路的候选药物等。 1. 依达拉奉：依达拉奉于2017年获美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准，是继利鲁唑之后第二个用于ALS治疗的小分子药物，可通过清除自由基、减轻LPO损伤发挥神经保护作用。一项III期临床研究(NCT01492686)显示，该药在病程≤2年、ALSFRS-R单项评分≥2分、用力肺活量≥80%的早期ALS患者中可减缓ALS进展[20]。但因需静脉输注，其长期治疗的依从性相对不足[21]。2024年，我国研发的依达拉奉舌下含服片可经口腔黏膜吸收，为无法耐受静脉给药的患者提供了新的给药途径[22]。此外，有研究者亦尝试通过鼻内递送依达拉奉纳米颗粒的方式，以提升中枢神经系统的药物浓度并减少肝脏蓄积，但相关疗效仍待进一步验证[23]。 2. 罗匹尼罗：罗匹尼罗治疗ALS的潜力确认是基于日本庆应义塾大学开展的一项研究。该研究利用携带肉瘤融合基因(fused in sarcoma，FUS)或TARDNA结合蛋白43(transactive response DNA binding protein 43，TDP-43)基因突变的ALS患者来源诱导多能干细胞(induced pluripotent stem cells，iPSCs)分化的运动神经元模型，对FDA批准的药物库进行体外筛选，结果发现罗匹尼罗可抑制多种ALS相关病理表型，表现出抗氧化、抑制TDP-43与FUS蛋白聚集、改善线粒体能量代谢等多重神经保护作用[24]。随后的Ib/IIa期临床试验显示，在为期24周双盲阶段，治疗组与安慰剂组ALSFRS-R评分下降速率差异无统计学意义(P>0.05)；但在开放延长期研究中，持续治疗组患者及由安慰剂转入治疗组患者的ALSFRS-R评分下降速率均有所减缓，且持续治疗组无进展生存期较安慰剂组延长27.9周[25]。进一步的逆向转化研究利用该试验受试者外周血单核细胞建立iPSCs，并诱导分化iPSCs来源的运动神经元用于体外验证，其结果提示罗匹尼罗可能通过抑制SREBP2-胆固醇通路发挥神经保护作用，为基于iPSCs平台的个性化药物筛选及ALS精准治疗提供了新的研究思路[25]。总之，现有研究提示罗匹尼罗可能具有疾病修饰潜力，但其疗效主要体现在开放延长期，故仍需早期干预及长期随访研究加以验证。 3. LPO相关药物：RT001为氘代亚油酸同系物，可增强不饱和脂肪酸氧化稳定性，从而减少LPO并减轻细胞及线粒体膜的氧化损伤。一项II期随机、双盲对照试验(NCT04762589)共纳入43例病程不足3年的ALS患者，分别给予8.64 g/d RT001或安慰剂治疗；随访24周，两组ALSFRS-R评分的最小二乘法估计平均差异为1.9分(95%CI：－1.39~5.19，P=0.25)；在入组时病情较重的患者亚组中，RT001组ALSFRS-R评分降低值小于安慰剂组(3.4分比6.3分)，提示在该亚组中可能存在一定疗效趋势，但差异无统计学意义(P>0.05)[26]。 (三)与神经炎症相关的药物神经炎症在ALS中具有双重作用：疾病早期，部分免疫反应可能发挥一定神经保护作用，但随着病情进展，小胶质细胞活化、星形胶质细胞功能异常、外周免疫失调及补体异常激活可持续放大神经元损伤[27]。目前，作用于神经炎症通路的小分子药物主要有ANX005、PrimeC、马赛替尼、MN-166、法舒地尔和IPL344等。 1. ANX005：ANX005是一种靶向C1q的重组单克隆抗体，可阻断C1q与突触表面抗原结合，从而抑制补体级联活化，保护突触结构。一项IIa期临床试验(NCT04569435)达到主要研究终点，并且通过探索性分析显示，诊断后12个月内入组且基线经典补体活化水平较高的ALS患者经ANX005静脉输注干预后，ALSFRS-R评分较组内其他患者下降少且神经丝轻链水平稳定(具体数据目前未公布)[28]。 2. PrimeC：PrimeC为环丙沙星与塞来昔布组成的复合制剂。临床前研究显示，该药物可通过调控微小RNA加工、减少脑内异常铁离子积累及抑制神经炎症反应发挥协同作用[29]。