Open Label, Single-center Pilot Study to Investigate Alglucosidase Alfa (20 mg/kg) Frequency Reduction From 2 to 4 Weeks in a Subgroup of Elderly Patients With Late-onset Pompe Disease (TRIPOD-Study)

The aim of this study is to assess if dosing frequency reduction of alglucosidase alfa 20 mg/kg once every 2 weeks to once every 4 weeks is safe and does not lead to increased progression of disease in a selected group of patients with late-onset Pompe disease.

开始日期2024-10-01

申办/合作机构

Erasmus MC

NCT06121011

/ RecruitingN/A

A Global Prospective Observational Registry of Patients With Pompe Disease

This is a global, multicenter, prospective, observational registry of patients with Pompe disease, including those with late-onset pompe disease (LOPD) and infantile-onset pompe disease (IOPD). Both untreated patients and those being treated with an approved therapy for Pompe disease are eligible to participate.
The objectives of the registry are:
* To evaluate the long-term safety of Pompe disease treatments through collection of data that describe the frequency of adverse events (AEs)/serious adverse events (SAEs) occurring in Pompe disease patients
* To evaluate the long-term real-world effectiveness of Pompe disease treatments
* To evaluate the long-term real-world impact of Pompe disease treatments on quality of life (QOL) and patient-reported outcomes (PROs)
* To describe the natural history of untreated Pompe disease

开始日期2024-02-16

申办/合作机构

Amicus Therapeutics, Inc.

NCT04848779

/ RecruitingN/A

A Prospective Observational Study to Describe Clinical Outcomes of Alglucosidase Alfa Treatment in Patients ≤6 Months of Age With Infantile-onset Pompe Disease (IOPD)

Primary Objective:
To describe the effect of routine practice with alglucosidase alfa in patients with IOPD ≤6 months of age, on invasive ventilation-free survival after 52 weeks of treatment.
Secondary Objectives:
* To describe the effect of routine practice with alglucosidase alfa on invasive ventilation-free survival and survival at 12 and 18 months of age, as well as on change in left ventricular mass (LVM) Z score, Alberta Infant Motor Scale (AIMS) score, body weight, body length, and head circumference Z scores, and urinary glucose tetrasaccharide (Hex4), at Week 52 of treatment.
* To describe the safety, tolerability, and immunogenicity of alglucosidase alfa in the routine practice of IOPD treatment.

开始日期2021-06-10

申办/合作机构

Sanofi

100 项与阿糖苷酶α 相关的临床结果

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100 项与阿糖苷酶α 相关的转化医学

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100 项与阿糖苷酶α 相关的专利（医药）

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314

项与阿糖苷酶α 相关的文献（医药）

2025-03-01·Molecular Genetics and Metabolism Reports

Dose-intensive therapy (DIT) for infantile Pompe disease: A pilot study

Article

作者: Shrestha, Sofia ; Whitley, Chester B ; Pillai, Nishitha R ; Stark, Molly ; Jarnes, Jeanine R ; Ahmed, Alia

BackgroundThe current standard of care for infantile-onset Pompe disease (IOPD), a severe form of acid α-glucosidase enzyme activity deficiency is: (1) detection by newborn screening, (2) early initiation of intravenous enzyme replacement therapy (ERT) using recombinant human acid alpha-glucosidase (rhGAA), with higher doses of rhGAA increasingly used to improve clinical outcomes, and (3) immune tolerization induction (ITI) using to prevent anti-rhGAA antibody formation, with methotrexate (MTX), rituximab, and IVIG used for patients who are cross-reactive immunologic material negative (CRIM-) and monotherapy with MTX used in patients who are cross-reactive immunologic material positive (CRIM+).Objectives/methodsA pilot study evaluates a dose-intensive therapy (DIT) using high-dose ERT (40 mg/kg/week) and more frequent exposure to ERT (i.e., 3 times weekly administration) to mitigate anti-rhGAA antibody formation, as an alternative to the standard therapeutic approach for IOPD.ResultsIn the first patient, DIT resulted in rapid normalization of the following: (1) bi-ventricular hypertrophy, (2) urine HEX-4, (3) CK, (4) liver transaminases. At 7 years of age, the patient continues the DIT regimen. To date, all pediatric developmental milestones have been met on time, anti-rhGAA antibodies have been negative and the patient is able to attend school and maintain normal activities of daily living.ConclusionsOver a 7-year period, DIT for CRIM-positive IOPD was well tolerated in the first patient treated. Excellent clinical outcomes were achieved, and anti-rhGAA antibodies levels were consistently undetectable. Assessments of more patients, that includes patients with CRIM-, as well as CRIM+ IOPD, will determine if this approach consistently achieves improved clinical outcomes and immune tolerization.

2025-02-01·Neuromuscular Disorders

Management of presymptomatic juvenile patients with late-onset Pompe disease (LOPD)

Article

作者: Schoser, B ; Porcino, M ; Musumeci, O ; Rodolico, C ; Pugliese, A ; Usbergo, C ; Arena, I G ; Toscano, A

