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深度聚焦多肽、多肽偶联药物研发、质控、工艺开发，展位咨询&免费入场券：联系电话181 1603 6798，扫码立即获取免费入场券： 文章来源：多肽圈 ｜中肽生化内容团队编辑 根据2024年4月15日的市值排行榜，全球前十名的生物制药公司所拥有的多肽/拟肽资产如下： 01 礼来（7146.3亿美元） Tirzepatide ·   Mounjaro (tirzepatide)：2型糖尿病，2022年5月13日获批 ·   Zepbound (tirzepatide)：肥胖症，2023年11月8日获批 ·   Forteo (Teriparatide)：骨质疏松症，2022年11月26日获批 Teriparatide 02 诺和诺德（5645.6亿美元） Semaglutide ·   Wegovy (semaglutide)：肥胖症，2021年6月4日获批 ·   Rybelsus (semaglutide)：2型糖尿病（口服），2019年9月20日获批 ·   Ozempic (semaglutide)：2型糖尿病，2017年12月5日获批 ·   Victoza (liraglutide)：2型糖尿病，2010年1月25日获批 ·   Saxenda (liraglutide)：肥胖症，2014年12月23日获批 Liraglutide 03 强生（3554.9亿美元） 无上市多肽资产 04 默沙东（3185.0亿美元） ·   CANCIDAS® (caspofungin acetate，环肽): 棘白菌素类抗真菌药物，针对对其他抗真菌药物难治或不耐受的侵袭性曲霉菌病成人患者，2001年1月26日获批。 caspofungin ·   CUBICIN® (daptomycin for injection，环肽)：脂肽抗生素，用于治疗由革兰氏阳性菌引起的全身性和危及生命的感染，2023年9月12日获批。 Daptomycin ·   ZEPATIER（Grazoprevir环肽+ elbasvir）: 丙型肝炎，第二代丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂，2016年1月28日获批。 ·   ZERBAXA (ceftolozane环肽 and tazobactam)：复方抗生素药物，用于治疗成人复杂性尿路感染和复杂性腹腔内感染。Ceftolozane 是一种头孢菌素抗生素（β-内酰胺类），开发用于治疗对常规抗生素耐药的革兰氏阴性菌感染。2014年12月19日获批。 ceftolozane 05 艾伯维（2873.4亿美元） 无上市多肽药物 06 阿斯利康（2137.1亿美元） ·   Zoladex (goserelin acetate implant)：用于抑制性激素（睾酮和雌激素）产生的药物，用于乳腺癌和前列腺癌的治疗。它是一种可注射的促性腺激素释放激素激动剂（GnRH 激动剂）。1989年12月29日获批。 Goserelin ·   Bydureon (exenatide)：2型糖尿病。2012年1月27日获批。 ·   Byetta (exenatide injection)：2型糖尿病。2005年4月28日获批。 exenatide ·   Symlin (pramlintide acetate)：用于治疗糖尿病（1 型和 2 型）的注射胰淀素类似物药物。2005年3月16日获批。 ·   Zestril (lisinopril dihydrate)：血管张力素转化酶抑制剂（ACE抑制剂）药物，用于治疗高血压、心脏衰竭和心肌梗塞。2003年1月7日获批。 Lisinopril ·   ARGATROBAN (argatroban injection, solution)：直接凝血酶抑制剂，用于预防或治疗肝素诱导的血小板减少症（HIT）患者的血栓形成。2000年6月30日获批。 Argatroban 07 罗氏（1986.6亿美元） 无上市多肽药物 08 诺华（1934亿美元） ·   Cibacen® (benazepril hydrochloride)：治疗高血压、心力衰竭和糖尿病肾病，1999年6月16日获批。 Benazepril ·   Locametz (gallium Ga 68 gozetotide)：放射性药物，由与前列腺特异性膜抗原 (PSMA) 靶向配体 Glu-Urea-Lys(Ahx)-HBED-CC缀合的 68Ga 制成，用于通过正电子发射断层扫描 (PET) 对前列腺癌进行成像。2022年3月23日获批。 