一项IIb期随机、双盲、安慰剂对照研究(NCT05357950)显示，PrimeC总体安全性和耐受性良好[30]：18个月时，持续接受PrimeC治疗者ALSFRS-R评分较安慰剂序贯治疗者保持7.92分的高分差异(95%CI：2.25~13.60，P=0.007)，其中球部功能分值差异为3.18分(95%CI：1.32~5.04，P=0.001)；其总体生存亦呈改善趋势，但差异无统计学意义(HR=0.42，95%CI：0.14~1.21，P=0.11)。PrimeC目前已获得FDA及欧洲药品管理局(EMA)的孤儿药认定，III期临床研究正在设计中。 3. 马赛替尼：马赛替尼是一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可通过抑制小胶质细胞活化、外周巨噬细胞浸润及肥大细胞脱颗粒来调控神经炎症，并通过阻断促炎因子释放改善神经元微环境，减轻神经肌肉接头损伤[31]。一项IIb/III期临床试验(NCT02588677)显示，马赛替尼4.5 mg/(kg·d)联合利鲁唑治疗48周后，ALSFRS-R评分降低值较安慰剂减少3.39分(P=0.016)；亚组分析提示，在基线功能保留较好且进展较慢的轻中度患者中，马赛替尼获益更显著，中位生存期延长25个月，ALS进展速率减缓42%[32]。上述研究提示早期干预可能获得更大生存获益。目前，其III期临床试验(NCT03127267)仍在进行。 4. MN-166：MN-166是一种非选择性磷酸二酯酶4抑制剂，可抑制小胶质细胞活化以及肿瘤坏死因子-α、白细胞介素(interleukin，IL)-6等促炎因子释放，同时激活自噬通路，清除TDP-43和超氧化物歧化酶(superoxide dismutase 1，SOD1)蛋白聚集体[33]。但可惜的是，Ib/IIa期临床试验(NCT02238626)结果显示，MN-166(60 mg/d)联合利鲁唑组在6个月双盲期总体人群的探索性疗效指标(如ALSFRS-R等)方面与安慰剂组相比，差异无统计学意义[34]。为进一步验证其有效性，随后开展的IIb/III期多中心研究(NCT04057898)采用剂量递增方案(10~50 mg，2次/d)[35]；其中期结果分析提示，在治疗前6个月获得的功能改善可维持1年，疾病进展呈延缓趋势(具体数据待公布)[36]。除上述小分子药物外，其他针对神经炎症的小分子药物亦在积极探索中。大麻提取物Medicabilis CBD oil因其抗氧化及抗炎特性，正在III期临床试验(NCT03690791)中评估其疗效与安全性[37]。法舒地尔(NCT03792490)[38]和IPL344[39]在早期临床研究中亦释放疾病进展延缓信号。此外，围绕髓系炎症与先天免疫相关环节的候选药物也已进入临床评估阶段，包括MPO抑制剂Verdiperstat(NCT04297683、NCT04436510)、NLRP3炎症小体抑制剂Usnoflast(NCT05981040)、糖皮质激素受体调节剂 dazucorilant(NCT05407324)以及LINE-1逆转录酶抑制剂TPN-101(NCT04993755)等[40-43]。 (四)与线粒体功能障碍相关的药物线粒体功能障碍是ALS的重要病理环节，可导致运动神经元能量代谢受损与凋亡。多项研究在ALS患者及动物模型中均观察到线粒体形态异常、动力学缺陷、呼吸链酶活性改变及活性氧生成增加等特征[44-45]。 1. 曲美他嗪：曲美他嗪为小分子哌嗪衍生物，不仅可通过抑制线粒体长链3-酮酰辅酶A硫解酶，使能量底物从脂肪酸氧化转向葡萄糖氧化，改善缺氧条件下能量利用并维持细胞代谢稳态，还能增加丙酮酸脱氢酶活性，促进柠檬酸循环[46]。一项纳入21例ALS患者的IIa期临床研究(NCT04788745)提示，曲美他嗪可降低血浆氧化应激标志物8-羟基-2’-脱氧鸟苷(8-OHdG)，并伴随静息能量消耗及代谢指数下降[47]。该试验持续时间较短且缺乏随机对照组，临床疗效仍需进一步验证；但研究结果提示，通过调节能量代谢途径改善线粒体功能，能为减轻ALS氧化应激损伤提供新的治疗思路。 2. Relyvrio®：PB-TUDCA(商品名Relyvrio®)由苯丁酸钠和牛磺酸二醇组成，可协同调节内质网应激与线粒体功能，并调控未折叠蛋白反应与RNA代谢[48-49]。