Mirikizumab

/ 全文约 5700 字 阅读约需 15 分钟 Ducaby | 撰稿 Ducaby | 排版 Part 0. 因为“拉肚子”辞职的日本首相 2020年8月28日，日本东京。时任首相的安倍晋三站在记者面前，宣布了一个震惊全国的决定——辞去首相职务。这并不是他第一次这样做，早在2007年他就曾因同样的原因辞职过一次。 原因是什么？不是政治丑闻，也不是经济危机，而是一种大多数人都觉得“没那么严重 ”的病——溃疡性结肠炎。 安倍从十几岁起就被这个病折磨，中学三年级，他开始出现 腹痛、腹泻、便血 ，但当时没人知道这是什么病，拖了好多年才确诊。在他从政以后压力更是加剧了病情，1998年是他病得最凶险的一次，体重从65公斤骤降到53公斤，骨瘦如柴并呈现严重恶病质，整整三个月无法正常进食，只能在医院靠全天静脉点滴维持生命。 当时医生给了他一个终极选择：切除整个大肠，终身携带造口袋，但他拒绝了——因为他想继续从政，这个选择也意味着他决定与疾病共处。此后的二十多年里，他一边处理政务，一边忍受着反复发作的腹痛、腹泻和便血，他需要频繁上厕所，需要严格控制饮食，需要在公开场合强装镇定，而他的肠道，随时都有可能出卖他。 2020年，他终于撑不住了。在他第二次辞职时，外界的声音并不友善，很多人都不理解： 拉肚子而已，怎么会严重到要辞职？ 这恰恰就是这个病最残酷的地方——在外人眼里它是“小事”，只有患者知道有多痛苦。 后来的故事我们都知道了，带走安倍的并不是这个病，但这个病折磨了安倍将近50年。 在中国，确诊炎症性肠病的患者有 150万 ，如果把更广义的慢性肠炎人群也算进去，这个数字可能高达 几千万 。他们中的很多人，正在经历和安倍一样的生活——不敢远行、不敢吃火锅、不敢开长会、也不敢在重要场合说“等一下我得去个厕所”。 一种“不致命但足以毁掉生活”的病。 Part 1. 疾病的本质：免疫失衡 在深入讨论之前，我们需要先厘清一个概念。 “慢性肠炎”在医学上并非一个单一的疾病诊断，而是一个广义的术语，它就像一个“大筐”，很多长期腹泻、腹痛的病都能往里装——有的是细菌感染引起的，有的是药物导致的，还有的是肠道缺血造成的，病因广泛，症状也各不相同。 而刚刚我们提到的 炎症性肠病（IBD） ，则是“慢性肠炎”这个大家族中最特殊、也最需要被认真对待的一类。它和普通的肠炎最大的区别在于：它不是外来的感染，不是吃坏了东西，而是你自己的免疫系统在主动攻击你自己的肠道。 在炎症性肠病这个门类下，最主要的有两种病： 溃疡性结肠炎 和 克罗恩病 。在中国，溃疡性结肠炎比克罗恩病更常见，大约能占到炎症性肠病患者总数的一半以上。 溃疡性结肠炎主要攻击大肠的黏膜层，导致肠道表面出现持续的溃疡和炎症，患者会反复腹痛、腹泻、便血；克罗恩病更凶，它可以攻击从口腔到肛门的整条消化道的任何一段，而且不是表层的炎症，它能穿透肠壁全层，可能导致肠壁增厚、狭窄、穿孔、瘘管。除了腹泻腹痛以外，患者还可能营养不良、发育迟缓、反复手术。 要理解这个病为什么会发生，得先知道一个事实： 肠道是人体最大的免疫器官，人体大约有70%的免疫细胞都驻扎在肠道里 。 你的肠道每天要面对数以亿计的细菌、食物残渣、潜在病原体，免疫系统必须在一个极其微妙的平衡中工作——既要攻击有害的“敌人”，又要容忍那些无害的“自己人”。 炎症性肠病就是这个平衡被打破的结果——免疫系统开始把正常的肠道组织当成敌人，持续攻击，反复发炎。 它不传染，但你无法“治愈”它——你只能和它共存。 Part 2. 被低估的疾病现状与代价 预计到2035年，东亚地区的炎症性肠病患者数量将比2020年增长1.5倍。这个病好发于 15-35岁的青壮年 ，偏偏是一个人上大学、找工作、谈恋爱、拼事业的人生黄金期。 