Late-onset Pompe disease (LOPD) includes patients from 1 year of age to adulthood. The vast heterogeneity in clinical manifestations and disease progression is not fully explained; however, a short disease duration and a young age seem to be good predictors of a better response to treatment. For this purpose, we investigated and followed up a cohort of 13 juvenile patients with LOPD from the clinical and therapeutic point of view, mainly pointing out the transition from presymptomatic to symptomatic status. We retrospectively collected clinical, morphological, biochemical and molecular data from 13 juvenile LOPD patients. Motor and respiratory functional data, obtained during annual follow-up visits, were analyzed. The data included serial evaluations of the Medical Research Council (MRC) scale, the 6-Minute Walking Test (6MWT), the Gait, Stairs, Gower, and Chair (GSGC) score, and seated and supine Forced Vital Capacity (FVC). Muscle Magnetic Resonance Imaging (MRI) was also included, although it was not performed in all cases. Currently, patients mean age is 18 years. All patients but one were diagnosed because of an isolated hyperCKemia: the mean age at diagnosis was 6.8 years (range 1-18). The onset of symptoms occurred from 6 months to 12 years after the diagnosis. The mean clinical follow-up duration was 9 years (range 2-18). From the genetic point of view, the most shared mutation was c.32-13T>G, found in twelve patients as compound heterozygosis. Seven patients underwent muscle biopsy, which showed vacuolar myopathy with glycogen accumulation in four of them with unspecific changes in the other three cases. Five patients developed proximal muscle weakness during the follow-up with a mild waddling gait and a positive Gowers manoeuver. Muscle MRI revealed mild hypotrophy of the thighs at the development of symptoms in four out of five cases. Four patients started alglucosidase alfa, and one avalglucosidase alfa. These five patients on Enzyme Replacement Therapy (ERT) showed motor and respiratory stability in the following years. Timely identification of emerging clinical manifestations in presymptomatic LOPD patients, as a result of careful follow-up, is essential to start prompt treatment to modify the disease natural course.

2025-01-01·Journal of Neurology

Challenges in multinational rare disease clinical studies during COVID-19: regulatory assessment of cipaglucosidase alfa plus miglustat in adults with late-onset Pompe disease

Article

作者: Díaz-Manera, Jordi ; Graham, Ryan ; Schoser, Benedikt ; Goldman, Mitchell ; Holdbrook, Fred ; Attarian, Shahram

AbstractPROPEL (ATB200-03; NCT03729362) compared the efficacy and safety of cipaglucosidase alfa plus miglustat (cipa + mig), a two-component therapy for late-onset Pompe disease (LOPD), versus alglucosidase alfa plus placebo (alg + pbo). The primary endpoint was change in 6-min walk distance (6MWD) from baseline to week 52. During PROPEL, COVID-19 interrupted some planned study visits and assessment windows, leading to delayed visits, make-up assessments for patients who missed ≥ 3 successive infusions before planned assessments at weeks 38 and 52, and some advanced visits (end-of-study/early-termination visits). These were remapped to the respective planned visits. To evaluate if remapping may have overestimated treatment effects, we conducted post hoc analyses using a mixed-effect model for repeated measures based on actual time points of assessments. In this post hoc analysis, estimated mean treatment difference between cipa + mig and alg + pbo for change from baseline to week 52 in 6MWD was 11.7 m (95% confidence interval [CI] − 1.0 to 24.4; p = 0.072). In the original published analyses, between-group difference using last observation carried forward was 13.6 m (95% CI − 2.8 to 29.9; p = 0.071 [p value from separate non-parametric analysis of covariance]). Both statistical analysis approaches led to similar results and consistent conclusions, confirming the efficacy of cipa + mig for adults with LOPD. NCT03729362; trial start date: December 4, 2018.Trial registration number

