Mepacrine hydrochloride

字数 7281，阅读大约需 37 分钟“救命药”格列卫的研发奥德赛引言 从1845年魏尔啸首次提出“白血病”（leukemia）的概念，到2001年格列卫（imatinib）获批用于治疗慢性髓性白血病（CML），人类对白血病本质的理解经历了一个半世纪的探索，宛如一场漫长而艰难的奥德赛。早期研究者只能从“白色血液”这一异常表象出发，在相当长的时间里，白血病甚至被误解为感染引发的脓毒过程。直到20世纪中叶，随着细胞遗传学与分子生物学的兴起，白血病才逐渐被重新认识为一种由特定遗传异常驱动的疾病。尽管这一历程充满曲折与反复，但一系列关键发现不断积累——从病理学巨擘的直觉到诺贝尔奖得主的精密实验，层层推进了机制认知，并最终指向可被精准干预的分子靶点。本文将沿着这一历史脉络，回顾格列卫诞生背后的关键节点，展现白血病治疗范式如何在长期探索中被彻底改写。第一部分：从“白色血液”到染色体易位——早期探索（1845-1973）第一章：医学认知的黎明——“Weisses Blut”的命名与分类1.1 1845年的同时发现：贝内特与魏尔啸的争论 人类对白血病的科学认知始于19世纪中叶显微镜技术应用于临床医学的初期。1845年秋天，欧洲医学界发生了两件具有里程碑意义的事件。苏格兰病理学家约翰·休斯·贝内特（John Hughes Bennett）在爱丁堡解剖了一名死于脾脏巨大肿大和虚弱的28岁石匠，他发现死者的血液中充满了类似脓液的白色小球。贝内特将其描述为“血液化脓症”（Leucocythemia），认为这是某种未知的感染导致血液自发腐坏。 仅仅几周后，年仅24岁的德国病理学家鲁道夫·魏尔啸（Rudolf Virchow）在柏林报告了极其相似的病例。作为后来公认的“现代病理学之父”和柏林洪堡大学的卓越教授，魏尔啸展现了远超同辈的洞察力。这位未来的细胞病理学奠基人敏锐地指出，这种“白色血液”并非感染所致的脓液，而是血液本身的病理性增生。他创造了“Weisses Blut”（德语：白血）一词，并于1847年正式将其命名为“白血病”（Leukemia）。魏尔啸的伟大之处在于他不仅是一位医生，更是一位社会改革者和科学哲学家，他首次将白血病定义为一种“新生物”（Neoplasm），从而将研究方向从感染引向了肿瘤病理学。正是魏尔啸确立的“细胞来自细胞”（Omnis cellula e cellula）这一公理，为后续所有癌症研究奠定了生物学基石[1]。1.2 染色技术的进步与形态学分类 尽管魏尔啸定义了疾病，但直到1879年，保罗·埃尔利希（Paul Ehrlich）发明了多种细胞染色技术，血液学家才得以区分白细胞的具体类型。埃尔利希是一位天才的化学家和医生，他曾因在免疫学方面的卓越成就荣获1908年诺贝尔生理学或医学奖。他利用苯胺染料对血涂片进行处理，首次在显微镜下揭示了中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和淋巴细胞的差异。 基于这些形态学特征，医学界逐渐将白血病分为两大类：起源于淋巴组织的“淋巴细胞白血病”和起源于骨髓粒系细胞的“髓系白血病”。埃尔利希提出的“魔弹”（Magic Bullet）构想——即设计一种能特异性杀死病原体而不伤及正常组织的药物——成为了整整一个世纪后格列卫研发的精神原点。在随后的半个多世纪里，慢性粒细胞白血病（CML）展现出了其独特的临床特征：极度升高的白细胞计数、显著的脾脏肿大以及一个相对缓慢但不可逆转的病程。然而，无论是当时的砷剂（Fowler氏液）还是早期的放射疗法，都无法触及这一恶疾的根源。第二章：细胞遗传学的黑箱与突破2.1 染色体数目的困惑与技术壁垒 在20世纪的前50年，科学家们虽然怀疑癌症与遗传物质有关，但受限于粗糙的制备技术，人类连自身的染色体数目都未能确定。直到1956年，美籍华裔遗传学家蒋有兴（Joe Hin Tjio）与瑞典科学家Albert Levan利用低渗处理技术证实人类染色体数目为46条，细胞遗传学才真正迎来曙光。2.2 1960年：费城染色体的发现 1960年，美国费城宾夕法尼亚大学的彼得·诺埃尔（Peter Nowell）和大卫·亨格福德（David Hungerford）正在研究白血病细胞。诺埃尔当时是一位年轻的助理教授，后来他因在肿瘤遗传学领域的开创性贡献于1998年荣获拉斯克奖（Lasker Award，常被称为诺奖风向标）。 在观察CML患者的骨髓细胞时，他们发现了一个惊人的、重复出现的异常：在包含46条染色体的核型中，第22号常染色体的一条明显比正常同源染色体短小。