Gallium Ga 68 gozetotide（图片来源：Wikipedia） ·   Lutathera (lutetium Lu 177 dotatate, 环肽): 镥元素放射性同位素与 DOTA-TATE 的螯合复合物，用于肽受体放射性核素治疗 (PRRT)。用于治疗患有胃肠胰神经内分泌肿瘤 (GEP-NET) 的成人癌症，这些肿瘤对激素受体生长抑素呈阳性。2018年1月26日获批。 Lutetium Lu 177 dotatate（图片来源：Wikipedia） ·   Neoral/Sandimmune (cyclosporine环肽, USP Modified): 强效免疫抑制剂，用于治疗类风湿性关节炎、狼疮、牛皮癣和其他自身免疫性疾病。1995年7月获批。 Cyclosporine A ·   NETSPOT (gallium Ga 68 dotatate injection)：Ga 68 dotatate 注射液与 PET 扫描（正电子发射断层扫描）结合使用，可定位成人和儿童的生长抑素受体阳性神经内分泌肿瘤 (NET)。 ·   Pluvicto (lutetium Lu 177 vipivotide tetraxetan)：用于接受了雄激素受体 (AR) 途径抑制和紫杉醇类化疗治疗的成年患者，患有前列腺特异性膜抗原（PSMA）阳性的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。 lutetium Lu 177 vipivotide tetraxetan（图片来源：Wikipedia） ·   Sandostatin (octreotide acetate环肽): 用于治疗产生生长激素的肿瘤 (例如肢端肥大症和巨人症)。1998年11月25日获批。 Octreotide 09 辉瑞（1463.3亿美元） ·   ACCUPRIL (quinapril HCI) ·   ACCURETIC® (quinapril HCl/hydrochlorothiazide)：Quinapril用于治疗高血压、心力衰竭和糖尿病肾病。它是高血压的一线治疗方法。 Quinapril ·   ALTACE (ramipril)：Ramipril是一种 ACE 抑制剂类药物，用于治疗高血压、心力衰竭和糖尿病肾病。它还可以用作 55 岁以上患者的预防药物，以降低高危患者（例如一些糖尿病患者和血管疾病患者）心脏病发作、中风或心血管死亡的风险。 Ramipril ·   AMPICILLIN FOR INJECTION (Ampicillin Sodium)：Ampicillin是一种抗生素，属于青霉素家族的氨基青霉素类。用于预防和治疗多种细菌感染，如呼吸道感染、尿路感染、脑膜炎、沙门氏菌病和心内膜炎。它还可用于预防新生儿 B 族链球菌感染。它可以口服、肌肉注射或静脉注射。 Ampicillin ·   BIVALIRUDIN (bivalirudin)：比伐卢定（Bivalirudin）是一种特异性、可逆的直接凝血酶抑制剂 (DTI)。它是天然药物水蛭素的合成同系物，水蛭素存在于药用水蛭的唾液中。它是一种短肽，是一种有效且高度特异性的凝血酶抑制剂，可抑制循环凝血酶和凝块结合凝血酶，同时还抑制凝血酶介导的血小板活化和聚集。用于治疗肝素诱导的血小板减少症并预防经皮冠状动脉介入治疗期间的血栓形成。 ·   BLEOMYCIN：Bleomycin（博来霉素）是一种来自轮枝链霉菌的相关糖肽抗生素复合物。适应症包括霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、睾丸癌、卵巢癌和宫颈癌等。通常与其他癌症药物一起使用，通过肌肉注射、皮下注射或静脉注射。它抑制 DNA 代谢并用作抗肿瘤药物，尤其是实体瘤。 Bleomycin ·   CEFAZOLIN (cefazolin)：头孢唑林（Cefazolin）是一种用于治疗多种病原细菌的抗细菌药，尤其针对蜂窝组织炎、泌尿道感染、肺炎、心内膜炎、败血性关节炎及胆道发炎等疾病，也可用来预防手术前或手术中B群链球菌感染。 Cefazolin ·   CEFEPIME (Cefepime) ·   MAXIPIME (cefepime hydrochloride)：Cefepime（头孢吡肟）是第四代头孢菌素类抗生素。头孢吡肟对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有更广泛的活性，比第三代药物对这两种类型的生物体的活性更强。 Cefepime ·   CEFOBID (cefoperazone sodium)：cefoperazone（头孢哌酮）是第三代头孢菌素抗生素。