Milnacipran Hydrochloride

引 言 抗抑郁药的发展史，是人类对抑郁症病理机制认知不断深化的缩影。20 世纪 50 年代，单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）和第一代抗抑郁药三环类抗抑郁药（TCAs）相继问世，它们的发现带有偶然性，且存在众多不良反应，依然还是开启了抑郁症的药物治疗时代[1]。此后数十年，基于「单胺假说」的药物研发催生了 5-羟色胺选择性再摄取抑制剂（SSRIs）、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）等新型药物，显著改善了抑郁症的治疗前景[1-2]。 然而，随着临床实践的深入，困境逐渐浮现，此类新型抗抑郁药物临床疗效存在延迟，需要 2～4 周才能发挥抗抑郁作用，但药理研究发现治疗后突触间隙中的单胺会急剧增加[2]。这样的矛盾现象提示，对于抑郁症患者，单纯阻断单胺再摄取无法满足疗效需求[2]。 米安色林正是在这一背景下展现出了独特的临床价值，米安色林归属于去甲肾上腺素能（NE）和特异性 5-羟色胺（5-HT）能抗抑郁剂（NaSSAs）[3]。与单胺类抗抑郁药不同，米安色林通过多受体作用机制，在抗抑郁的同时兼具抗焦虑和镇静催眠效应，且心血管毒性和抗胆碱能不良反应罕见[3]。本文将从药物作用机制、药效学特性、药代动力学特征等维度，系统阐述米安色林的核心特性。 米安色林存在多受体作用机制，协同发挥作用 米安色林主要通过拮抗多种神经递质受体发挥药理作用，其多靶点作用机制共同构成了独特的抗抑郁效应谱。 去甲肾上腺素 α2 受体拮抗作用 米安色林的核心作用机制之一是阻断位于神经末梢突触前膜的 α2 肾上腺素受体。具体而言，它同时拮抗调节 NE 释放的 α2 自体受体和调节 5-HT 释放的 α2 异体受体，从而增加大脑中 NE 和 5-HT 的周转与释放[4-5]。 正常情况下，NE 与 α2 自体受体结合会抑制 NE 的进一步释放，而与 α2 异体受体结合则会抑制 5-HT 的释放。米安色林通过拮抗这些受体，切断了 NE 和 5-HT 神经元上的「负反馈刹车」，使 NE 能及 5-HT 能神经元脱抑制，从而增加这两种神经递质的释放[6]。此外，NE 能神经输入通过突触后 α1 受体也可增加 5-HT 释放，因此 NE 释放的增加会进一步促使更多 5-HT 释放，形成协同增效作用[6]。 图 1 米安色林抑制 α2 受体，增加 5-HT 和 NE 释放[6] 临床研究证实，米安色林的疗效与 SNRI 类药物相当[7-8]，为抑郁症患者提供了有效的治疗选择。一项队列研究对比了文拉法辛和米安色林治疗抑郁症患者 3 个月的效果，结果显示文拉法辛显效率与米安色林无显著差异（86.67% vs 84.44%，P > 0.05）[7]。另一项研究对比了米安色林与 SNRI 类药物米那普仑的疗效，结果显示，两组总有效率相当，无显著差异（85.42% vs 89.58%，P > 0.05），且两组治疗后汉密尔顿抑郁量表（HAMD）与汉密尔顿焦虑量表（HAMA）评分无显著差异（7.15 ± 3.12 vs 7.08 ± 3.01，P > 0.05；7.02 ± 1.01 vs 6.87 ± 0.99，P > 0.05）。但米那普仑引起性功能障碍、尿不尽等不良反应更明显[8]。 HAMD，汉密尔顿抑郁量表；HAMA，汉密尔顿焦虑量表 图 2 米安色林与米那普仑疗效相当[8] 图 3 米那普仑性功能障碍及尿不尽发生率高于米安色林[8] 5-HT 受体拮抗作用 米安色林是强效的 5-HT 受体拮抗剂，能选择性阻断 5-HT2 型和 5-HT3 型受体[4,6]。当米安色林通过 α2 受体拮抗作用使 5-HT 释放增加时，理论上释放的 5-HT 会同时作用于所有类型的 5-HT 受体。但米安色林的选择性阻断作用使得 5-HT1A 受体的激动效应得以保留，同时阻断了 5-HT2 和 5-HT3 受体介导的不良效应[6]。 这种选择性作用具有多重临床意义。首先，保留的 5-HT1A 受体激动作用可增加多巴胺释放，对改善抑郁症状有积极帮助[6]。其次，5-HT1A 受体激动联合 5-HT2 受体拮抗产生抗焦虑作用[6]。此外，5-HT2 受体拮抗本身还有助于改善睡眠质量[6]。 从安全性角度看，选择性阻断 5-HT2 和 5-HT3 受体有助于减少不良反应，包括恶心、胃肠道不适以及性功能障碍[6]。 图 4 米安色林具有选择性 5-HT 受体抑制作用 临床研究证实，米安色林能更好地改善抑郁症患者的性功能障碍[9]。