这是人类历史上首次发现某种特定的染色体畸变与特定的癌症之间存在恒定关联。此前的主流观点认为，肿瘤细胞的染色体改变是随机的、继发性的混乱，而这一被命名为“费城染色体”（Philadelphia Chromosome, Ph）的发现，证明了遗传改变很可能是致病的始动因素。这一成果不仅确立了诺埃尔在医学史上的地位，也让宾夕法尼亚大学成为了全球癌症遗传学研究的高地[2]。第三章：从缺失到易位——珍妮特·罗利的决定性修正3.1 “缺失假说”的局限 在费城染色体被发现后的十几年里，学界普遍认为那是第22号染色体长臂末端DNA片段的“丢失”（Deletion）。这引发了一个理论难题：如果基因丢失了，为什么细胞反而获得了恶性增殖的优势？3.2 1973年：荧光显带技术揭示真相 1973年，芝加哥大学的珍妮特·罗利（Janet Rowley）打破了僵局。罗利是一位传奇的女性科学家，她在兼顾家庭与四个孩子的空隙中完成了改变世界的发现。作为芝加哥大学普利兹克医学中心的杰出教授，她后来获得了总统自由勋章、国家科学奖章以及拉斯克奖等多项殊荣。 罗利利用新开发的奎那克林（Quinacrine）荧光显带技术，重新审视了CML患者的染色体。显带技术能在染色体上显示出像条形码一样的条纹，使她能识别微小的区段变化。罗利敏锐地观察到，第22号染色体变短的同时，第9号染色体的长臂变长了，且增加的长度恰好等于第22号染色体缺失的部分。通过仔细的核型分析，她证实这不是简单的基因丢失，而是一次完美的“相互易位”（Reciprocal Translocation）：第22号染色体长臂的一段（22q11）与第9号染色体长臂末端（9q34）交换了位置。 这一发现被称为t(9;22)易位。罗利的工作至关重要，它不仅纠正了以往的认知，更暗示了这种易位可能将两个原本不相干的基因拼接在一起，从而激活了某种致癌机制。这一洞见为后来通过分子克隆找到BCR-ABL靶点指明了精确方向。罗利教授晚年常说：“尽管这种发现在当时并未立即转化为药物，但它点亮了通往真相的灯火”[3]。第二部分：分子克隆革命与致癌机制的结构解析（1980-1996）第四章：基因组里的“拼接事故”——BCR-ABL融合基因的克隆4.1 从病毒同源序列寻找线索 1980年代初，重组DNA技术的兴起使得科学家能够分离和测序特定的基因片段。在解析t(9;22)易位的分子结构时，科学家们首先关注的是第9号染色体。此前的研究已经发现，Abelson鼠白血病病毒（A-MuLV）含有一种致癌基因v-abl。利用同源杂交技术，科学家在人类基因组中找到了其细胞内的对应物——原癌基因c-ABL。 1982年，在荷兰国家健康研究院（RIVM）工作的诺拉·海斯特坎普（Nora Heisterkamp）和约翰·格罗芬（John Groffen）等人证实，在CML患者中，t(9;22)易位的断裂点恰好位于c-ABL基因的上游。海斯特坎普和格罗芬这两位优秀的分子生物学家后来在美国南加州大学及洛杉矶儿童医院继续其深耕，他们的工作首次将病毒肿瘤学与人类细胞遗传学紧密联系在了一起。4.2 BCR基因的发现与嵌合转录本的鉴定 与此同时，第22号染色体的断裂点区域仍然是一个谜。格罗芬等人发现，尽管不同患者的断裂点在DNA序列上不完全相同，但它们都集中在一个长度约为5.8kb的狭窄区域内。他们将这个区域命名为“断裂点簇集区”（Breakpoint Cluster Region, BCR）。 1985年，以色列魏茨曼科学研究所（Weizmann Institute of Science）的伊莱·卡纳尼（Eli Canaani）实验室发表了具有决定性意义的研究。卡纳尼教授是研究mRNA加工与白血病发生的权威，他的团队（包括第一作者E. Shtivelman）证实了这种易位的分子后果：第22号染色体上的BCR基因部分序列与第9号染色体易位过来的ABL基因部分序列在mRNA水平上拼接在了一起，形成了一条8.5kb的嵌合mRNA。这条mRNA被翻译成一种分子量为210 kDa的异常融合蛋白，即p210 BCR-ABL。这一发现是革命性的，它首次在分子水平上展示了染色体易位如何通过基因融合创造出一种自然界不存在的“杂合”致癌蛋白[4][5]。第五章：结构生物学解析——失控的激酶机器5.1 正常ABL蛋白的自抑制机制 要理解BCR-ABL为何致癌，必须先理解正常的c-ABL蛋白是如何工作的。c-ABL是一种非受体酪氨酸激酶，主要调控细胞骨架重组和DNA损伤反应。在正常生理状态下，c-ABL处于严格的“自抑制”（Autoinhibition）状态。