它是少数能有效治疗对这些抗生素耐药的假单胞菌感染的头孢菌素抗生素之一。 Cefoperazone ·   CEFTRIAXONE (ceftriaxone)：头孢曲松（ceftriaxone）是一种第三代头孢菌素抗生素，用于治疗多种细菌感染，包括中耳感染、心内膜炎、脑膜炎、肺炎、骨和关节感染、腹内感染、皮肤感染、尿路感染、淋病和盆腔炎。 ceftriaxone ·   CORTISPORIN (neomycin and polymyxin B sulfates, and hydrocortisone acetate)：新霉素/多粘菌素 B/氢化可的松以 Otosporin 品牌销售，是一种用于治疗外耳炎和某些眼部疾病的药物。 Polymyxin B  (多粘菌素 B，环肽) 可以单独以Poly-Rx 等商品名出售，是一种用于治疗脑膜炎、肺炎、败血症和尿路感染的抗生素。虽然它对许多革兰氏阴性感染有用，但对革兰氏阳性感染没有用。Polymyxin B由Polymyxin B1和B2两种环肽组成。 Polymyxin B1（左）和Polymyxin B2（右） ·   NEOSPORIN G.U. Irrigant (neomycin sulfate – polymyxin B sulfate) ·   NEOSPORIN Ophthalmic Solution (neomycin and polymyxin B sulfates, and gramicidin)：新孢菌素滴眼液由新霉素/多粘菌素B/杆菌肽组成，适用于局部治疗敏感细菌引起的外眼及其附件的浅表感染。此类感染包括结膜炎、角膜炎和角结膜炎、睑缘炎和睑结膜炎。 杆菌肽（gramicidin），也称为杆菌肽 D，是离子载体抗生素杆菌肽 A、B 和 C 的混合物，分别占混合物的 80%、5% 和 15%。每种都有 2 种isomer，因此混合物有 6 种不同类型的杆菌肽分子。它们可以从短芽孢杆菌土壤细菌中提取。杆菌肽是含有 15 个氨基酸的线性肽，不同于不相关的杆菌肽 S，后者是一种环肽。 ·   DAPTOMYCIN (daptomycin，环肽)：达托霉素（Daptomycin）是一种脂肽抗生素，用于治疗由革兰氏阳性菌引起的全身性和危及生命的感染。 Daptomycin ·   ENALAPRILAT (enalaprilat)：Enalaprilat (依那普利拉) 是enalapril (依那普利) 的活性代谢物。它是ACE 抑制剂，是一种抗高血压药，用于在口服治疗不可行时治疗高血压。 Enalapril和Enalaprilat ·   ERAXIS (anidulafungin，环肽)：Anidulafungin（阿尼芬净）是一种半合成棘白菌素，用作抗真菌药物。当与伏立康唑联合使用时，它还可能用于治疗侵袭性曲霉菌感染。它是棘白菌素类抗真菌药物的一员。其作用机制是抑制 (1→3)-β-D-葡聚糖合酶，后者是一种对真菌细胞壁合成很重要的酶。 Anidulafungin ·   PAXLOVID (nirmatrelvir and ritonavir)：Paxlovid是由nirmatrelvir和ritonavir两种成分组成的抗SARS-Cov-2病毒口服药，其中nirmatrelvir是活性成分，为拟肽分子，是3C 样蛋白酶抑制剂。 Nirmatrelvir ·   PIPERACILLIN AND TAZOBACTAM (piperacillin and tazobactam)：Piperacillin (哌拉西林)和tazobactam (他唑巴坦) 联合疗法用于治疗身体许多不同部位（例如胃或肠、肺、皮肤、女性生殖器官）的细菌感染。 哌拉西林和他唑巴坦组合是抗生素，属于青霉素和 β-内酰胺酶抑制剂药物组。 Piperacillin ·   SYNAREL (nafarelin acetate)：Nafarelin是一种促性腺激素释放激素激动剂（GnRH 激动剂）药物，用于治疗子宫内膜异位症和青春期早期。它还用于治疗子宫肌瘤、控制体外受精 (IVF) 中的卵巢刺激，以及作为变性激素治疗的一部分。 Nafarelin ·   SYNERCID I.V. (quinupristin环肽/dalfopristin)：Synercid I.V.（奎奴普丁和达福普丁）是一种复方抗生素，用于治疗血液和其他身体系统的严重感染。 Quinupristin ·   TAZICEF (ceftazidime)：头孢他啶（ceftazidime）是第三代的头孢菌素抗生素。 ceftazidime ·   Vancomycin Hydrochloride：盐酸万古霉素是一种抗菌处方药，用于治疗某些细菌感染，例如由艰难梭菌和金黄色葡萄球菌引起的感染。 