与 SSRI 类药物相比，米安色林治疗男性抑郁症患者可在有效改善抑郁症状的同时有效提升患者勃起功能指数国际自评问卷（IIEF）评分（9.7 ± 1.5 vs 21.6 ± 4.3，P < 0.05）[9]。 组胺 H1 受体抑制作用 米安色林具有 H1 受体阻断作用，这有助于改善夜间失眠和白天焦虑[6]。与此同时，组胺受体与食物摄入调控有关，H1 受体阻断会导致食物摄入增加，因此与体重增加有关[10]。但与同为 NaSSA 类药物的米氮平不同，米安色林对 H1 受体的亲和力较弱，因此引起体重增加的风险低于米氮平[11-12]。临床证据也支持米安色林引起体重增加的风险低于米氮平，这一特点对于需要长期用药的患者尤为有利[13]。 α1 受体拮抗作用 与米氮平不同，米安色林还具有强效的 α1 受体拮抗作用[3]。这种 α1 受体拮抗作用联合 H1 受体拮抗作用，能有效阻断脑内唤醒系统，产生相较于米氮平更为明显的镇静效应[3]。这一机制使米安色林特别适用于伴有焦虑和失眠症状的抑郁患者，临床研究证实其能有效治疗抑郁伴焦虑失眠症状[14]。 米安色林治疗伴焦虑和失眠的抑郁患者 4 周，焦虑、抑郁和睡眠均得到显著改善，抑郁症状、睡眠质量治疗总有效率分别为 98.67%、94.67%，显著高于对照组的 4.00%，81.33%（P < 0. 05）[14]。 PSQI，匹兹堡睡眠质量指数； 图 5 米安色林改善抑郁和失眠症状效果优于阿普唑仑[14] 米安色林的药代动力学特征 米安色林口服吸收迅速，约 2 小时在体内达到血药浓度峰值，主要分布于脑、心、肝等器官[3]。其血浆半衰期为 9.6 ± 2.1 小时，清除半衰期为 16.1 ± 6.8 小时，这一半衰期特点支持每日一次的给药方案[3]。 米安色林的生物利用度约为 30%，存在首过效应[3]。血浆蛋白结合率高达 96%，口服给药后约 6 天达到稳态血药浓度，治疗血药浓度为 25～70 ng/mL[3]。米安色林主要经肝脏代谢，约 95% 的药物通过去甲基化、8-羟化和 N-氧化途径代谢，最终由肾脏排出体外[3]。不同代谢途径对应代谢酶不同，8-羟化均由细胞色素 P450（CYP）同工酶 2D 介导，而N-去甲基化主要由 CYP2B6 催化，N-氧化主要由 CYP1A2 和 CYP3A4 催化[15]。  图 6 米安色林主要代谢途径[15] 对于 60 岁以上老年患者，米安色林的半衰期延长至 33 ± 15 小时[16]。老年受试者的药物稳态浓度约为年轻患者的 2 倍，相对较高的血浆浓度和延长的半衰期可能导致过度和持久的镇静效果，因此老年患者用药时需注意调整剂量[3,16]。 结语 米安色林通过 α2 受体拮抗增强 NE 和 5-HT 传递，选择性阻断 5-HT2/5-HT3 受体以减少不良反应，联合 α1 和 H1 受体拮抗产生镇静效应，在抗抑郁的同时能够改善焦虑和失眠症状，实现了多靶点的整合治疗效应（说明书剂量下）。既往研究显示，NaSSAs 类药物在初次给药时，可在改善睡眠的同时，约 10% 的患者报告出现嗜睡，但该症状通常不影响日间功能[17]。一项针对米安色林与米氮平的健康志愿者研究进一步表明，米安色林 30 mg 初次给药后可出现轻度的日间警觉性下降及驾驶功能受损，但在用药第 8 天再次评估时，患者已建立耐受，米安色林对日间功能的影响几乎消失[18]。 从药代动力学角度看，其口服吸收迅速、组织分布广泛、代谢途径明确，半衰期适宜每日一次给药。无抗胆碱能作用、心血管安全性良好等特点，使其在老年患者和心血管疾病患者中同样具有独特优势。 作为多受体作用机制的抗抑郁药物，米安色林为临床提供了不同于单胺再摄取抑制剂的治疗选择，丰富了伴有失眠和焦虑症状的抑郁症的药物治疗策略。 ✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考 内容策划：刘敏 项目审核：张君 题图来源：图虫创意 参考文献 [1] 童晓欣,童萼塘. 抗抑郁药历史与研究进展[J]. 医药导报,2009,28(2):135-139. [2] Pereira VS, Hiroaki-Sato VA. A brief history of antidepressant drug development: from tricyclics to beyond ketamine. Acta Neuropsychiatr. 2018 Dec;30(6):307-322. [3]郭放,姚远,易正辉. 米安色林药理学机制及临床应用研究进展[J]. 