Allogeneic human adipose-derived mesenchymal stem cell therapy (Cellular Biomedicine Group)

近日，NMPA通过优先审评审批程序附条件批准我国首款间充质干细胞疗法艾米迈托赛注射液上市。巧合的是，这也是继FDA在2024年12月18日批准首款间充质干细胞疗法Ryoncil上市之后，两款药品获批仅仅相差15天，并且适应症均为激素难治性急性移植物抗宿主病。 FDA、NMPA接连批准首款干细胞药物，预示着干细胞创新药风口已至。 1 曲折之路 回顾Ryoncil细胞药物的研发和申报历史，可以发现其在美国的上市之路走得异常艰辛。从2019年开始首次申请到最终获批用时5年半的时间，其间曾收到2封CRL（申请拒绝），险被搁浅。直到今年3月，Mesoblast终于收到了来自FDA的好消息，FDA表示，经过进一步考虑，其认为提交的Ⅲ期临床数据可以支持其提交Ryoncil BLA申请。根据先前披露的临床数据，接受Ryoncil治疗第28天后的客观缓解率为70.4%，与45%的历史控制率相比有统计学意义的显著增加。接受至少一次输注治疗且随访100天的患者中，患者的死亡率为22％，而类固醇治疗无效的患者第100天死亡率高达70%。最终，FDA在2024年12月18日批准了Mesoblast的第三次上市授权申请。值得一提的是，该产品成分remestemcel-L早在2012年及2016年已分别在加拿大、新西兰（以商品名Prochymal销售）以及日本（以商品名Temcell销售）成功获得上市批准。 反观艾米迈托赛的上市之路也并非一帆风顺。早在2013年3月，该药物就在国内提交了IND，然而，由于干细胞疗法的复杂性和监管要求的严格性，其研发进度相对缓慢。直到2020年6月，其临床试验才首次公示，并于2024年6月12日被CDE纳入优先审评审批，同月25日正式递交NDA，最终在2025年1月2日获批上市。尽管在探索性II期临床试验中，MSC组在第28天时相较于安慰剂组并未显示出更高的总缓解率（ORR），但MSCs在平均2周后逐渐显示出治疗效果，特别是完成8次输注且肠道受累的患者，从中获益显著。 Ryoncil与艾米迈托赛的艰难上市之路，一方面，体现出中美两国对于干细胞疗法都采取了极为严格的监管审评制度，另一方面，确实有产品已在其他国家获批，但这些产品未满足FDA与NMPA的标准，因而不能获批，这又体现了不同国家审批监管上的复杂性。 2 蓬勃之势 据Research and Markets报告，2023年全球干细胞市场规模达150.7亿美元，预计将从2024年的170.2亿美元增长至2032年的561.5亿美元，预测期间的复合年增长率为16.1%。此外，南方财富网数据显示，到2025年，中国干细胞医疗市场规模预计将达到126亿美元，年复合增长率为19.1%。 中美这两款获批的干细胞药物均聚焦于间充质干细胞，是一群具有自我更新和多系分化能力的细胞，广泛分布于人体各组织器官，如骨髓、脐带、脐带血或脂肪等。这类细胞具有向多种间充质系列细胞（如成骨、成软骨及成脂肪细胞等）或非间充质系列细胞分化的潜能，并具有细胞因子分泌功能，在再生医学与细胞治疗的前沿阵地展现出了惊人的应用潜力。 在全球范围内，间充质干细胞作为干细胞疗法中的热门分支，其研究与应用正蓬勃发展。截至目前，全球已有655个间充质干细胞项目进入了临床研发阶段，遥遥领先于其他类型的干细胞疗法。目前全球获批上市的间充质干细胞治疗药品约10个，其细胞来源、适应症不尽相同。其中用于治疗急性移植物抗宿主病（aGVHD）的间充质干细胞治疗药品有4款，除我国批准的艾米迈托赛注射液外，还有美国、加拿大、日本批准的骨髓间充质干细胞。 图片来源：国信生物转化医学平台 间充质干细胞（MSCs）治疗药物选择急性移植物抗宿主病（aGVHD）作为首个适应症，主要是因为激素治疗无效的aGVHD患者受到严重的生命威胁，存在巨大的未满足的临床价值和医疗需求，而MSCs具有独特的免疫调节特性，能够有效抑制T细胞活化和炎症反应，理论上对aGVHD具有显著疗效。此外，MSCs的低免疫原性降低了宿主排斥风险，提高了治疗的安全性。早期研究和临床试验已初步证实了MSCs对aGVHD的潜在治疗效果，为进一步开发提供了科学依据。 国内方面，除了艾米迈托赛外，据统计，2024年1月1日至12月24日期间，共有29家企业取得了新药临床试验（IND）申请获受理/IND获批，涉及30款候选药物，共计39条IND相关记录。这一数据相较于去年有所增长，显示出国内干细胞研发的活跃度和潜力。 不难看出，在这些干细胞候选产品中，间充质干细胞占据了主导地位。人脐带间充质干细胞、宫血间充质干细胞、脂肪间充质干细胞、人羊膜间充质干细胞、骨髓间充质干细胞等类型纷纷涌现。其中，人脐带间充质干细胞因其易于获得、低免疫原性和临床应用广泛等特点，成为最主要的研发类型。 