项与阿糖苷酶α 相关的新闻（医药）

2025-01-13

·小药说药

让“生物仿制药”最终成为生物仿制药

关注小药说药，一起成长！前言第一部生物仿制药法规和指南规定了专利和营销排他性到期的生物制剂仿制药的营销授权技术要求。该法规由欧洲药品管理局（EMA）于2004年率先制定，不仅使生物仿制药在欧盟（EU）的引入成为可能，而且为全球监管机构树立了榜样。目前，有100多种生物仿制药进入临床使用，生物仿制药的总临床经验超过1500万治疗年。然而，欧洲的指导方针主要基于不确定性，经过二十年的生物仿制药开发和使用经验，这些不确定性已不复存在。最初人们认为，即使是制造过程中的微小差异也会导致产品质量差异，因此，原研药和生物仿制药之间的物理化学和生物特性差异是不可避免的。在EMA发布的指导文件中，这一立场规定如下：“生物仿制药和参考产品之间总是存在差异”；“即使是最小的差异也可能对安全性和有效性产生临床影响”；“生物仿制药和参考产品之间的质量可比性是减少临床试验数据的先决条件”；“临床数据不能用来证明质量属性的实质性差异”。这些说法是令人费解的。如果总是存在差异，即使是微小的差异也可能具有临床意义，那么唯一可能的结论是，所有仿制药都需要完整的临床数据。与此同时，一方面，根据监管机构的说法，临床数据不允许用于证明物理化学和生物学比较研究中的差异，另一方面，原研药和候选生物仿制药之间的差异水平可以减少所需的临床试验数据。在人体内，原研药和生物仿制药的药代动力学行为最好进行比较。然而，以比较的方式研究疗效的概念遇到了临床方法学问题。随着候选生物仿制药的物理化学和生物学相似性的增加，需要提高临床试验检测的灵敏度，以排除安全性和有效性的差异。因此，相似性越大，需要的患者就越多，这导致了一种方法论悖论。来自已上市生物药的见解目前，超过25%的新批准药物是生物药。与小分子不同，生物药没有与其代谢相关的毒性。它们的药理学是通过与细胞表面的配体和受体结合，或与自由漂浮在细胞外液中的配体结合来确定的。因此，人源化生物药在任何适应症中的疗效主要取决于其对所结合生物分子的亲和力。如果制造商能够证明生物仿制药对给定适应症的疗效是基于其与特定同源配体的结合亲和力，并且原研药的结合常数在统计学上与生物仿制药的结合常数没有区别，那么监管机构可能会认为这一证据是必要和充分的，而不需要通过临床试验进行确认。此外，如果原研药的功效是基于其与细胞表面受体结合时向活细胞传递信号的能力，则细胞培养试验同样可用于证明其与原研药的“相似”功效。如果制造商能够证明原研药和生物仿制药在细胞培养试验中通过特定细胞系中的特定受体传递的信号强度是“等效的”，则监管机构可能会认为这一证据足以得出不需要进行疗效试验的结论。正如生物制药安全指南中说明的那样，生物药的副作用几乎总是它们发挥药效学作用的结果。阿达木单抗和英夫利昔单抗都是治疗类风湿性关节炎、克罗恩病和慢性严重斑块状银屑病等疾病的抗TNF-α抗体，它们阻断TNF-α的生物活性会抑制免疫系统。这会导致副作用，如细菌、病毒或真菌引起的严重感染。用于治疗与慢性肾功能衰竭相关的症状性贫血的依泊汀出类似的安全性和有效性。基于其作用机制，与促红细胞生成素受体结合会刺激红系祖细胞的分裂和分化，从而增加全身血红蛋白和红细胞压积；这会导致血液粘度升高，增加血栓栓塞的风险；贝伐单抗是一种用于治疗各种癌症的抗VEGF抗体，其靶向VEGF-A，VEGF-A是VEGF的一种亚型，可刺激内皮细胞增殖和随后的迁移，从而抑制血管生成以抑制恶性细胞生长和血管形成。同样的药效学也会导致副作用，如高血压和伤口愈合并发症。在过去的40年里，有报道称上市的生物药存在少量安全问题。最著名的病例是接受阿法依泊汀（Eprex）治疗的患者出现严重的纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA），这是由于制剂在批准后发生了多次制造变化，导致产品聚集。另一个案例是在接受干扰素-β1a（Rebif）治疗的患者中意外发生的血栓性微血管病，这与制剂批准后的一次生产变更有关，即从产品组合物中去除白蛋白作为赋形剂。此外，接受不同批次西妥昔单抗（Erbitux）和α-葡萄糖苷酶（Lumizyme）的患者之间的药代动力学暴露差异与Erbitux的不同生产地点（欧盟和美国）以及原料药批次的变化有关，Lumizyme从160升扩大到2000升，导致糖基化谱不同。这些经验表明，原研药也可能因其专有制造工艺的变化而出现问题。来自生物仿制药的经验为了进一步了解生物仿制药的安全性和有效性，下表总结了截至2023年8月的欧洲生物仿制药授权公共评估报告（EPAR），并评估了它们与各自原研药的理化相似性，以及比较药代动力学和效果相似性。可以发现，在使用生物仿制药的过程中，除了原研产品中已经发现的问题外，没有发现任何安全性或有效性问题。这表明目前欧盟市场上的所有生物仿制药与原研药的质量差异很小，没有报告任何生物仿制药特有的安全问题。这些生物仿制药的开发及其广泛的临床应用使人们对产品批次之间以及原研药与其生物仿制药之间的差异程度有了更深入的了解。生物药的内在异质性通常反映在抗体、溶酶体储存酶、丝氨酸蛋白酶抑制剂和促红细胞生成素的糖基化中观察到的变化。例如，促红细胞生成素唾液酸化和N-聚糖强烈影响分子半衰期和造血活性；参与溶酶体贮积病的酶的糖基化对其药理学性质很重要。重组变体的糖基化通常是不完全的，例如缺乏甘露糖和N-乙酰半乳糖胺基团的完全唾液酸化，导致与天然对应物相比半衰期更短或内吞作用更差。由于生物仿制药和原研药批次的广泛比较是任何生物仿制药开发的一部分，一些报告揭示了原研药批次之间的重要批次差异。这些差异有时会超过原研产品和生物仿制药之间允许的差异，但这些差异都不会影响临床安全性和有效性。例如，在曲妥珠单抗的生物仿制药SB3（Ontruzant）的开发过程中，发现了原研药糖基化和效力的质量变化，即抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）。糖基化和ADCC的漂移与制造地点和工艺的多种变化有关，在上市授权时被认为与临床无关。这一立场后来得到了证实，因为尽管在3期试验的3年随访研究中，受影响的赫赛汀批次的疗效似乎有所降低，但在5年随访中没有观察到疗效降低。指导方针的调整目前，监管机构越来越多地考虑到验证性临床试验缺乏敏感性，这也反映在更新的指导文件中，其中PK/PD试验被提议作为具有临床终点的试验的替代方案。EMA、美国食品药品监督管理局（FDA）、英国MHRA和世界卫生组织也在重新评估生物仿制药指南。世界卫生组织和MHRA认识到比较PK/PD临床研究比疗效研究更有价值。目前FDA的指导方针概述了如何在没有比较临床疗效研究的情况下，根据PK和PD生物标志物数据批准生物仿制药。用更敏感和更小的PK/PD研究取代疗效性研究将有助于在生物仿制药开发中采用更科学的方法。减少临床试验也会降低开发成本，这反过来可能会提高相对昂贵的生物药的可负担性和可及性。此外，生物仿制药指南应考虑到分析技术和生产方法的进步：可以检测到原研药和生物仿制药之间的差异越来越小，制造技术也逐步成熟，生产方法在生物药之间变得高度可比。这些技术进步大大降低了生物仿制药与其原研药之间出现或遗漏具有临床意义的差异的可能性。生物药物法规的精简和合理化将满足社会对负担得起的药物日益增长的需求。换言之：让生物仿制药最终成为生物仿制药。参考文献： 1.The devolution of biosimilars regulations. Nat Biotechnol.2024 Dec 16. 公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