艰难梭菌和金黄色葡萄球菌是可引起 HIV 机会性感染 (OIs) 的细菌。OIs是一种与免疫系统健康的人相比，拥有较弱免疫系统的人（例如艾滋病毒感染者）发生的频率更高或更严重的感染。 10 安进（1432.4亿美元） ·   Kyprolis (carfilzomib)：Carfilzomib是一种选择性蛋白酶体抑制剂的抗癌药物。 Carfilzomib ·   Parsabiv (Etelcalcetide)：Etelcalcetide是一种拟钙药物，用于治疗血液透析患者的继发性甲状旁腺功能亢进症。Etelcalcetide 通过结合并激活甲状旁腺中的钙敏感受体发挥作用。 Etelcalcetide END 免责声明：本文信息来源于网络，本文仅作知识交流与分享及科普目的，不涉及商业宣传，不作为相关医疗指导或用药建议。文章如有侵权请联系删除。 深度聚焦多肽、多肽偶联药物研发、质控、工艺开发，7月相约苏州，联系电话18116036798上下滑动查看议程 7月25日上午：主会场 多肽药物蓝海布局 9:00-9:30 李学臣，香港大学化学系理学院副院长 多肽药物和蛋白偶联的新策略 9:00-9:30 王珠银，深圳肽盛生物科技有限公司董事长 3D结构多肽库的构建和靶向穿膜肽筛选 9:30-10:00 马亚平，深创生物董事长 靶向核素药物研究与开发 10:30-10:50 茶歇&交流 10:50-11:20 徐寒梅，中国药科大学教授；南京安吉生物科技有限公司创始人 新靶点多肽药物发现及PDC药物研究进展 11:20-11:50 钱海，中国药科大学理学院院长兼药物科学研究院新药研究中心主任 话题确认中 11:50-12:20 圆桌讨论：多肽药物脱颖而出的关键、未来如何保持高热度、内卷何时到来？ 刘东舟，华东医药首席科学官/创新药全球研发中心总经理 容明强，成都佩德生物医药有限公司董事长 马亚平，深创生物董事长 王珠银，深圳肽盛生物科技有限公司董事长 邵军，同宜医药（苏州）有限公司首席技术官 部分嘉宾确认中 12:20-14:00 午餐&休息 7月25日下午：论坛一 多肽药物研发进展 14:00-14:30 周建伟，南京医科大学教授/南京明人医药科技有限公司创始人 基于JWA基因的多肽创新药研究 14:30-15:00 容明强，成都佩德生物医药有限公司董事长 基于生存策略的动物毒素多肽新药开发 15:00-15:30 江苏万略医药科技有限公司 话题确认中 15:30-15:50 茶歇&交流 15:50-16:20 韩俊峰，上海贺普药业股份有限公司总裁 贺普拉肽研究进展 16:20-16:50 方小翠,国家纳米科学中心,高级工程师 肿瘤免疫治疗用靶向溶瘤多肽的药物转化 16:50-17:20 张晓君，石药集团北京研究院制剂四所所长 多肽药物长效递送研发进展 7月25日下午：论坛二 多肽药物质控与生产 14:00-14:30 邵军，同宜医药（苏州）有限公司首席技术官 多肽类药物工艺与质量控制要点 14:30-15:00 姜建军，江苏诺泰澳赛诺生物制药有限公司，多肽事业部总经理/集团副总经理/研究院副院长 多肽药物合成新工艺 15:00-15:30 大西 弘晃，三菱化学株式会社 Purification of Cyclic Peptide and Its Analogues with Polymeric Separation Media 15:30-15:50 茶歇&交流 15:50-16:20 李子刚，北京大学深圳研究生院，化学生物学与生物技术学院执行院长/深圳湾实验室，坪山生物医药研发转化中心主任 新颖稳定多肽方法学开发及其在多肽药物开发中的应用 16:20-16:50 苏贤斌，南京工业大学教授、博士生导师 连续流动绿色多肽合成（拟定） 16:50-17:20 刁星星，中国科学院上海药物研究所研究员，课题组长/苏州锐迪欧医药科技有限公司创始人 新类型药物PDC LN005体外、体内代谢研究策略 7月26日上午：论坛一 多肽药物研发进展 9:00-9:30 陈小新，广东众生睿创生物科技有限公司联合创始人、董事、总裁 基于GLP-1的单分子多重受体激动剂治疗肥胖和NASH的研究进展 9:30-10:00 谢天，甘李药业股份有限公司，医学事务部负责人 GLP-1研发的挑战与布局 10:00-10:30 温晓芳，浙江道尔生物科技有限公司副总裁 GLP-1/GCG/FGF-21三靶点激动剂在NASH中的临床前开发 10:30-10:50   茶歇&交流 10:50-11:20 景书谦，鸿运华宁（杭州）生物医药有限公司 创始人、董事长兼首席执行官 GLP药物研发进展及商业化前景 