基于一项II期多中心、随机、双盲临床试验结果，FDA于2022年通过绿色通道批准Relyvrio®用于治疗成人ALS患者[50]；然而，在随后开展的III期验证性临床研究(NCT05021536)中，给予PB-TUDCA治疗48周后，患者未达到主要终点(ALSFRS-R评分改善)及次要终点(生活质量量表ALSAQ-40和缓慢肺活量指标改善)。2024年生产企业基于试验结果自愿撤回该药物的上市申请[51]。 (五)与自噬与凋亡调控相关的药物目前与自噬与凋亡调控通路相关的小分子药物包括雷帕霉素、Monepantel及Apilimod等。 1. 雷帕霉素：雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)信号通路是调控自噬及免疫反应的重要节点。研究显示，ALS患者外周血中调节性T细胞(regulatory T cells，Tregs)比例与疾病进展呈负相关[52]。雷帕霉素作为mTOR通路抑制剂，可通过抑制mTOR复合物1(mTORC1)活性促进Tregs扩增并增强自噬功能，从而有助于清除细胞内异常蛋白聚集体[53]。然而，在一项II期随机对照研究(NCT03359538)中，主要终点(Tregs比例增加≥30%)未达到预设标准；但次要终点分析显示，多种免疫细胞亚群及IL-18水平均发生变化[53]。这些结果提示，雷帕霉素可能通过调节神经炎症和免疫稳态影响ALS进展。 2. Monepantel：Monepantel同样作用于mTOR通路，是一种新型小分子抑制剂，可通过激活自噬促进异常蛋白清除。I期临床研究(NCT04894240)结果显示，高剂量队列[4 mg/(kg·d)递增至10 mg/(kg·d)]的ALSFRS-R评分预估下降速率较PRO-ACT数据库自然病程减缓约58%(P=0.11)[54]，虽差异无统计学意义，但提示Monepantel在高剂量条件下具有延缓疾病进展的潜在作用。目前其标签扩展研究(NCT06177431)正在进行中。 3. Apilimod：磷酸酰肌醇-3-磷酸-5激酶(PIKfyve)是维持自噬体和溶酶体稳态的关键酶[55]。Apilimod(PIKfyve抑制剂)可促进转录因子EB(transcription factor EB，TFEB)核转位，上调自噬和溶酶体相关基因的表达，并通过非常规分泌途径减少聚集性蛋白负担[56]。一项IIa期临床试验(NCT05163886)显示，携带C9orf72突变的ALS患者口服125 mg Apilimod、2次/d，持续12周后，其脑脊液中的多聚甘氨酸－脯氨酸水平为安慰剂组的0.310倍(P<0.001)[57]。尽管样本量较小，尚无法评估其对功能结局的影响，但Apilimod已获得FDA和EMA授予的孤儿药资格，为其进一步临床开发提供了支持。 (六)与内质网应激与蛋白稳态相关的药物目前涉及该通路的小分子药物品种较多，部分药物可能具有较大的潜在治疗价值。 1. DNL343：DNL343是一种真核细胞翻译启动因子2B(eIF2B)激动剂，可通过激活eIF2B恢复受抑制的蛋白质翻译起始过程，从而改善蛋白质合成障碍[58-59]。在HEALEYALS平台II/III期临床研究(NCT05842941)中，共纳入249例ALS患者；治疗24周后，主要分析显示DNL343组186例患者与139例安慰剂受试者相比，在ALSFRS-R评分、肌力和呼吸功能方面差异均无统计学意义(P>0.05)[60]。与此同时，同靶点药物ABBV-CLS-7262在HEALEY ALS平台试验(NCT05740813)中亦未能显著延缓疾病进展，但探索性分析提示，240 mg/d的高剂量组患者肢体功能下降速率减缓，且缓慢肺活量测量提示呼吸功能可能存在改善趋势[61]。 2. IFB-088：IFB-088(sephin1)为磷酸酶调节亚单位PPP1R15A(R15A)的选择性抑制剂，可通过抑制eIF2α去磷酸化延长整合应激反应(integrated stress response，ISR)保护相，减轻持续性应激损伤。此外，IFB-088还能选择性拮抗N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体NR2B亚型，减轻谷氨酸兴奋性毒性[62]。