而据《中国IBD蓝皮书》的数据显示，将近50%的克罗恩病患者需要两次以上就诊才能确诊，高达80%的患者曾被误诊为肠结核、肠易激综合征等其他疾病，有部分患者的误诊周期长达数年。另一项中国IBD队列研究则显示，从症状出现到确诊的中位时间，溃疡性结肠炎为 6个月 ，克罗恩病为 20个月 ，最长的诊断延迟记录出现在51-60岁的克罗恩病患者中，足足接近 30个月 。 而误诊意味着什么？意味着你以为只是简单的“肠胃不好”，但你的肠道却正在被自己的免疫系统一点一点摧毁；意味着你在错误的方向上治疗了好几年，错过了最佳干预时机。如果能在症状出现的1个月内确诊，你的疾病管理路径和30个月后才确诊，完全是两个世界。 在生活质量层面，一项2025年对260名IBD患者的研究显示， 51.54%的患者属于“高负担-情绪困扰与睡眠问题”组 。也就是说，超过一半的患者同时承受着疾病负担、情绪困扰和睡眠障碍的三重打击。除了身体上的痛苦和无处不在的尴尬以外，IBD患者还要面对实实在在的经济负担，在普通门诊统筹政策下，IBD患者的居民医保用药平均实际报销比例约为 26.36% ，职工医保为 36.47% ，有患者每月光是开药就要花掉四五千元——对于普通家庭来说，这是一笔沉重的长期开支。 更让人难受的是：它不会像癌症那样引起恐慌，也不会像感冒那样很快过去。它处于一个尴尬的中间地带——不够致命，所以让人轻视甚至忽视；但也不够日常，因为它不会自己好起来。 Part 3. “威尔克斯”与“克罗恩” 人类认识这两种病，花了很长的时间。 18世纪，英国王室成员邦尼·查理王子就长期被反复的腹痛、腹泻和便血困扰，有记载说他曾经通过采用无乳制品饮食来缓解症状，但当时没人知道这是什么病。 第一次把它写进医学文献是在 1859年 。 那一年，伦敦盖伊医院的医生 塞缪尔·威尔克斯（Sir Samuel Wilks） 遇到了一位42岁的女性患者，名叫班克斯女士，她经历了几个月的慢性腹泻、发热、便血，最终去世。尸检时，威尔克斯被眼前的景象震惊了——班克斯女士的结肠严重受损，肠壁变薄、扩张，布满了弥漫性炎症。威尔克斯做了一件在当时非常超前的事：他意识到这种病和当时常见的细菌性痢疾不是一回事，于是他把它叫做 “单纯性溃疡性结肠炎”。 Samuel Wilks 爵士 但他的描述并没有立刻改变什么，在那个时代，肠道炎症几乎都被归为“痢疾”，要把一种“非感染性的肠道炎症”这个概念塞进19世纪医生的脑子里，比想象中要难得多。 又过了十几年，1875年，威尔克斯和同事莫克森合著了《病理解剖学讲义》，才进一步确立了这个病的地位。即便如此，也是直到20世纪初溃疡性结肠炎才真正被医学界广泛接受为一种独立的疾病。 从1859年观察到第一个病例，到这种病被广泛承认，过了将近半个世纪。而这时，另一种病还在等待被发现。 1932年 ，美国纽约西奈山医院的消化内科医生 伯里尔·克罗恩（Burrill B. Crohn） 遇到了一个棘手的病例：一位患者回肠末端明显增厚，切除后通过病理检查发现——肠道全层都在发炎，这和溃疡性结肠炎还不一样——后者只攻击大肠的黏膜层，而这个是全层穿透。 于是，克罗恩开始收集类似的病例，他最终找到了14例患者——他们的回肠末端都有相似的炎症、溃疡以及狭窄——肠子甚至变得像筷子一样细。 Burrill B. Crohn 教授 1932年5月13日，克罗恩在美国医学会年会上做了报告。有意思的是，他当时最初拟定的报告题目叫“末端回肠炎”，但同行提醒他“末端（Terminal）”在医学里听起来像“绝症、临终”，容易把患者吓坏。于是克罗恩随即采纳了建议，在同年10月15日发表于《美国医学会杂志》的论文中，将标题改为了更加中立的 “局限性回肠炎：一种病理学与临床学实体” 。 