11:20-11:50 夏帅，复旦大学基础医学院青年研究员 广谱抗冠状病毒多肽类融合抑制剂的研究 11:50-14:00   午餐&休息 14:00-14:30 张传亮，青岛科技大学化工学院，副教授 长效降糖减重药物的差异化开发：基于BH3模拟肽的PTP1B/TC-PTP抑制剂/降解剂的设计与研发 14:30-15:00 韩智豪，中国药科大学特聘副研究员，硕士生导师 基于仿生多肽的放射性药物研究 15:00-15:30 杨浩哲，香港交易所，环球上市服务部助理副总裁 香港交易所助力医药企业融资上市 7月26日上午：论坛二 多肽药物质控与生产 9:00-9:30 丁伟，南京知和医药科技有限公司副总，多肽首席科学家 多肽药物质量研究中的常见问题与解决方案 9:30-10:00 刘磊，江苏大学材料科学与工程学院副院长 多肽基功能生物界面用于肿瘤细胞的捕获与分离 10:00-10:30 曹宇，重庆派金生物科技有限公司生产总监 长效胰岛素结构相关杂质控制和表征 10:30-10:50   茶歇&交流 10:50-11:20 赵军锋，广州医科大学教授 无保护氨基酸合成多肽 11:20-11:50 郭建，上海胜普泽泰医药科技有限公司副总裁 多肽偶联药物CMC要点分享 11:50-14:00   午餐&休息 7月26日下午：论坛二 PDC药物研发 14:00-14:30 张普文，浙江汉鼎医药有限公司总经理 多肽糖胺聚糖等新型PDC药物的研发 14:30-15:00 张富尧，上海弼领生物创始人、董事长&CEO 纳米PDC：用于药物高效递送的纳米列车 15:00-15:30 马步勇，上海交通大学药学院教授 蛋白质动态结构的AI预测与应用 15:30-16:00 朱勍，浙江工业大学，生物制药与生物材料研究所所长 C-C键环肽及其偶联药物新进展 戳“阅读原文”立即报名多肽药物论坛吧!

多肽类药物的口服递送，送达到全身循环系统面临许多难题，主要问题在于药物在胃肠道中易降解，以及其较低的上皮渗透性导致体内吸收不佳。因此，可以通过使用肠溶包衣或pH调节添加剂来改善胃酸导致的降解，还有一些产品会利用添加剂使胃蛋白酶或小肠肽酶失活。同时，提高渗透性也是当前口服多肽药物的重要研究突破方向。在上篇文章中（点击查看：跨越难关：口服多肽类药物的历史经验）我们回顾了口服多肽药物的历史经验，从首个成功上市的口服多肽药物环孢素，到近年来备受瞩目的司美格鲁肽，这些案例为我们提供了宝贵的经验和教训。本文将继续介绍一款已上市的口服多肽药物奥曲肽，以及目前在开发口服多肽药物方面的创新实践。奥曲肽首个口服生长抑素类似物奥曲肽（分子量1019），是合成的环状八肽，通常以醋酸盐形式（分子量1139）使用。醋酸奥曲肽是一种生长抑素类似物，用于治疗肢端肥大症和巨人症的维持治疗。该药注射剂型于1988年由诺华公司研发上市，适用于每月注射一次。2020年，以色列制药公司Chiasma lnc以创新剂型成功开发了口服胶囊，通过美国的505(b)(2)监管途径上市，商品名：Mycapssa。这是首个也是唯一一个获批用于治疗肢端肥大症的口服生长抑素类似物胶囊。图 1 市售奥曲肽胶囊图片来源：参考资料1奥曲肽由于其大环主要结构、两个D-氨基酸和修饰后的C-末端，具有一定的消化道稳定性。在人体小肠液体中，其稳定性半衰期为6.8分钟，并不算特别稳定，但仍高于线状多肽。在早期的临床前实验中，奥曲肽在模拟胃液和猪胃液中120分钟后超过90%保持完整，因此可能无需肠溶包衣保护。尽管如此，Chiasma开发的口服奥曲肽仍使用0号肠溶明胶胶囊而非添加pH调节辅料或抑制剂。此外，奥曲肽配方为油悬浮液，可能提供一定程度的保护。因为在油中无蛋白水解活性，但这类亲水性聚合物仍需在水中溶解才能进入小肠上皮细胞内。Chiasma之所以能达成奥曲肽口服递送，是由于其专有的渗透促进剂的关键作用。该渗透促进剂是油性悬浮液，包含奥曲肽醋酸盐的可溶性亲水微粒、辛酸钠和聚乙烯吡咯烷酮PVP-K12，分散在由甘油单癸酸酯和甘油三癸酸酯组成的混合油中。尽管其专利描述中使用了“微粒”一词，但它并非微胶囊形式，而是悬浮颗粒会在与肠道液体混合时溶解，表现出典型的药物悬浮液特性。此外，油相中还含有非离子表面活性剂聚山梨酯80，用于阻止颗粒聚集，帮助空间稳定化。硬明胶胶囊装满此悬浮液，然后进行依赖pH的丙烯酸甲基共聚物Acryl-EZE®肠溶包衣处理。在Ⅰ期临床试验中，口服20mg胶囊的生物利用度约为0.5%，相当于0.1 mg皮下注射的生物利用度。值得注意的是，人体内观察到的绝对生物利用度远小于此前在临床前大型动物试验中观察到的数值。图 2. Chiasma的渗透促进剂处方。图片来源：参考资料2新实践口服多肽的未来发展方向虽然口服多肽药物的开发面临重重困难，但仍有不少成功上市的案例，还有一些处于探索阶段的新实践。