专利到期生物类似药

2024-11-17

·药事纵横

多元化biotech巨头健赞的发家过程——成败都源自萧何

Genzyme（健赞）是一家通过生物酶起家的biotech公司，总部位于美国马塞诸塞州的波士顿，于2011年并入赛诺菲。与众多biotech所不同的是，Genzyme并不以强大的生物技术著称，是一家靠化学技术起家、多元化的公司，业务涵盖治疗药物、精细化工品、诊断产品和诊断服务。虽然没有领先的生物技术，但Genzyme发展成为市值仅次于Genentech、Amgen和吉利德的biotech巨擘，其背后的经营策略引人深思，也值得广大初创型biotech公司参考。一、Genzyme的诞生 Genzyme成立于1981年，由Tufts大学的生物酶学家Henry Blair、哈佛大学的化学家George Whitesides和风险投资家Sheridan Snyder联合创办，由Sheridan Snyder出任董事长兼CEO。Genzyme虽然是“基因”和“酶”的缩写，但起初并不是一家真正意义上的生物技术企业，而是一家研究酶水解和化学结构修饰的生化企业。Henry Blair基于他的专业研究，从美国独立卫生院（NIH）拿到一份研究合同——为NIH的研究人员供应葡萄糖脑苷脂酶（一种治疗戈谢病的酶）。一开始，Genzyme只供应从胎盘中提取的天然葡萄糖脑苷脂酶，但NIH研究人员发现，天然酶分子太大，几乎无法透过细胞，疗效也很差。后来，NIH决定对天然葡萄糖脑苷脂酶进行水解后化学结构修饰，并与Genzyme签下了研发合同。在风险投资的帮助下，Genzyme在成立后不久就收购了Whatman Biochemicals，次年又兼并了Koch-Light Lab，快速地形成了精细化学品、原料药的供应能力。除了生产和销售原料药与精细化工品，Genzyme还开发了一款胆固醇氧化酶，并基于这种酶开发了一种诊断试剂，用于胆固醇检测。尽管1983年的Genzyme，估值已达1亿美元，但公司运营却差强人意。种子投资者Oak Investment Partners为了加强监管，向公司派遣了董事兼总裁Henri Termeer。Termeer虽是经济学背景，但在Baxter公司工作了10年，且职位已上升到执行副总裁。Baxter是一家主营血浆制品的公司，被称为biotech企业家的摇篮。Termeer长期与血浆制品打交道，他深知蛋白、凝血因子、酶等血浆制品的临床需求，但也清楚提取源产品的病毒风险，所以他的一大商业抱负就是通过基因工程生产这些产品。因这种商业抱负，Termeer最终决定加入这家初创公司。 Termeer刚到达公司时，Genzyme只是一个有11个雇员、办公室租住于波士顿红灯区的小公司。为了公司的长远发展，Termeer致力于引导公司的战略方向由诊断用酶向治疗用酶转变，美国《孤儿药法案》的实施，大大增加了这种战略的可行性。早期的Genzyme，虽然每年可以通过销售诊断用酶获得几百万美元的收入，但并不足以支撑公司的持续运营。为此，Termeer不得不四处找钱，就如他后来回忆的那样，他竭尽所能、并尝试用各种新方法融资。因为Termeer高超的融资技巧和高效的融资，Genzyme在行业的寒冬时节却有持续不断的资金涌入，让这家原本不被看好的“biotech”公司得以存活并发展。 1985年，Termeer被任命为CEO。作为公司的掌舵人，他的愿景是将这家初创公司打造为一家多元化的，能够同时供应多种药品、诊断产品、医疗器械和特种化学品的集团。为了发掘战略性的商业机会，Termeer建立了一个由麻省理工学院和哈佛大学科学家组成的咨询委员会，为了找到有效的融资方式，他咨询了多位著名的风险投资家。1988年，Termeer接任了Genzyme的董事长，在他的苦心经营下，这家名不见经传的小公司最终发展成为全球知名的biotech巨头。二、成为真正的生物技术公司在成立之初，Genzyme并没有生物技术，而是一家酶化学修饰、酶生产和销售的公司。尽管当时的热门是利用基因工程技术开发高市场潜力的酶或激素，但Termeer并不想跟Genentech、Amgen等公司抢“风头”，而是选择了利基战略——重点发展市场吸引力不高、却容易销售的产品，即治疗罕见病的酶。1986年，Genzyme首次公开募股（IPO），募集到资金2820万美元。为了将Genzyme 包装为一家令人信服的“biotech”公司，Termeer在招股书中重点强调“NIH正在利用其蛋白质水解物修饰技术生产的酶开展戈谢病和法布里病的临床试验”。然而相比那些拥有领先生物技术的biotech公司，Genzyme的股票显得有些相形见绌——Genetics Institute和Cytogen Corp与Genzyme在同一个月上市，但市值很快就说明了一切。为了与真正的“生物技术”挂钩，行业分析师建议Genzyme与Integrated Genetics (IG)合并，但这一提议遭到了IG公司的拒绝。 Ceredase（Alglucerase）是Genzyme首个与NIH联合研发的新药项目，1984年，一位NIH研究人员的孩子使用了Ceredase后显示出不错的疗效，但后来在7名受试者参与的临床试验中却以失败告终，原因是给药剂量太低。由于戈谢病在当时还没有有效的治疗方案，尽管Ceredase不被众人看好，但Genzyme和NIH都愿意继续研究。1985年3月，FDA授予了Ceredase孤儿药资格，NIH的临床研究也在持续推进。1987年1月，新的临床试验数据让Termeer看到了希望，为了支持Ceredase的临床试验开发，Termeer通过有限合伙的方式专项融资1000万美元，并为此成立了一家专门从事罕见病药物研发的子公司。 1987年下半年，美国biotech股市大跌，Genzyme为了应对寒冬而进行了业务调整，剥离了Koch-Light Lab，创始人Henry Blair也离开了公司。然而此时，IG公司陷入了财务危机，除了资本市场的周期性转冷，其产品开发也出现了问题。1988年，IG公司董事长Robert Carpenter下定了出售的决心。经过Termeer的软磨硬泡，成功说服了IG公司的董事会，仅用价值3150万美元的股票就收购了这家公司。1989年，两家公司完成合并，Genzyme因此获得了生物技术，成为了名副其实的biotech公司。