当前，干细胞治疗几乎涵盖全部人体系统上百种适应症，如糖尿病、银屑病、脑瘫、肠炎、卵巢早衰、肝硬化、系统性红斑狼疮、慢阻肺、骨关节炎、类风湿关节炎、男性勃起功能障碍等。 图片来源：细胞智谷 随着干细胞的不断进步和创新，国内干细胞产品的研究步伐加快。越来越多的产品进入临床阶段，展现出巨大的应用潜力和市场前景。除铂生卓越以外，国内目前还有3个干细胞产品的临床研发也走到了Ⅲ期阶段： 1、西比曼生物：AlloJoin（临床Ⅲ期） AlloJoin是西比曼生物研发的一个异体人源脂肪间充质祖细胞注射液，旨在治疗膝骨关节炎（KOA）。2023年4月3日，西比曼正式宣布启动AlloJoin的III期临床试验。在已完成的随机、双盲、多中心II期临床试验（CTR20192352）中，AlloJoin可显著并持续改善受试者膝关节疼痛和膝关节功能，延缓关节软骨磨损，提高患者的生活质量。经过96周的随访，疗效持续稳定。该产品不仅是中国首个自主研发并获得CDE批准直接进入II期临床的创新干细胞药物，也是中国首个进入III期临床的针对膝骨关节炎的干细胞治疗方案。 2、爱萨尔生物：人脐带间充质干细胞注射液（临床Ⅲ期） 爱萨尔生物研发的人脐带间充质干细胞（IxCell hUC-MSC-O）注射液用于治疗膝骨关节炎，目前已进入临床III期。此前，II期临床研究已成功完成近200例病例，展现了其良好疗效。这款“现货型”脐带来源的MSC候选药物具有高效分化为脂肪、成骨和软骨细胞等多种组织细胞的能力，同时具有低免疫原性，临床治疗中不需要进行组织相容性配型，避免了医学伦理问题。 3、麦迪森再生医学：普迈托赛注射液（临床Ⅲ期） 普迈托赛注射液是麦迪森再生医学研发的一种骨髓来源的原始间充质干细胞制剂，与铂生卓越的艾米迈托赛注射液类似，主要用于治疗移植物抗宿主病（GVHD）。该产品的Ⅲ期临床试验已于2023年7月5日登记（CTR20230686），并作为一项多中心临床研究，计划在全国多家医院进行，预计招募约100名患者。目前，该试验仍处于招募阶段。 参考来源 1.Kidney transplant tolerance associated with remote autologous mesenchymal stromal cell administration.https://doi.org/10.1002%2Fsctm.19-0185. 2.Tae Hyun Ban,Sua Lee,Hyung Duk Kim,et al.Clinical Trial of Allogeneic Mesenchymal Stem Cell Therapy for Chronic Active Antibody-Mediated Rejection in Kidney Transplant Recipients Unresponsive to Rituximab and Intravenous Immunoglobulin[J].Stem Cells Int.2021.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7892211/ 友情推荐：医药行业深度技术内容，点击“博药”查看详情~ 声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。 责任编辑 | 史蒂文 合作、投稿、转载开白 | 马老师 18323856316（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦

▎药明康德内容团队报道本周，全球细胞和基因疗法（CGT）领域迎来不少新进展，例如：Vertex公司和CRISPR Therapeutics公司联合开发的CRISPR基因编辑疗法exa-cel完成FDA滚动上市申请；辉大基因、纽福斯生物等公司的基因治疗产品在海外获得新进展；百吉生物、易慕峰、药明巨诺等公司的产品在中国获得临床试验默示许可。本文将节选其中部分重要进展做简单介绍，仅供读者参阅。图片来源：123RF———✦新药进展✦———Vertex公司和CRISPR Therapeutics宣布，其共同开发的CRISPR基因编辑疗法exagamglogene autotemcel（exa-cel），已经完成向美国FDA提交的滚动生物制品许可申请（BLA），用于治疗镰刀状细胞贫血病（SCD）和输血依赖性β地中海贫血（TDT）患者。Exa-cel是一款自体细胞疗法，它利用CRISPR/Cas9基因编辑系统，在体外对来自患者的造血干细胞进行编辑，使血红细胞生产高水平的胎儿血红蛋白（HbF）。因此，该疗法有可能缓解TDT患者的输血需求，并减少SCD患者的疼痛和使人衰弱的血管闭塞性危象（VOC）。Decibel Therapeutics宣布，欧盟委员会授予其在研基因治疗产品DB-OTO孤儿药资格，治疗因OTOF基因突变导致的严重先天性听力损失患者。DB-OTO是针对由编码耳铁蛋白（otoferlin）的OTOF基因突变引起的严重先天性听力损失的基因疗法，它使用AAV载体将OTOF基因的健康拷贝传递至耳蜗毛细胞，以此恢复长期的生理听力。