其N端包含一个“帽”区（Cap），该区域经过肉豆蔻酰化（Myristoylation）修饰后，能折叠并插入激酶结构域（Kinase Domain）底部的疏水口袋中，诱导SH2和SH3结构域像夹子一样钳制住激酶结构域，使其构象“关闭”，无法结合底物ATP和肽段。5.2 BCR-ABL的激活机制：去抑制与寡聚化 在BCR-ABL融合蛋白中，由于ABL基因的前端序列被BCR取代，这种结构变化导致了双重灾难性的后果：(1) 自抑制的丧失：由于失去了N端帽和肉豆蔻酰化位点，ABL激酶无法维持关闭构象，SH2/SH3的钳制机制失效。(2) 异常的寡聚化：BCR基因的N端包含一个卷曲螺旋（Coiled-Coil）结构域，它使得BCR-ABL蛋白分子两两结合甚至形成四聚体。这种聚集使得相邻的ABL激酶结构域发生“反式自磷酸化”（Trans-autophosphorylation），特别是激活环上的Y412酪氨酸残基被磷酸化，从而将激酶锁定在“开放”状态。 结果是，BCR-ABL表现出不受调控的高激酶活性，持续激活下游通路，导致细胞无限制增殖。这一机制的阐明离不开结构生物学家约翰·库里安（John Kuriyan）等人的后续贡献，库里安是美国国家科学院院士，曾任加州大学伯克利分校教授，因其在蛋白质激酶结构领域的卓越成就荣获了韦尔奇化学奖[6]。第六章：确立因果——科赫法则的分子肿瘤学验证6.1 相关性不等于因果性 尽管发现了BCR-ABL与CML的高度相关性，但在1990年之前，严谨的科学界仍存疑问：BCR-ABL究竟是导致白血病的根本原因（Driver），还是细胞癌变后产生的副产物（Passenger）？6.2 1990年的关键实验：必要且充分条件 1990年，当时在麻省理工学院（MIT）怀特海德研究所工作的乔治·戴利（George Daley）和他的导师大卫·巴尔的摩（David Baltimore）在《Science》杂志上发表了一项里程碑式的研究。大卫·巴尔的摩是20世纪最伟大的生物学家之一，他因发现逆转录酶而荣获1975年诺贝尔生理学或医学奖，曾任洛克菲勒大学及加州理工学院校长。乔治·戴利则在日后成为了哈佛医学院院长及美国国家医学院院士。 他们构建了携带p210 BCR-ABL基因的逆转录病毒载体，感染小鼠的骨髓造血干细胞。结果证实，携带该基因的小鼠全部患上了类似于人类CML的白血病。这一实验一锤定音地证实：BCR-ABL融合基因是CML发生的“充分必要条件”。这一结论告诉药物研发者：只要能特异性地关闭这个蛋白的活性，就能治愈这种癌症[7]。第七章：理性设计的黎明——从泛激酶抑制剂到特异性靶向7.1 激酶抑制剂的早期怀疑论 尽管靶点已经明确，但在1990年代初，制药界对开发激酶抑制剂普遍持悲观态度。由于人体内有超过500种激酶，且它们的ATP结合口袋高度相似，设计特异性抑制剂被认为是不可能的任务。7.2 Druker与Lydon的相遇 正是在这种背景下，俄勒冈健康与科学大学（OHSU）的青年医生布莱恩·德鲁克尔（Brian Druker）与Ciba-Geigy（诺华前身）的化学家尼古拉斯·莱登（Nicholas Lydon）开始了历史性的合作。 德鲁克尔不仅是一位精湛的血液学家，更是一位致力于将分子发现转化为临床疗法的远见者。莱登则是药物化学领域的顶尖高手。两人坚信，通过理性药物设计（Rational Drug Design），可以找到针对BCR-ABL的“特异性钥匙”。布莱恩·德鲁克尔后来因其在格列卫研发中的领导作用，于2009年荣获拉斯克-德贝基临床医学研究奖，并当选为美国国家科学院院士。他们的合作标志着药物研发从传统的“盲目筛选”向“精准干预”的范式转变。第三部分：理性设计的巅峰、临床奇迹与范式重构（1996-至今）第八章：化学家的手术刀——STI571的分子进化与构效关系（SAR）8.1 先导化合物的筛选与骨架确立 在1990年代中期，诺华（Novartis）的前身Ciba-Geigy实验室里，尼古拉斯·莱登（Nicholas Lydon）领导的研究小组正致力于寻找能抑制激酶的小分子。莱登曾就读于利兹大学和邓迪大学，是一位对激酶抑制剂有着深刻理解的科学家。他的团队中有一位关键的有机化学家——尤格·齐默尔曼（Jürg Zimmermann），他以精湛的合成手艺，将“2-苯基氨基嘧啶”（2-phenylaminopyrimidine）这一最初对PKC（蛋白激酶C）有微弱活性的骨架，逐步锻造成了针对ABL的利刃。