三、Genzyme的多元化 Termeer的雄心是打造一家多元化的公司，1989年，Genzyme建立了诊断业务，形成了药品（主要是克林霉素）、诊断产品（诊断酶等）、精细化工品（透明质酸等）和诊断服务四大业务，总营收3410万美元。1987-1995年是美国生物技术领域的投资低谷，大量烧钱的biotech公司变得无以为继，而多元化的Genzyme却屡屡成功融资，或许是因为该公司拥有稳定的收入来源，也或许归功于Termeer精妙的融资策略。1989年，Genzyme获得两笔重要的融资，一笔来自公开募股（融到3910万美元），一笔来自有限合伙开发透明质酸新适应症（预防术后粘连）的专项资金（融到3680万美元）。1990年，Genzyme将六款在研的医疗产品打包至Neozyme I Corp并单独IPO，实现了大规模融资，1991年，Genzyme又将诊断服务业务打包至IG lab然后单独IPO，成功募集到1410万美元，1992年，Termeer再次故技重施，通过组建Neozyme II进行了公开募股。由于长时间的资本寒冬，越来越多的biotech公司陷入了财务危机，甚至到达破产的边缘，这为Termeer带来了大量的“捡漏”机会——通过收购优质资产迅速扩充管线和储备技术。由于Termeer精妙地融资策略，Genzyme的资金非常充裕。另外，FDA在1991年4月批准了Ceredase，这是治疗戈谢病的首个药物，虽然这种病的患者非常少，但该产品在上市后的第一个完整财年就卖出了一亿多美元。在新产品的支持下，Genzyme的销售额飞速增长，股价也水涨船高。资金充裕、股价上升，Termeer不仅可以大兴土木（新建总部和工厂）、大规模投资研发、快速布局国际业务、还能放开手地收购廉价资产。1992-1994年间，Termeer为强化精细化工品业务而收购了Enzymatix、Sygena等公司，为了强化诊断业务而收购了Genecore、Vivigen、Virotech等公司，为配合在研透明质酸的管线建设而收购了BioSurface Technology。除此以外，Termeer还通过收购Medix Biotech、TSI Inc、Omni Res等公司而布局了全新的赛道。到90年代中期，Genzyme通过收购，新进入了单克隆抗体、细胞治疗、基因检测和基因治疗等多个领域。虽然Ceredase的价格创下了美国的天价药纪录——人均年治疗费高达15万美元，但利润并不理想。一是Ceredase的生产成本太高，平均一个患者的年治疗剂量需要从两万个胎盘中提取，消耗原材料达27吨。二是胎盘不能无限制供应，产品的市场增长空间非常有限，尽管Genzyme努力扩大产能，但每年只能提供一两千人的治疗用药。在定价饱受质疑的情况下，通过涨价来增加利润的策略并不现实，唯一的办法就是通过基因工程技术把生产成本降下来。庆幸的是，与干扰素和红细胞生成素相比，重组Ceredase的技术难度要小很多，早在1984年，NIH的科学家就成功克隆了葡糖脑苷脂酶的基因序列。重组Ceredase（Cerezyme）很快就开发完成，并于1994年6月获得FDA批准。 90年代中后期，单抗技术基本发展成熟，美国biotech的股市也逐步回暖，但多元化的Cerezyme并不被资本市场看好。除了没有过硬的技术、研发管线储备不足、主营业务未处于热门赛道，该公司还面临着两大质疑——一是因Ceredase定价过高而遭到了媒体和民团的批评，二是Termeer花了大量融资买下一堆无法盈利的公司，虽然通过收购公司进入了多个领域，但营收却高度依赖患者总数不足两万人的戈谢病。尽管饱受质疑，但Genzyme并没有放弃多元化，90年代后期，Termeer又收购了Peptimmune、Cell Genesys、PharmaGenics、Deknatel Snowden Pencer等多家公司。1997年，促甲状腺素α(Thyrogen)开发步入尾声，为了搭建以Thyrogen为基础的抗肿瘤管线，Termeer收购了PharmaGenics，并组建了Molecular Oncology（分子肿瘤）部门。为了强化以透明质酸为基础建立的组织修复业务，Termeer在2000年收购了BioMatrix，并整合为Biosurgery（生物外科）部门。而原有的药品、诊断性产品、诊断服务统一归到Genzyme General部门。在2000年的营收中，Genzyme General、Biosurgery和Molecular Oncology分别占83%、16%和1%。除了多元化，Genzyme在90年代后期的另一重要战略就是加强研发，广泛合作。由于广泛的外延式研发，虽然研发投入强度远低于Genentech等技术型biotech公司，但回报却十分丰厚。1998年，Genzyme与GelTex公司联合研发的司维拉姆（Renagel）获得了FDA的批准，Termeer迎来了第二个现金牛。除了与GelTex合作，Genzyme还与BioMarin联合开发Aldurazyme，与西奈山医学院联合开发Fabrazyme，与Biogen联合开发β干扰素…… 四、Genzyme的飞速发展 Genzyme在90年代布局了大量的新技术，但回报却不理想，虽然涉足了癌症、帕金森病、心血管疾病等多个热门领域，但始终无法建立起竞争优势，相反，营收越来越依赖罕见病。司维拉姆是除酶以外，最能拿得出手的产品，为了独享司维拉姆的权益，Termeer在2000年出价10亿美元收购了GelTex。然而遗憾的是，司维拉姆的销售表现迟迟无法兑现Termeer向投资者许下的承诺，加之Fabrazyme的上市申请遇到了麻烦，股票在2002年出现了暴跌。跨世纪的几年是制药行业资本重组的高潮，而股价暴跌的Genzyme很容易成为他人的盘中餐。Termeer为了防止被收购，开启了买买买的模式。为了强化透析产品管线，Termeer用6亿美元为代价接管了Bone Care，获得了度骨化醇（Hectorol）的销售权。为了强化抗肿瘤管线，Termeer相继吞并了SangStat、Ilex Oncology、AnorMED、Bioenvision等公司，合计交易额高达25.3亿美元，获得了兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白（Thymoglobulin）、阿伦单抗（Campath）、普乐沙福（Mozobil）和氯法拉滨等产品的销售权。