这篇论文也让克罗恩的名字与这种病永久绑定，尽管直到1973年世界卫生组织才正式将其命名为克罗恩病，但其实早在论文发表之初，医学界就已经开始以克罗恩的名字称呼它了，但克罗恩本人其实并不喜欢这个名字，他更愿意称它为“局限性回肠炎”，因为他觉得用自己的名字命名一种病有点尴尬。 更戏剧性的反转在于：威尔克斯1859年遇到的那位42岁的班克斯女士，尸检不仅显示结肠有炎症，回肠末端也有全层炎症——肠道壁从内到外、每一层都在发炎。也就是说，威尔克斯当年遇到的，很可能就是后来被叫做“克罗恩病”的病例，如果威尔克斯当年的报告被更多人看到，今天教科书上写的可能就不是“克罗恩病”，而是“威尔克斯病”了 Part 4. 治疗手段的演进之路 炎症性肠病的治疗，经历了几个阶段的演进。 传统药物治疗时代 最早的治疗手段是 5-氨基水杨酸（美沙拉嗪） ——一种专门作用于肠道黏膜的抗炎药，至今仍是轻中度溃疡性结肠炎的基础用药； 糖皮质激素 ，能快速控制急性发作但不能长期使用，因为副作用太大；还有 免疫抑制剂 （比如硫唑嘌呤），通过抑制整个免疫系统来减少攻击。 这些药物能控制症状，但不能根治，而且长期使用的副作用也不容忽视。 生物制剂时代 这也是近20年最大的进步，它改变了治疗格局，传统药物是“无差别攻击”，而生物制剂是“精准打击”。 第一代生物制剂是 抗TNF-α单抗 （如英夫利西单抗），直接中和炎症的核心驱动因子；此后又陆续出现了 抗整合素 （维得利珠单抗）、 抗IL-12/23 （乌司奴单抗）、 IL-23p19抑制剂 （瑞莎珠单抗、米吉珠单抗）等等。 生物制剂的出现，把治疗目标从“让你不那么难受”升级到了“肠黏膜愈合”——不仅要让患者不疼不拉，还要让肠道内镜也看起来正常。 而除了已经写入指南的标准治疗外，还有几个值得关注的新方向。 Part 5. 正在路上的前沿探索 JAK抑制剂 JAK抑制剂是口服小分子药物，作用机制和注射的生物制剂不同,它直接作用于细胞内的 JAK-STAT信号通路 ——这条通路我们在白癜风那一期有讲过，是炎症信号从细胞外传递到细胞核的“高速公路”，JAK抑制剂的作用，就是在这条高速公路上设置路障，阻止炎症信号的传递。 2025年，一项日本的真实世界多中心研究比较了三种JAK抑制剂在溃疡性结肠炎患者中的疗效。结果显示：乌帕替尼的临床缓解率达 72.8% ，非戈替尼 50.6% ，托法替布 45.8% 。 更重要的是，有超过70%既往使用过其他生物制剂或JAK抑制剂的患者，使用乌帕替尼后仍能达到临床缓解。口服、起效快、即使对其他药物耐药后仍可能有效，这几项优势为常规治疗失败的患者提供了新的选择。 （DOI: 10.1111/apt.18406） 间充质干细胞 间充质干细胞治疗炎症性肠病的逻辑是：它不是直接对抗炎症，而是通过 免疫调节 和 免疫重建 来恢复肠道黏膜的平衡。 2025年，一项发表在《Clinical and Translational Medicine》上的临床研究评估了脐带来源的间充质干细胞治疗溃疡性结肠炎的效果。研究纳入了26名中重度左侧溃疡性结肠炎患者，这些患者对现有治疗无效或不耐受，每位患者接受两次静脉输注，剂量为1×10⁶个细胞/公斤体重，每月一次，连续两个月。 随访结果显示： 2个月临床应答率 80.8% ，临床缓解率 46.2% ；6个月临床应答率 75.0% ，临床缓解率 37.5% ；内镜和组织学检查也显示，应答者的结肠黏膜有明显改善；单细胞测序数据揭示，干细胞治疗可能通过抑制T淋巴细胞的促炎特征、抑制T细胞与B细胞和髓系细胞的相互作用来减轻炎症反应。 （DOI: 10.1002/ctm2.70452） 粪菌移植（FMT） 它的逻辑和上面两种完全不同。它不是调节免疫系统，而是 重建肠道微生态 ——把健康供体的肠道菌群移植到患者体内，以期恢复菌群平衡。 