8.2 关键修饰：从泛抑制到精准靶向 齐默尔曼与莱登通过一系列复杂的构效关系（SAR）研究，对分子进行了外科手术般的改造，这不仅是药物化学的巅峰之作，也体现了严谨的结构生物学逻辑：(1) 引入3'-吡啶基团：在嘧啶环的3'位引入吡啶，显著增强了化合物在细胞内环境的激酶抑制活性。(2) 酰胺基团的锚定：在苯胺环上引入苯甲酰胺侧链。这一步至关重要，它能与ABL激酶活性中心的谷氨酸（Glu286）和天冬氨酸（Asp381）形成关键氢键，这为分子赋予了对酪氨酸激酶的选择性。(3) “旗帜甲基”（Flag Methyl）的神来之笔：齐默尔曼在二氨基苯环的6位引入了一个甲基。这个小小的甲基通过空间位阻效应，排斥了如Src等激酶的结合，却完美契合了ABL激酶的柔性构象。这一修饰极大地消除了交叉抑制带来的毒性。(4) 药代动力学优化：为了提高溶解度，他们在末端引入了N-甲基哌嗪。最终诞生的STI571（伊马替尼），因其卓越的设计，后来让莱登、齐默尔曼以及德鲁克尔共同分享了2009年的拉斯克奖（Lasker Award）[8]。8.3 结合模式：锁定非活性构象（DFG-out） 结构生物学家约翰·库里安（John Kuriyan）通过X射线晶体衍射揭示了格列卫的制胜机制：它并不与处于“战斗状态”的激酶竞争，而是特异性地结合在一种称为“DFG-out”的非活性构象中。它像一根楔子，利用激酶激活环翻转时暴露出的独特疏水口袋，将BCR-ABL永久锁死在“关闭”状态。这种对非活性构象的精准锁定，正是格列卫实现极高特异性的奥秘所在[9]。第九章：穿越“死亡之谷”——I期临床试验的震撼9.1 布莱恩·德鲁克尔的执着 尽管STI571在体外表现近乎完美，但诺华管理层最初对其商业前景持怀疑态度，担心市场太小且激酶抑制剂可能存在不可预知的毒性。此时，俄勒冈健康与科学大学（OHSU）的布莱恩·德鲁克尔（Brian Druker）展现了令人钦佩的坚持。作为一名在波士顿丹娜-法伯癌症研究所受过严格训练、后来在OHSU建立自己实验室的临床科学家，德鲁克尔不断给诺华高层写信、打电话，甚至威胁要向外部寻求合作。最终，诺华当时的研发负责人亚历克斯·马特（Alex Matter）——这位曾因抗癌药物研究获得多项荣誉的瑞士科学家——决定支持这项试验。9.2 1998年的临床奇迹与FDA的破例 1998年6月，I期临床试验启动。入组的都是已对传统干扰素治疗绝望的CML患者。结果令全球医学界震惊：在剂量达到300mg/天以上的患者中，有效率竟然达到了100%（54人中的54人全部血象恢复正常）。这种空前的疗效让FDA在2001年5月做出了史无前例的决定：仅历时2.5个月的审查便批准格列卫上市。这一纪录至今仍是制药史上的美谈。德鲁克尔教授也因此成为了OHSU奈特癌症研究所（Knight Cancer Institute）的院长，并因其对精准医疗的开创性贡献获得了日本奖（Japan Prize）和阿尔巴尼医学中心奖[10]。第十章：耐药性与分子博弈——T315I与新一代抑制剂10.1 查尔斯·索耶斯与耐药机制的解析 正当医学界庆祝格列卫的胜利时，耐药现象开始出现。这时，另一位重量级人物出现了——查尔斯·索耶斯（Charles Sawyers）。索耶斯当时在加州大学洛杉矶分校（UCLA）工作，后来成为纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSKCC）的医学系主任，同时也是霍华德·休斯医学研究所（HHMI）的研究员。索耶斯通过对耐药患者的基因测序发现，ABL激酶发生了点突变，最致命的是T315I突变。苏氨酸被异亮氨酸取代，就像门锁里多了一块异物，让格列卫这把钥匙再也无法插入。索耶斯因这一发现及后续药物研发，与德鲁克尔、莱登共同分享了2009年的拉斯克奖。10.2 药物接力：二代、三代与四代 针对耐药性，科学家们展开了新一轮竞赛。索耶斯参与研发了第二代抑制剂达沙替尼（Dasatinib），而诺华则推出了尼洛替尼（Nilotinib）。针对顽固的T315I“守门人”突变，第三代药物普纳替尼（Ponatinib）通过引入线性的三键结构强行突破。最新的第四代药物Asciminib（由诺华研发）则采用了完全不同的策略——变构抑制（Allosteric Inhibition），它模仿天然的肉豆蔻酰基团，结合在激酶底部的口袋，再次展示了人类对分子结构操控的无限智慧[11]。第十一章：格列卫对“三个十”定律的修正与启示 格列卫的成功不仅救治了数十万计的患者，更深刻改变了全球药企的研发逻辑：(1) 效率革命：它证明了基于“生物标志物”的研发可以将10年的周期缩短。