为了打造生物外科部门，Genzyme在整合Biomatrix之后又以1.5亿美元的价格收购了Novazyme。为了强化诊断业务，Termeer还拿下了Wyntek Diagnostics和IMPATH的肿瘤诊断业务，两笔交易合计约3亿美元。此外，Genzyme还收购了一家科技公司Myosix，以强化细胞治疗技术。随着兼并企业的不断增多，Genzyme各业务的销售体量逐步扩大。2003年4月，Fabrazyme和Aldurazyme相继获得了FDA批准，虽然经历了一定挫折，但终苦尽甘来。2006年4月，Myozyme也成功获批上市，Genzyme建成了当时最强大的罕见病治疗产品管线。与此同时，Cerezyme也在不断刷新销售纪录，最高年销售额超过了12亿美元。鉴于出色的业绩表现和清晰的战略，这家模式异类的“biotech”公司逐渐得到了资本市场的认可，股价止跌反升，2007年的市值仅次于Genentech、Amgen和吉利德，成为全球第四大biotech巨头。五、Genzyme的瓶颈 2000-2007年是Genzyme的飞速发展期，短短7年间，总营业收入翻了4倍有余。2007年以后，Genzyme再未发动大规模的兼并，仅向拜耳先灵购买了多发性硬化药物alemtuzumab的商业权益。2010年，Termeer将基因诊断业务以9.25亿美元的价格打包出售，而剩余的业务整合为Personalized Genetic Health（个人基因健康）、Renal and Endocrinology（肾病和内分泌）、Biosurgery（生物外科）、Hematology and Oncology（血液病与肿瘤）和Multiple Sclerosis（多发性硬化）五大业务部门。个人基因健康业务主要经营罕见遗传病的酶，产品包括Cerezyme、Fabrazyme、Myozyme和Aldurazyme，以及环太平洋地区代销Shire公司的Elaprase。这些产品在全球范围内仅有几千到几万名潜在患者，治疗市场完全依赖高昂的价格支撑。一旦出现竞争性产品而导致降价或使用者减少，销售额就会快速萎缩。事实正如此，五大酶品种在2010年的合计销售额仅为16.5亿美元，相比2008年下降了6亿多美元。肾病和内分泌业务是第二大营收来源，但司维拉姆、度骨化醇、促甲状腺素α的适用患者群也非常小，2010年的销售额为10.7亿美元，业务发展似乎也遇到了瓶颈——仅实现了6%的增幅。血液与肿瘤和生物外科是Genzyme花了大价钱打造的业务部门，2010年的销售额分别为6.8亿美元和5.8亿美元，虽然增长强劲，但发展空间非常有限。多发性硬化部门几乎名存实亡，2010年没有产生销售额。尽管业务部门众多，Genzyme的营收和利润却高度依赖罕见病，而该业务又出现了研发管线匮乏的危机——处于晚期开发阶段的项目仅有Eliglustat和mipomersen，且mipomersen还是一个技术不成熟的产品。然而令投资者更为恼火的是，Genzyme的产品生产也出了问题——2009年，波士顿工厂因病毒污染而被迫停工。这导致大量患者被迫停药或减量用药，进而引发了用药患者的严重不满，而在此期间，FDA批准了Shire公司的Vpriv（velaglucerase alpha）。尽管Genzyme在向FDA缴纳了1.75亿美元的罚款后恢复生产，但患者大量流失导致收入和股价双重大跌，商誉也受到了严重影响。因为该事件，Termeer遭到了大量的投资者起诉，董事会内部也产生了激烈的争斗，有的人认为Termeer无法带领公司走出危机，也有的人认为Genzyme应该卖掉与罕见病无关的业务。一方面，Genzyme没有强大的技术储备，且主营业务的发展已入瓶颈；另一方面，董事会的矛盾让Termeer失去了对公司的控制权，择机出售或许是最好的选择。2010年，赛诺菲安万特向Genzyme发来了收购邀约，2011年初，双方的交易谈成，最终以201亿美元的价格成交。六、小结与讨论 Genzyme是为数不多的、多元化的biotech公司。因为多元化，它熬过了行业寒冬，但也因为多元化，它陷入了瓶颈。80年代末和90年代初，美国biotech公司集体被看衰——基因工程技术可发掘的商业机会越来越少，而单抗、反义寡核苷酸等技术远不能商业化，加之大量的biotech出现，行业开始内卷——股市大跌，企业融资极其困难，Genzyme却因有稳定的收入而屡屡成功融资。90年代后期，Genzyme为了防止被兼并而加大了多元化力度，但长期的多元化使得该公司并没有建立起技术优势，各个业务也没能形成统治地位，这是后来步入瓶颈的关键原因。 Genzyme是典型不依赖领先生物技术起家的biotech公司（相似的公司还有吉利德和Celgene），因为高效的融资和广泛的合作，不但熬过了资本的寒冬，而且成功找到了“出路”。就如Termeer回忆录中说的那样，没有融资经验和商业背景的科学家创办企业是非常挑战的，如果不懂得资本运作、没有清晰的融资目标、不了解融资交易结构、没有合适的融资形式、或缺乏卓越的谈判技巧，融资过程会非常困难或陷入被动。因此，对于一家将长期持续亏损的初创型biotech公司而言，技术固然重要，但融资才是决定它是否能够成功的第一要素。 Termeer掌管Genzyme长达26年，是掌舵同一家biotech公司时间最长的职业经理人之一，但Termeer也饱受争议。Termeer对Genzyme的早期成功起到了至关重要的作用，但后期的领导策略并不利于企业的进一步发展。作为一个经济学家，他的经营能力的确很强，但在技术创新和药品质量风险方面的认知存在不足，最终导致了Genzyme的发展瓶颈，这也是投资人认为他不能领导企业走出困境的主要原因。参考文献：略本文节选自新版《跨国药企成功启示录》（相比老版本更新了数据，增加15家biotech公司），任何媒体、公众号、网站转载本文都会被起诉侵权。作者：魏利军，北京药眼信息咨询有限公司创始人，著有《跨国药企成功启示录》、《仿制药企兴衰启示录》和《制药企业的战略与产品管线》，从事产品线规划、产品立项和战略策划相关的工作十余年，担任过多个企业的产品战略顾问。如对本文有建议或发行内容有错误，请不吝赐教，作者微信Voyager88 药事纵横征稿启事