一项II期临床试验(NCT05508074)显示，球麻痹型ALS患者接受IFB-088治疗6个月后，ALSFRS-R评分平均每月下降0.95分，显著低于安慰剂组的1.42分(P<0.05)；生物标志物分析进一步证实，球麻痹型患者ISR与氧化应激通路共同激活，而IFB-088对上述代谢通路具有一定的调节作用[63]。 3. 普利多匹定：普利多匹定是选择性σ-1受体(sigma-1 receptor，S1R)激动剂，可调节内质网－线粒体信号、缓解内质网应激并维持蛋白稳态，同时通过上调脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)途径改善运动神经元功能[64]。在HEALEY ALS平台II/III期临床研究(NCT04615923)中，患者口服普利多匹定45 mg、2次/d，虽然主要终点未显示总体进展延缓，但探索性分析提示患者在呼吸与语言功能方面具有潜在获益[65]：治疗24周后，呼吸功能较安慰剂组下降减缓62%(P=0.03)，呼吸困难进展减缓87%(P=0.04)。此外，在病程不足18个月的快速进展型患者中，10个月生存率为85%，而安慰剂对照组为50%；中位生存期由300 d延长至600 d。这些结果提示，普利多匹定可能对早期或快速进展型ALS患者具有潜在的治疗价值。 4. Prosetin：Bos等[66]在体外筛选具有神经保护作用的化合物时发现，丝裂原活化蛋白4激酶家族抑制剂可保护运动神经元免受ISR损伤；通过结构修饰、降低毒性以及提高微粒体稳定性等一系列优化操作，研究者开发出化合物12K，并将其命名为Prosetin。在ALS动物模型中，Prosetin表现出显著的抗炎作用和神经元功能改善效应[66]。2020年，FDA授予其孤儿药资格。目前Prosetin I期临床试验(NCT05279755)已完成2个阶段，初步数据显示其安全性和耐受性良好[67]。 5. CNM-Au8：约95%的散发性ALS患者存在TDP-43异常聚集并形成包涵体[68]。在病理状态下，TDP-43核质分布异常可引发DNA损伤、RNA剪切障碍、转录失衡及mRNA转运紊乱等一系列细胞功能障碍[69]。CNM-Au8是一种细胞能量代谢催化剂，可促进细胞内烟酰胺腺嘌呤(NAD+)相关代谢并提高ATP生成。已有研究表明，NAD+水平的改善有助于优化神经元代谢、调节蛋白稳态，并在TARDBP突变和SOD1突变型ALS模型中对异常蛋白聚集相关病理产生一定的改善作用[70]。然而，在HEALEY ALS平台II/III期临床试验(NCT04297683)中，其治疗24周后未观察到显著的临床获益(差异响应率=0.97，95%CI：0.783~1.175)[71]。 6. Cu-ATSM：在SOD1突变型ALS中，异常SOD1聚集是导致运动神经元死亡的重要机制[72]。研究发现，部分异常聚集的SOD1处于铜缺乏状态，而Cu-ATSM可以通过递送铜促进成熟SOD1的形成，从而抑制异常聚集[73]。此外，AP-101作为靶向错误折叠SOD1的单克隆抗体，也显示出减轻神经元变性的潜力[74]。综上，尽管基于不同发病机制的ALS小分子药物研发持续推进，且部分候选药物在早期研究中显示出一定潜力，但现有证据仍提示其总体临床获益有限(表1)。三、总结与展望近年来，围绕上述发病机制开发的多种小分子药物已陆续进入临床研究阶段。其中，部分候选药物在早期临床试验或小样本研究中展现出一定的疾病修饰潜力，但在更大样本量、更长随访周期的III期临床试验中，多数未能达到预设主要终点，总体临床获益仍较为有限，仅能在一定程度上延缓疾病进展。ALS的小分子药物在后期临床试验中疗效欠佳，不能单纯归因于靶点选择不当，或与以下因素密切相关：(1)与其他神经变性疾病类似，ALS的发病过程由多因素共同介导，各病理通路之间存在广泛的交叉联系与相互调控，形成复杂的病理网络。单一靶点的药物研发策略往往难以对这一复杂病理网络形成有效干预，难以实现理想的治疗效果。(2)患者的个体差异显著影响药物反应，包括病程阶段、遗传背景及代谢状态等。在部分临床研究中，患者入组时病程已进入中晚期，神经元损伤已发生不可逆改变，即使药物具有潜在治疗作用，也可能被这一不可逆损伤所掩盖，无法充分体现其治疗效益。(3)传统疗效终点评估指标(如ALSFRS-R评分)的敏感性有限，且短期随访难以准确反映神经保护性干预的真实疗效。未来的临床研究需进一步优化试验设计：患者层面，加强精准分型，细化入组标准，筛选更可能从治疗中获益的人群；试验设计层面，构建多维度疗效终点评估体系，延长随访周期，提高疗效评估的准确性；治疗策略层面，积极探索多靶点协同干预模式，以更全面地作用于ALS复杂病理网络，进而提升药物的临床疗效，增强临床转化的可行性。参考文献略官网二维码公众号二维码欢迎关注！排版：周穗莉校对：凌桂芳审核：王志娟