精准识别Ph+患者意味着临床试验不再需要海量筛选，从而显著提高了成功率。(2) 孤儿药模式的胜利：它证明了针对罕见病（如CML）的精准药物，由于其不可替代的临床价值和长期的服药需求，同样能获得巨大的商业成功，这直接催生了21世纪以来生物医药领域的精准医疗热潮。(3) 理性设计的回归：格列卫之后，几乎所有的新药研发都遵循着“发现驱动基因-解析分子结构-理性设计小分子”这一标准范式，将药物研发从“碰撞运气”提升到了“工程学设计”的高度。第十二章：结语 从1845年魏尔啸在显微镜下观察到那片“白色的海洋”，到罗利教授在芝加哥的实验室里拼凑出易位的染色体，再到德鲁克尔、莱登、索耶斯在分子层面合力造就的“魔弹”，这段长达150多年的奥德赛，是人类历史上最辉煌的科研合作篇章。格列卫的诞生不仅仅是一个药品的上市，它象征着人类医学从“对症下药”迈向了“对因干预”的新纪元。在这场理性的长征中，每一位科学家的名字都闪耀在人类对抗癌症的功德碑上，昭示着只要我们理解了生命的深层密码，就没有不可攻克的疾病。参考文献 / References 1. Virchow, R. (1845). Weisses Blut. Frorieps Notizen, 36, 151-156. • 中文标题：《白色血液》 • 研究要点：现代病理学之父魏尔啸在此文中首次命名了“白血病”，并将其定义为细胞增生性疾病，而非当时普遍认为的脓毒症感染。 2. Nowell, P. C., & Hungerford, D. A. (1960). A minute chromosome in human chronic granulocytic leukemia. Science, 132(3438), 1497. [DOI: 10.1126/science.132.3438.1497] • 中文标题：《人类慢性粒细胞白血病中的微小染色体》 • 研究要点：首次发现并描述了“费城染色体”（Ph），这是人类历史上第一次证明特定的染色体异常与特定的癌症之间存在恒定关联。 3. Rowley, J. D. (1973). A new consistent chromosomal abnormality in chronic myelogenous leukaemia identified by quinacrine fluorescence and Giemsa staining. Nature, 243(5405), 290-293. [DOI: 10.1038/243290a0] • 中文标题：《通过荧光显带和吉姆萨染色鉴定的慢性髓系白血病中一种新的恒定染色体异常》 • 研究要点：珍妮特·罗利证实了费城染色体并非简单的片段缺失，而是9号与22号染色体之间的相互易位，彻底改写了细胞遗传学认知。 4. Groffen, J., Stephenson, J. R., Heisterkamp, N., et al. (1984). Philadelphia chromosomal breakpoints are clustered within a limited region, bcr, on chromosome 22. Cell, 36(1), 93-99. [DOI: 10.1016/0092-8674(84)90077-1] • 中文标题：《费城染色体断裂点集中在22号染色体上一个有限的区域：bcr》 • 研究要点：精确定位了22号染色体上的易位断裂点区域，并将其命名为“断裂点簇集区”（BCR），为后续克隆融合基因奠定了基础。 5. Shtivelman, E., Lifshitz, B., Gale, R. P., & Canaani, E. (1985). Fused transcript of abl and bcr genes in chronic myelogenous leukaemia. Nature, 315(6020), 550-554. [DOI: 10.1038/315550a0] • 中文标题：《慢性髓系白血病中abl与bcr基因的融合转录本》 • 研究要点：首次在分子水平上证实了易位导致了BCR与ABL基因的拼接，产生了一种致癌的嵌合mRNA。 