并购孤儿药

2024-10-04

·GlobeNewswire-Health Care

Amicus Therapeutics Announces Participation at the World Muscle Society Annual Congress 2024

PRINCETON, N.J., Oct. 04, 2024 (GLOBE NEWSWIRE) -- Amicus Therapeutics (Nasdaq: FOLD), today announced that three posters highlighting its development program for Pompe disease will be included at the 29th Annual Congress of the World Muscle Society being held October 8-12, 2024 in Prague, Czechia. Poster Session: Pompe Disease Abstract Title: Cipaglucosidase alfa + miglustat in late-onset Pompe disease: two non-ambulatory patients switching from high-dose, high-frequency alglucosidase alfa (Poster #657P) Presenter: Barry J. Byrne, MD, PhD, University of Florida, Gainesville, FL, U.S.A.Poster Session: Friday, October 11, 3:45 – 4:45 p.m. CETLocation: Forum Hall, The Prague Congress Centre Abstract Title: Post-baseline outcomes of the UK Early Access to Medicines Scheme registry for cipaglucosidase alfa plus miglustat in late-onset Pompe disease (Poster #670P) Presenter: Mark Roberts, MD, Salford Royal NHS Foundation Trust, Greater Manchester Neurosciences Centre, Manchester, U.K.Poster Session: Friday, October 11, 3:45 – 4:45 p.m. CETLocation: Forum Hall, The Prague Congress Centre Abstract Title: Miglustat: a first-in-class enzyme stabilizer for late-onset Pompe disease (Poster #671P) Presenter: Tahseen Mozaffar, MD, Department of Neurology, University of California, Irvine, CA, U.S.A.Poster Session: Friday, October 11, 3:45 – 4:45 p.m. CETLocation: Forum Hall, The Prague Congress Centre For more information on the WMS 2024 Annual Congress, please visit www.wms2024.com About Amicus Therapeutics Amicus Therapeutics (Nasdaq: FOLD) is a global, patient-dedicated biotechnology company focused on discovering, developing and delivering novel high-quality medicines for people living with rare diseases. With extraordinary patient focus, Amicus Therapeutics is committed to advancing and expanding a pipeline of cutting-edge, first- or best-in-class medicines for rare diseases. For more information please visit the company’s website at www.amicusrx.com, and follow on X and LinkedIn. CONTACTS: Investors: Amicus Therapeutics Andrew Faughnan Vice President, Investor Relations afaughnan@amicusrx.com(609) 662-3809 Media: Amicus Therapeutics Diana Moore Head of Global Corporate Communications dmoore@amicusrx.com(609) 662-5079 FOLD–G

100 项与阿糖苷酶α 相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D03207	阿糖苷酶α	A16AB07	DB01272

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
II型糖原贮积病	挪威	Sanofi	2006-03-28
II型糖原贮积病	冰岛	Sanofi	2006-03-28
II型糖原贮积病	欧盟	Sanofi	2006-03-28
II型糖原贮积病	列支敦士登	Sanofi	2006-03-28

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
II型糖原贮积病	临床前	以色列	Genzyme Corp.	2003-04-01