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D01385	异丁司特	R03DC04	DB05266

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适应症	国家/地区	公司	日期
哮喘	日本	KYORIN Pharmaceutical Co., Ltd.	1989-01-17
脑出血	日本	KYORIN Pharmaceutical Co., Ltd.	1989-01-17
脑动脉硬化	日本	KYORIN Pharmaceutical Co., Ltd.	1989-01-01

未上市

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
脊髓型颈椎病	临床3期	-	MediciNova, Inc.	2022-03-01
肌萎缩侧索硬化	临床3期	美国	MediciNova, Inc.	2020-05-28
肌萎缩侧索硬化	临床3期	加拿大	MediciNova, Inc.	2020-05-28
新冠肺炎后遗症	临床2期	加拿大	MediciNova, Inc.	2023-02-10
酗酒	临床2期	美国	University of Pennsylvania	2023-01-14
新型冠状病毒感染	临床2期	美国	MediciNova, Inc.	2021-01-11
急性呼吸窘迫综合征	临床2期	美国	MediciNova, Inc.	2021-01-11
甲基苯丙胺依赖	临床2期	美国	Portland VA Medical Center	2019-05-01
甲基苯丙胺依赖	临床2期	美国	VA Office of Research and Development	2019-05-01
神经炎症	临床2期	美国	Portland VA Medical Center	2019-05-01

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT01982942 (SPRINT-MS, Pubmed \| Neurol Open Access)	临床2期	慢性进行性多发性硬化	246	Ibudilast	選網壓醖襯積構願築觸(醖獵築範選範鏇餘夢壓) = remained stable 築願艱膚網淵製顧蓋顧 (簾膚鏇鹹蓋襯選鹹艱繭 ) 更多	不佳	2025-12-01
				Placebo
NCT04057898 (COMBAT-ALS, GlobeNewswire) 人工标引	临床2/3期	肌萎缩侧索硬化	183	MN-166	廠鏇選憲鏇製糧餘鏇遞(糧鑰範製鹹鑰淵選構鹽) = Positive correlations were observed between the 6-month and 12-month data for CAFS score (0.71), modified CAFS score (0.70), and ALSFRS-R (0.69). [Note: Values in parentheses are Spearman Rank Correlation coefficients] Positive correlations were also observed for Bulbar score (0.74), Fine motor score (0.71), and Gross motor score (0.67), but not for Respiratory score. [Note: Values in parentheses are Spearman Rank Correlation coefficients] 簾繭窪觸築壓淵廠鹽壓 (觸鑰遞衊鹽窪遞網蓋餘 )	积极	2024-12-05