此前，DB-OTO已获得了FDA的孤儿药资格和罕见儿科疾病认定。辉大基因宣布，其自主研发的新型眼科基因治疗药物HG004获得FDA授予的孤儿药资格，用于治疗由RPE65突变引起的遗传性视网膜疾病。HG004注射液是一种新型眼科基因治疗在研药物，旨在用于治疗RPE65基因突变相关性视网膜病变，它利用重组腺相关病毒载体将功能性人类RPE65基因递送到视网膜，以恢复、治疗和预防患有RPE65突变相关遗传性视网膜营养不良的儿童和成人失明。《新英格兰医学杂志》刊登了一项实体瘤细胞疗法的重要医学进展，创新靶向GD2蛋白的CAR-T疗法GD2-CART01在1/2期临床试验中展现积极结果：63%患有复发性或难治性高风险神经母细胞瘤的年轻患者对疗法产生应答，且试验的安全性特征与过往其他CAR-T疗法类似，没有观察到高级别的治疗相关毒性反应。GD2-CART01是第3代靶向双唾液酸神经节苷脂GD2自体CAR-T疗法，此疗法在设计上包含了两个共刺激结构域——CD28和4-1BB，以增加治疗效力与疗效。西比曼生物宣布，启动公司异体人源脂肪间充质祖细胞注射液AlloJoin的3期临床试验。已完成的随机、双盲、对照的多中心2期临床试验结果（96周随访）初步表明，AlloJoin在治疗膝骨关节炎（KOA）方面具有比较良好的安全性和有效性，可显著并持续改善受试者膝关节疼痛和膝关节功能，延缓关节软骨磨损，提高患者的生活质量。纽福斯生物宣布，其核心产品NR082美国临床试验完成多个研究中心启动，并已开始患者筛选。NR082（rAAV2-ND4）眼用注射液是一项处于研发阶段的体内基因治疗产品，用于治疗ND4突变引起的Leber遗传性视神经病变（ND4-LHON）。此次在美国开展的试验是一项单臂、多中心的临床1/2期研究，针对ND4线粒体基因突变引起的LHON患者。图片来源：123RF———✦多款CGT产品获批临床✦———百吉生物宣布，其创新重定向T细胞注射液的新药临床试验申请（IND）正式获得中国国家药监局药品审评中心（CDE）临床试验默示许可。这是一款通过基因修饰技术将靶向EB病毒（EBV）抗原的受体表达于自体T细胞表面的免疫治疗产品，拟用于治疗EBV阳性淋巴瘤。该产品通过采集患者血液中的免疫细胞，在体外进行基因工程化改造，再回输进患者体内的自体T细胞，可以通过多种免疫机制直接杀伤肿瘤细胞，并提高机体针对肿瘤的免疫反应。锦篮基因宣布，其AAV基因治疗药物GC101腺相关病毒注射液的新药临床试验申请获得CDE默示许可，拟用于治疗3型脊髓性肌萎缩症（3型SMA）。此前，该产品已获批开展治疗1型SMA及2型SMA的临床试验。GC101腺相关病毒注射液使用一种携带正常SMN1基因表达单元的重组9型腺相关病毒载体（rAAV9），通过鞘内注射使SMN1基因在运动神经元细胞表达，从而改善运动神经元等受累细胞的功能。CDE官网公示，易慕峰1类新药IMC002注射液获批临床，拟开发用于CLDN18.2表达阳性的晚期消化系统肿瘤，包括但不限于晚期胃癌/食管胃结合部癌、晚期胰腺癌等。公开资料显示，IMC002是易慕峰自主研发的一款基于高特异性VHH纳米抗体靶向CLDN18.2的CAR-T产品，FDA已于今年3月批准了该产品的IND申请。中源协和宣布，旗下全资子公司光谷中源药业研发的VUM02注射液临床试验在中国获批，拟用于治疗特发性肺纤维化。VUM02注射液（人脐带源间充质干细胞注射液）是一款冷冻保存型干细胞制剂，是由健康新生儿脐带组织经体外分离、筛选、扩增后制备的人脐带源间充质干细胞（UC-MSC）悬液。CDE官网公示，药明巨诺CAR-T产品瑞基奥仑赛注射液（商品名：倍诺达）获得一项新的临床试验默示许可，针对的适应症为中重度难治性系统性红斑狼疮。瑞基奥仑赛注射液是一款靶向CD19的自体CAR-T细胞免疫治疗产品，已获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准两项适应症，包括大B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤。驯鹿生物合作伙伴Cabaletta Bio宣布，其CABA-201的新药临床试验申请已获得FDA批准，计划启动1/2期临床试验，用于治疗活动性狼疮肾炎或无肾脏受累的活动性系统性红斑狼疮。CABA-201是一种含4-1BB的全人源CD19-CAR T细胞研究性疗法，其CD19序列由驯鹿生物独家授权。除了上述动态，本周细胞和基因疗法领域还有一些其它进展，限于篇幅，本文不再一一介绍。希望该领域迎来更多的新进展和突破，惠及更多患者。本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医药观澜」微信公众号留言联系我们。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。