2025年最新发布的《肠菌移植治疗炎症性肠病专家共识（2025版）》为FMT治疗IBD提供了规范化实践指导。一项系统综述和Meta分析显示，FMT在诱导溃疡性结肠炎临床和内镜联合缓解方面效果显著，比值比 OR 2.25 ；另一项研究也显示FMT对IBD的临床缓解率可达 64.3% 。 （DOI: 10.3760/cma.j.cn441530-20241224-00422） 但也有相反的证据。一项多中心、双盲、随机对照试验就因无效而提前终止，研究未达到其主要终点。另一项针对难治性溃疡性结肠炎的Meta分析也显示，FMT对临床缓解没有显著效果。 也就是说：FMT对部分患者有效，但绝非灵丹妙药。它仍是一个探索中的方向，需要更多、更大型的研究来明确“对谁有效以及怎么用才有效”。 NK细胞 NK细胞（全称自然杀伤细胞）是人体免疫系统的“第一反应部队”。它不像T细胞那样需要先“学习”识别特定靶点，NK细胞自带一套判断系统，能识别“丢失了健康信号”的异常细胞并直接发起攻击。 这里有人可能会有疑问：自身免疫病的本质不就是免疫系统“过度活跃”，再输入NK细胞，不是火上浇油吗？实际上，在炎症性肠病患者的体内，NK细胞并不是“太活跃”，而是“功能失调”。 多项研究发现，溃疡性结肠炎患者体内的NK细胞存在明显缺陷： · 细胞毒性降低： UC患者外周血NK细胞的杀伤能力显著低于健康人； · 被“策反”为促炎因子： 一项2025年发表于《PLOS ONE》的单细胞转录组学研究显示，UC患者体内存在一条特有的炎症通路——BAG6-NCR3轴，导致炎症因子水平升高，使NK细胞从“守护者”变成了“炎症帮凶”； · 功能受损导致炎症加剧： 功能失调的NK细胞会释放更多促炎细胞因子，包括IL-17A和TNF-α，反而加剧了肠道的炎症反应。 所以治疗的目标不是“增强攻击”，而是通过外源性补充一批功能正常、具备强大免疫调节能力的健康NK细胞来调节机体免疫平衡，减轻慢性炎症，修复肠道免疫微环境。 此外，还有经过基因改造的 工程菌 、 Treg细胞 、 外泌体 等等前沿方向都在探索中。 Part 6. 对抗疾病第一步：认知改变 你的肠道里住着一套独立的神经系统，它有大约 5亿 个神经元，比脊髓里的神经元还多5倍。它能独立于大脑工作，自己感知、自己决策——这就是它被称为 “第二大脑” 的原因。 除此以外，肠道里还寄居着大约 100万亿 个微生物，它们构成了你的肠道菌群。这些微生物不仅帮你消化食物、合成维生素，它们还在做一件更惊人的事情：通过神经、免疫和代谢途径，和你的大脑进行着双向对话。这就是为什么你焦虑的时候会拉肚子，为什么抑郁的人常常伴有肠道问题。 但很多时候，你听不见它在说什么。它反复发炎、反复腹泻、反复便血——你却告诉自己“肠胃不好”“吃坏肚子”“忍一忍就过去了”。这个精密器官一直在用你能理解的方式告诉你它被攻击了，一直在用最直接的方式向你求救。 日本将溃疡性结肠炎和克罗恩病均列入“难病”指定名单，患者可申请医疗费补助，从国家层面承认它的严重性；在中国，它也 正在从“少见病”变成“常见病” ，如果你或者身边的人出现持续6周以上的腹痛、腹泻、便血，并且体重下降、发热或夜间频繁被腹痛唤醒，不要再自我下定义，去看消化科，告诉医生你的完整症状，做一次肠镜。 早诊早治，可以改变一生的轨迹。 哪怕被确诊，也不要觉得尴尬或者羞耻，这本来就是一种病，全球有许多人和你一样，你并不是一个人在面对这件事。幸好，我们手里的武器也正在变多，每年都有新的临床研究、新的药物获批、新的探索方向被验证。 认知改变，就是我们对抗它的第一步，也是最有力的一步。 END * 文章内容仅供参考，不构成任何建议 since 2015. 来源 / 部分素材整理自网络