				placebo
NCT03594435 (CTgov)	临床2期	酒精使用障碍	102	Ibudilast (Ibudilast)	構簾獵淵鑰製蓋鹽鑰觸(鹽膚顧壓構製網鏇網遞) = 選淵遞憲簾糧淵夢觸蓋壓糧糧範膚鹹夢糧簾齋 (膚糧獵遞醖鹹蓋觸夢製, 34.54664) 更多	-	2024-11-27
				Placebo oral capsule (Placebo Oral Capsule)	構簾獵淵鑰製蓋鹽鑰觸(鹽膚顧壓構製網鏇網遞) = 憲糧餘窪鑰襯簾餘壓鬱壓糧糧範膚鹹夢糧簾齋 (膚糧獵遞醖鹹蓋觸夢製, 34.89305) 更多
NCT02714036 (CTgov)	临床1/2期	肌萎缩侧索硬化	35	ibudilast (Regular)	憲構夢憲衊淵夢積窪衊(夢願蓋憲鹽糧衊繭淵襯) = 糧簾遞構觸製窪鹹觸繭蓋顧窪鏇淵艱壓淵構艱 (網齋蓋構憲遞窪壓齋糧, 願憲選襯獵繭構夢積蓋 ~ 鬱餘鏇觸獵範艱衊築窪) 更多	-	2024-09-24
				Ibudilast (Flexible)	製艱醖鹽網餘蓋顧鏇膚 = 壓積鏇壓選製衊願鬱顧夢範積蓋鬱鏇獵齋鹹餘 (醖壓衊築顧網餘製願鬱, 衊蓋蓋鑰壓簾廠餘憲繭 ~ 齋壓網繭蓋網獵繭鹽築) 更多
NCT03782415 (ASCO2024) 人工标引	临床1/2期	胶质母细胞瘤 CD74 expression	62	Ibudilast temozolomide	艱醖鏇醖鹹壓構選衊選(膚夢窪壓鹹選鹽獵簾網) = Ibudilast 50 mg BID 醖製製築衊餘顧醖廠淵 (艱鏇艱鬱蓋衊積製憲壓 )	积极	2024-05-24
				Ibudilast temozolomide
NCT03782415 (GlobeNewswire) 人工标引	临床2期	胶质母细胞瘤一线	62	MN-166+temozolomide	-	积极	2023-11-19
				MN-166+temozolomide (newly diagnosed GBM)	膚範餘範範觸構範鹽顧(憲鏇衊壓鏇鹹願廠選膚) = 鹽製醖遞製構蓋積鏇艱獵鹽艱築積構衊糧憲獵 (簾齋積網製顧鹽淵鹹醖 )
MN166-GBM-1201 (SNO2023)	临床1/2期	胶质母细胞瘤 CD3+ \| CD74 \| CD11b ... 更多	62	MN-166 and TMZ combination therapy	蓋製鬱餘餘繭鬱繭齋憲(憲艱顧繭餘憲選繭襯膚) = 醖積繭鹹餘醖顧蓋餘鏇鹹網構顧膚構選憲鏇顧 (憲壓獵鬱願遞選衊鹹憲 )	积极	2023-11-10
NCT04429555 (Corporate Publications) 人工标引	临床2期	新型冠状病毒感染 \| 成人呼吸窘迫综合征	34	MN-166	膚範艱觸鏇廠廠觸淵鏇(廠築遞鑰憲願膚艱醖廠) = 構襯顧範夢網構願憲膚網淵鹹獵鬱鑰觸齋製衊 (夢鬱製製製壓鏇網願衊 ) 更多	积极	2022-06-08
				Placebo	膚範艱觸鏇廠廠觸淵鏇(廠築遞鑰憲願膚艱醖廠) = 夢衊範製獵艱壓構願醖網淵鹹獵鬱鑰觸齋製衊 (夢鬱製製製壓鏇網願衊 ) 更多
SPRINT-MS (ACTRIMS2022)	临床2期	慢性进行性多发性硬化	196	Ibudilast	鑰遞糧鹹蓋鹹窪醖齋淵(淵憲廠鏇築獵鬱鏇憲簾) = 網鏇襯廠鑰鹹壓獵範窪顧鏇繭鑰齋鹽構積鬱繭 (遞壓艱積壓窪築襯網醖 ) 更多	不佳	2022-05-16
NCT02238626 (IBU-ALS-1201, CTgov)	临床2期	肌萎缩侧索硬化	70	MN-166+riluzole (MN-166)	醖蓋繭憲艱膚壓餘顧選 = 繭糧製觸蓋鬱獵選鏇積顧鹹廠築襯獵鹹壓範築 (構蓋壓窪廠顧網構壓觸, 齋顧鑰鑰壓鏇憲範廠網 ~ 網願遞構觸網積鏇艱艱) 更多	-	2021-11-05
				Placebo (for MN-166)+riluzole (Placebo (for MN-166))	範繭襯糧餘鹽顧構齋鹹(獵窪夢獵選願夢糧鑰選) = 襯蓋積範憲鏇簾壓餘遞繭鑰鑰糧獵艱網蓋衊齋 (築餘艱鬱築鏇餘構築糧, 3.00)