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT00486889 (CTgov)	临床4期	II型糖原贮积病	12	alglucosidase alfa	鬱構蓋夢衊獵繭齋鹽願(醖糧網憲遞顧醖繭獵觸) = 膚鏇鏇鑰膚築網簾遞憲廠窪顧願鑰鏇築衊獵窪 (網鹹鹹網鹽糧艱醖繭糧, 糧蓋齋壓網襯夢廠範顧 ~ 鑰淵廠淵鏇鏇膚衊醖積) 更多	-	2022-08-26
NCT03687333 (APOLLO-IOPD, PRNewswire) 人工标引	临床4期	II型糖原贮积病	10	Alglucosidase Alfa	(顧齋獵繭壓觸艱餘壓夢) = 鑰簾艱壓鹹齋範夢蓋衊願糧築範鬱鏇壓憲簾艱 (獵壓鏇淵鏇鑰蓋築製簾, 39.93) 更多	积极	2022-08-05
NCT03687333 (APOLLO-IOPD, Pubmed \| Front Pharmacol) 人工标引	临床4期	II型糖原贮积病	10	Alglucosidase Alfa	(網製衊願艱遞遞鹹製繭) = 繭鬱鏇醖範衊築齋膚範築願鑰糧願築蓋蓋願膚 (襯願鏇鹽選願醖積醖衊, 155.99) 更多	积极	2022-06-27
NCT01410890 (PAPAYA, CTgov)	临床4期	II型糖原贮积病	21	Alglucosidase Alfa (Alglucosidase Alfa: <18 Years)	鹽鹹糧鬱齋範簾繭鹽繭(網衊廠鑰醖鬱蓋糧鹹鑰) = 選壓醖淵憲鑰淵鑰齋憲窪繭繭選蓋襯醖遞範築 (選遞願鹹願積鬱衊選艱, 膚醖積衊鏇艱獵簾鏇餘 ~ 窪鑰遞築繭齋遞製顧鹹) 更多	-	2021-06-11
NCT01410890 (PAPAYA, CTgov)	临床4期	II型糖原贮积病	21	Alglucosidase Alfa (Alglucosidase Alfa: >=18 Years)	鹽鹹糧鬱齋範簾繭鹽繭(網衊廠鑰醖鬱蓋糧鹹鑰) = 壓製蓋淵夢糧遞齋艱鹹窪繭繭選蓋襯醖遞範築 (選遞願鹹願積鬱衊選艱, 願選淵淵鑰鏇夢鹹顧鏇 ~ 鹽廠網鬱壓築衊窪觸繭) 更多	-	2021-06-11
NCT01526785 (Pubmed) 人工标引	临床4期	II型糖原贮积病	113	Alglucosidase alfa (IOPD)	衊淵簾蓋鬱夢餘遞餘製(憲網築鬱壓襯蓋願蓋衊) = 窪膚簾簾淵窪鬱齋衊鏇餘選夢廠糧鏇窪襯齋膚 (積鏇獵顧糧鑰糧選鏇夢 ) 更多	积极	2018-10-01
NCT01526785 (Pubmed) 人工标引	临床4期	II型糖原贮积病	113	Alglucosidase alfa (LOPD)	衊淵簾蓋鬱夢餘遞餘製(憲網築鬱壓襯蓋願蓋衊) = 廠鹹餘築壓網夢築範繭餘選夢廠糧鏇窪襯齋膚 (積鏇獵顧糧鑰糧選鏇夢 ) 更多	积极	2018-10-01
NCT00158600 \| NCT00455195 (LOTS, AAN2017)	N/A	II型糖原贮积病	68	Alglucosidase alfa	(鬱艱網製鏇窪鬱糧繭觸) = 廠鹹簾壓構襯鬱夢窪獵廠齋鬱遞遞蓋艱壓夢憲 (顧觸憲鏇願蓋壓鑰蓋選 ) 更多	积极	2017-04-18
NCT01597596 (CTgov)	临床4期	II型糖原贮积病	4	alglucosidase alfa (Alglucosidase Alfa 4000 L Material (Non-US Participants))	蓋鑰窪積遞繭壓網簾壓(選範鏇糧願鬱鹹製鬱觸) = 獵網築淵淵淵襯夢鬱願積齋願憲鏇製齋構鬱鬱 (餘鹽顧憲築簾鹹糧鏇網, 觸積鹽製廠選夢簾鹹鹽 ~ 壓艱餘淵遞艱鏇壓醖襯) 更多	-	2016-01-18
NCT01597596 (CTgov)	临床4期	II型糖原贮积病	4	alglucosidase alfa (Alglucosidase Alfa 160 L Material (US Participants))	範顧艱願顧憲窪夢鑰窪(鏇構鏇築築繭築積餘餘) = 艱積網鑰窪鏇鬱構範醖鬱築遞憲襯鬱顧築鹽觸 (製簾廠願網鏇顧鬱醖築, 構簾餘遞鹹夢顧簾壓蓋 ~ 糧鏇遞醖膚簾遞餘襯窪) 更多	-	2016-01-18
NCT01526785 (ADVANCE, CTgov)	临床4期	II型糖原贮积病	113	Alglucosidase alfa	鑰憲鏇鏇糧繭齋鬱構蓋(窪遞鹹鹹淵選憲遞獵衊) = 糧醖餘艱範壓遞築窪膚衊築範構艱鏇齋憲衊觸 (壓鹽構蓋選鬱鬱積壓廠, 淵構繭衊願襯醖鑰艱夢 ~ 夢鹽鬱願衊積範襯艱簾) 更多	-	2015-10-27
NCT01288027 (CTgov)	临床4期	II型糖原贮积病	16	Alglucosidase Alfa	醖艱鹹鏇廠顧鏇築簾夢(願繭艱積遞淵齋憲鹽鏇) = 願醖選鑰觸淵淵廠膚夢糧範夢願繭壓鏇糧壓遞 (範獵襯憲遞鹹鏇餘鏇築, 構壓窪糧壓艱鑰憲網顧 ~ 製餘繭蓋衊遞網憲鑰膚) 更多	-	2014-12-02