表1. 多肽口服制剂研究情况名称研发企业适应症状态环孢素SandimmuneNovartis免疫抑制上市环孢素NeoralNovartis免疫抑制上市去氨加压素DDAVPFerring中枢性尿崩症、夜间遗尿症上市奥曲肽缓释胶囊MycapssaNovartis肢端肥大症、神经内分泌肿瘤上市司美格鲁肽RybelsusNovo Nordisk二型糖尿病/肥胖上市TaltirelinCeredistsMitsubishi Tanabe脊髓小脑变性上市Voclosporin LupkynisAurinia治疗狼疮性肾炎的免疫抑制剂上市Trofinetide DaybueAACADIARett综合征上市Mitizax爱尔开-阿贝优公司过敏上市ORMD-0801Oramed2型糖尿病注册申请PN-235Protagonist /强生银屑病临床Ⅲ期SolnatideApeptico急性呼吸窘迫综合征临床Ⅱ期SP-333Bausch Health阿片类药物引起的便秘临床Ⅱ期EB613 teriparatide(口服制剂)Entera Bio Ltd绝经后骨质疏松症临床Ⅱ期EB612Entera Bio Ltd甲状旁腺功能减退症临床Ⅱ期ORMD-0901Oramed2型糖尿病临床Ⅰ期PTG-200Protagonist /强生克罗恩病终止PN-232Protagonist /强生克罗恩病终止IW-9179Ironwood糖尿病胃轻瘫终止数据来源：药智数据、博药整理1. 新型渗透促进剂尽管多个口服多肽产品的获批上市似乎解决肽类药物口服的问题，但这类依赖渗透促进剂的药物存在问题仍然令人担忧。首先，目前获批的口服多肽药物中所使用的渗透促进剂技术效率较低，在体内口服生物利用度仅有0.4-1%。这种低口服生物利用度可能会引发了个体吸收的差异，从而影响了药效和安全性。其次，使用渗透促进剂的另一缺点是其吸收速度过快，可能无法维持足够长时间的有效浓度，从而影响多肽药物达到最大吸收效果。例如，最新的临床试验数据显示，SNAC和癸酸钠C10在胃和肠道中的吸收速度极快，Tmax分别仅为30分钟和23分钟。因此，为了确保渗透促进剂在一定时间内保持在所需的阈值以上，通常需要在固体药物形式中使用超高剂量的渗透促进剂。例如，诺和诺德在其口服胰岛素片剂中使用了550mg的C10，以及在口服司美格鲁肽片剂中使用了300mg的SNAC。渗透促进剂的大量使用对生产过程造成挑战，并引发了长期毒性的担忧。此外，与渗透促进剂技术相关的另一难题是，食物和水的摄入会影响口服多肽药物的吸收。这使得用药方案变得复杂，进而引发对治疗慢性疾病依从性的担忧。更进一步，每种渗透促进剂的效力都只针对特定的多肽，也就是说，一种渗透促进剂可能对某种多肽有效，但对其他多肽无效。多肽通过渗透促进剂的口服吸收程度取决于多肽的理化性质。例如，SNAC可以增强司美格鲁肽的口服吸收，但不能增强利拉鲁肽的口服吸收。鉴于大多数新型渗透促进剂的效果仅在动物试验中得到验证，笔者将继续关注其在人体试验中的进展。2. 载药纳米粒子尽管研究论文表明基于纳米粒子的递送系统可以显著提高多肽类药物的口服生物利用度，但这类递送系统也面临着许多问题，如药物负载量低、释放差异大、以及商业化生产放大问题。一个由19个学术和工业伙伴组成的欧洲联盟的研究发现，用于口服多肽药物递送的非定向递送系统，大多数加载胰岛素的纳米粒子的生物利用度低于添加渗透促进剂的多肽药物，并且目前还没有任何一种胰岛素或GLP-1药物的纳米粒子显示出足够的效果以支持其进入临床试验。3. 剂型设计多肽的口服生物利用度不仅受药剂配方中使用的渗透促进剂类型的影响，还受到特定pH下的释放动力学以及各种肠道涂层对胃肠道中多肽的靶向传递的影响。例如，含有550mg的C10和10mg的GLP-1药物的速释片在狗体内实现了4.4%的相对口服生物利用度，而使用肠溶的片剂只有0.4%。对于口服多肽的研究表明，多肽和渗透促进剂从制剂中同时释放非常重要，不仅需要创造出增强多肽吸收所需的高浓度渗透促进剂，还需要维持多肽的高浓度。因此，许多研究致力于开发胃肠道黏附型制剂，希望能够提高多肽在胃肠道的吸收。但一些动物实验结果表明，在狗的口服给药后，黏附型制剂的口服生物利用度较普通速释制剂大幅减少，约为其1/5。黏附型制剂的口服生物利用度低的可能原因是由于黏附聚合物的凝胶行为导致的溶解延迟，这增加了配方的黏度。4. 集成器械在过去的几年中，笔者了解到通过集成器械可以大大提高口服肽类药物的生物利用度。这些技术能直接递送各种多肽和蛋白质到血液中。如Rani Therapeutics开发的RaniPill。这是一种胃肠外涂层胶囊，内含可溶针头和压缩药物微片的注射设备，密封在与自膨胀气球连接的微型注射器内。