河北医药,2022,44(22):3480-3485. [4] Marshall RJ. The pharmacology of mianserin--an update. Br J Clin Pharmacol. 1983;15 Suppl 2(Suppl 2):263S-268S. [5] 王忠良,王永艳,孟雅娟. 第三代抗抑郁药物研究进展及市场情况[J]. 河北化工,2007,30(8):40-41,53. [6] Stahl S M原著.司天梅,黄继忠,于欣译.Stahl精神药理学精要：神经科学基础与临床应用第3版[M]. 北京：北京大学医学出版社.2011. [7] 康瑞,康永兵,李茹. 文拉法辛与米安色林治疗抑郁症临床对照研究[J]. 中国实用医药,2014(24):138-139. [8] 林正华. 比较米安色林与米那普仑对抑郁症患者的效果[J]. 国际精神病学杂志,2022,49(1):61-63. [9] 孙嫣. 米安色林与SSRI治疗对男性抑郁症引起的性功能障碍影响程度的差异[J]. 中国性科学,2013,22(11):20-22. [10] Deng C, Weston-Green K, Huang XF. The role of histaminergic H1 and H3 receptors in food intake: a mechanism for atypical antipsychotic-induced weight gain? Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2010 Feb 1;34(1):1-4. [11] Eugene AR. Association of sleep among 30 antidepressants: a population-wide adverse drug reaction study, 2004-2019. PeerJ. 2020 Mar 11;8:e8748. [12] Salvi V, Mencacci C, Barone-Adesi F. H1-histamine receptor affinity predicts weight gain with antidepressants. Eur Neuropsychopharmacol. 2016 Oct;26(10):1673-7. [13] 郭慧荣,任玉明,李淑英. 米氮平与米安色林治疗老年抑郁症的对照研究[J]. 中国心理卫生杂志,2005,19(7):489-491. [14] 苏雯靓,刘浩,李松,等. 米安色林治疗伴焦虑和失眠的抑郁症临床观察[J]. 中国药业,2025,34(3):85-88. [15] Protti M, Mandrioli R, Marasca C, et al. New-generation, non-SSRI antidepressants: Drug-drug interactions and therapeutic drug monitoring. Part 2: NaSSAs, NRIs, SNDRIs, MASSAs, NDRIs, and others. Med Res Rev. 2020 Sep;40(5):1794-1832. [16]王来海,曾宪奎,原海燕.盐酸米安色林片[J].中国新药杂志,2002,(11):891-892. [17] Radhakishun FS, van den Bos J, van der Heijden BC, et al. Mirtazapine effects on alertness and sleep in patients as recorded by interactive telecommunication during treatment with different dosing regimens. J Clin Psychopharmacol. 2000 Oct;20(5):531-7. [18] Ziegelhoeffer A.; De Jong J.W.; Ferrari R.; et al. 1995: P-2-60 Acute and subchronic effects of mirtazapine (15/30 mg nocte) and mianserin (30/60 mg nocte) on psychomotor and actual driving performance and sleep in healthy, young volunteers. European Neuropsychopharmacology 5(3): 294-295