6. McWhirter, J. R., Galasso, F. P., & Wang, J. Y. (1993). A coiled-coil sequence in the BCR protein is essential for the transforming activity of BCR-ABL. Molecular and Cellular Biology, 13(12), 7587-7595. [DOI: 10.1128/mcb.13.12.7587-7595.1993] • 中文标题：《BCR蛋白中的卷曲螺旋序列对BCR-ABL的转化活性至关重要》 • 研究要点：揭示了BCR序列通过卷曲螺旋结构域诱导ABL激酶发生异常寡聚化，从而导致激酶活性持续失控。 7. Daley, G. Q., Van Etten, R. A., & Baltimore, D. (1990). Induction of chronic myelogenous leukemia in mice by the P210bcr/abl gene of the Philadelphia chromosome. Science, 247(4944), 824-830. [DOI: 10.1126/science.2406902] • 中文标题：《费城染色体P210 bcr/abl基因诱发小鼠慢性髓系白血病》 • 研究要点：诺奖得主大卫·巴尔的摩团队通过骨髓移植模型，一锤定音地证明了BCR-ABL基因是导致CML发生的充分且必要条件。 8. Zimmermann, J., Buchdunger, E., Mett, H., et al. (1997). Potent and selective inhibitors of the Abl-kinase: phenylamino-pyrimidine (PAP) derivatives. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 7(2), 187-192. [DOI: 10.1016/S0960-894X(96)00601-4] • 中文标题：《高效、特异的Abl激酶抑制剂：苯基氨基嘧啶（PAP）衍生物》 • 研究要点：详细阐述了格列卫（STI571）的化学合成路径及通过理性设计（如引入“旗帜甲基”）实现高选择性的构效关系。 9. Schindler, T., Bornmann, W., Pellicena, P., et al. (2000). Structural mechanism for inhibition of the Abl tyrosine kinase by the active site blocker STI-571. Science, 289(5486), 1938-1942. [DOI: 10.1126/science.289.5486.1938] • 中文标题：《活性位点阻断剂STI-571抑制Abl酪氨酸激酶的结构机制》 • 研究要点：利用X射线晶体衍射技术，揭示了格列卫特异性结合在ABL激酶非活性（DFG-out）构象中的关键物理机制。 10. Druker, B. J., Talpaz, M., Resta, D. J., et al. (2001). Efficacy and safety of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia. The New England Journal of Medicine, 344(14), 1031-1037. [DOI: 10.1056/NEJM200104053441401] • 中文标题：《特异性BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂治疗慢性髓系白血病的有效性与安全性》 • 研究要点：发表了格列卫震惊世界的I期临床试验数据，宣告了白血病精准治疗奇迹的诞生。 11. O'Hare, T., Shakespeare, W. C., Zhu, X., et al. (2009). AP24534, a pan-BCR-ABL inhibitor for chronic myeloid leukemia, potently inhibits the T315I mutant and overcomes mutation-based resistance. Cancer Cell, 16(5), 401-412. [DOI: 10.1016/j.ccr.2009.09.028] • 中文标题：《AP24534：一种针对慢性髓系白血病的泛BCR-ABL抑制剂，能高效抑制T315I突变并克服耐药性》 • 研究要点：介绍了第三代抑制剂普纳替尼（Ponatinib）的分子设计，其通过巧妙的空间布局攻克了最顽固的T315I耐药点突变。