当胶囊绕过胃进入肠道时，由于肠道内的高pH环境，胃肠外涂层会溶解，释放出二氧化碳，充起气球，使微型注射器插入肠壁后溶解，并释放药物。通过将RaniPill直接投入猪的胃肠道，实现了98%的胰岛素口服生物利用度，而且可以通过这种设备输送多达3毫克的胰岛素。在人体测试中，Rani公司展示了RaniPill无药物产品的口服剂安全性。多个Ⅰ期临床试验数据显示，RaniPill在000号羟丙基甲基纤维口胶囊中，含有100微克的奥曲肽，实现了65 ± 9%的高口服生物利用度，而食物对其性能没有影响，显示了RaniPill对多肽药物口服给药的巨大潜力。与基于渗透促进剂的技术相比，集成器械展现了在口服肽类药物递送方面的巨大潜力，其能够实现高口服生物利用度，并可缓解食物对口服吸收的影响。此外，这类设备对肽的大小没有限制，已经证明能够递送如抗体这样大的蛋白质。然而，这类设备的设计往往较为复杂，这给生产放大和制造过程带来了挑战。此外，药物负载量的问题，以及因消化道组织物理破裂而引发的毒性风险，特别是在重复给药后，都是在将此技术转化为临床应用之前需要解决的问题。小结总结之下，针对多肽类药品的口服研发需从其本身性质出发进行优化，确保药物在低剂量即可发挥治疗效果，同时具备胃肠道稳定性，拥有较长的半衰期和宽广的治疗窗，这是开发此类药品的基础。此外，剂型设计也至关重要，包括释放动力学和肠溶性包衣以实现靶向递送，这都可能提升口服肽的生物利用率。然而，对于固态剂型溶解影响口服多肽在胃肠道特定部位的吸收机制我们仍有许多未知。而器械类产品的研发则需解决安全问题。可以说，未来研发口服多肽类产品无疑是一项充满风险，但又能带来巨大回报的挑战。参考资料：https://www.empr.com/home/news/mycapssa-octreotide-approved-capsules-acromegaly-patients-chiasma/Brayden, D. J., & Maher, S. (2021). Transient Permeation Enhancer®(TPE®) technology for oral delivery of octreotide: a technological evaluation. Expert Opinion on Drug Delivery, 18(10), 1501-1512.来源 | 博药（药智网获取授权转载）撰稿 | 王晨光责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。商务合作 | 王存星 19922864877（同微信） 阅读原文，是昨天最受欢迎的文章哦

关注并星标CPHI制药在线近日，Albireo/益普生（Ipsen）递交的「Odevixibat胶囊」的5.1类进口申请获CDE受理。Odevixibat是一种每日一次的强效非体循环回肠胆汁酸转运蛋白（IBAT）抑制剂，可以阻断肠胆汁酸经过肠肝循环回流入肝，从而减轻肝脏内及循环内的胆汁酸浓度。       目前，Odevixibat（商品名：Bylvay）已在美国获批2项适应症：3个月以上所有亚型的进行性家族性肝内胆汁淤积（PFIC）患者的瘙痒（2021.07）；12个月龄及以上Alagille综合征(ALGS)患者的胆汁淤积性瘙痒症（2023.12）。此外，该药还被开发用于治疗胆道闭锁。       PFIC和ALGS均属于罕见病，Odevixibat是首个获批治疗PFIC的药物 ，其市场表现并不亮眼，2022年销售额仅有2400万美元。不过随着对罕见病的重视，Odevixibat被企业看好。       Odevixibat由Albireo开发。2021年10月，Jadeite Medicines超1.35亿美元获得该药在日本的开发和商业化授权。2023年3月，益普生通过收购Albireo将该药纳入囊中，收购金额约为9.52亿美元。今年2月，益普生与Jadeite Medicines签订协议，获得Odevixibat在日本的开发和商业化授权。       在国内，Odevixibat于2023年11月被CDE纳入优先审评，用于治疗6个月或以上患者的进行性家族性肝内胆汁淤积症（PFIC）。PFIC是由于编码胆汁转运蛋白的基因发生不同突变导致的罕见常染色体隐性遗传病，典型表现是胆汁淤积引起的黄疸和瘙痒。根据编码胆汁转运蛋白基因的不同,PFIC可分为6个亚型,分别由ATP8B1、ABCB11、ABCB4、TJP2、NR1H4和MY05B基因突变引起。       目前国内PFIC治疗缺乏特异性药物，临床上首选促胆汁酸排泄药熊去氧胆酸。利福平、消胆胺、胆汁酸螯合剂考来烯胺等也可用于治疗PFIC。期待Odevixibat早日在国内获批，给PFIC患者提供一种新选择。此外，Odevixibat还在国内被开发用于治疗胆道闭锁，目前针对该适应症的临床试验已进入3期阶段。       Odevixibat并不是全球获批的唯一一款IBAT抑制剂，目前全球还批准了另外两款，即氯马昔巴特（maralixibat）和依洛昔巴特(elobixibat)。其中氯马昔巴特于2021年9月被FDA批准用于治疗一岁及以上ALGS患者的胆汁淤积性瘙痒，2024年3月又被FDA批准用于五岁及以上PFIC患者的胆汁淤积性瘙痒症状。依洛昔巴特于2018年1月在日本获批治疗便秘。       此外，目前全球还有几款在研IBAT抑制剂，如GSK的linerixibat。linerixibat被开发用于治疗原发性胆汁性胆管炎（PBC）的胆汁淤积性瘙痒，目前已进入3期临床。       益普生的罕见病布局       益普生是一家专注于肿瘤、罕见病和神经科学领域的全球生物制药公司，在罕见病领域已斩获多款药物，如Increlex（美卡舍明）、Somatuline（兰瑞肽，治疗肢端肥大症和垂体巨人症）、Sohonos（palovarotene，治疗进行性骨化性纤维发育不良）。其中Increlex被批准用于治疗儿童和青少年的严重原发性胰岛素生长因子1缺乏症导致的生长障碍。Sohonos是益普生超13亿美元收购Clementia获得，2023年8月被FDA批准用于减少8岁及以上女性和10岁及以上男性进行性骨化纤维发育不良(FOP)成人和儿科患者的新异位骨化体积。       近年来，益普生不断扩张其在罕见病领域的布局：       2021年7月，益普生与IRLAB签署一项授权协议，引进创新多巴胺D3受体拮抗剂mesdopetam的全球开发和推广权益。该药用于治疗帕金森病患者在接受左旋多巴治疗之后出现的运动障碍。       2021年8月，益普生与Exicure就新型球形核酸 （SNA）达成合作，共同研究、开发和商业化用于治疗亨廷顿病和天使综合征的SNA。       2021年12月，益普生与GENFIT达成4.8亿欧元的长期战略合作协议，获得后者治疗原发性胆汁性胆管炎（PBC）潜在首 创PPAR-α/δ双重激动剂Elafibranor的全球独家开发、生产、商业化权益。目前，Elafibranor治疗二线治疗原发性胆汁性肝硬化（PBC）的新药申请正在欧美接受审查。       2023年1月，益普生斥资9.52亿美元收购Albireo，获得包括Bylvay®（odevixibat）在内的多款药物。       益普生的肿瘤领域布局       肿瘤药是制药领域最大的细分市场，也是药企积极布局的热门方向。除了罕见病，益普生近年来也积极拓展肿瘤管线：       2021年7月，益普生和BAKX Therapeutics签署8.52亿美元的独家全球合作协议，获得后者Bcl-2抑制剂BKX-001的研究、开发、制造和商业化授权。BKX-001被开发用于治疗白血病、淋巴瘤及实体瘤。       2021年10月，益普生和Accent Therapeutics (Accent)签署一项全球独家合作协议，共同研究、开发、生产和商业化后者的METTL3项目。METTL3是一种RNA修饰蛋白 (RMP)，已被临床前验证是AML的新治疗靶点。       2022年6月，益普生斥资2.47亿美元收购Epizyme，获得包括EZH21抑制剂Tazverik(tazemetostat)和 SETD2抑制剂EZM0414在内的多款药物。       2022年8月，益普生和Marengo Therapeutics达成战略合作，共同将Marengo公司的两款临床前选择性T细胞受体（TCR）激活剂推进临床，交易金额达16亿美元。       而且，今年益普生肿瘤领域已迎来新突破，其肿瘤药物Onivyde（伊立替康脂质体注射液）于2024年2月被FDA批准联合5-氟尿嘧啶/亚叶酸+奥沙利铂（NALIRIFOX方案），一线治疗成人转移性胰腺导管腺癌（mPDAC）。       总结       罕见病是医药领域的小钢炮市场，是益普生等国内外药企布局的热门方向。不过整体来看，益普生在罕见病领域的斩获并不多，且其罕见病产品Increlex、Somatuline销售额持续下滑。肿瘤业务是益普生最大的收入来源，但2023年其前三季度营收也较2022前三季度有所降低。期待益普生斥巨资在罕见病、肿瘤领域的布局早日见到成效，有更多的新产品获批上市。       【智药研习社近期课程预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~