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摘要 近年来，基因编辑技术、分子靶向药物与人工智能的深度融合，正在重塑肿瘤精准医疗的整体范式。CRISPR-Cas9系统从基础研究加速进入临床试验，碱基编辑与表观遗传编程等无DNA双链断裂损伤的新技术显著提升了基因治疗的安全性谱系。分子靶向药物领域迎来了“不可成药”靶点的系统性突破——TP53 Y220C突变体再激活剂rezatapopt在II期试验中实现34.0%的客观缓解率，KRAS G12C双状态抑制剂FMC-376正在克服耐药瓶颈，而PD-L1/VEGF双特异性抗体HB0025在特定NSCLC亚组中取得了100%的客观缓解率，这些进展标志着小分子药物正在从“靶向可成药靶点”向“系统性重塑肿瘤信号网络”的范式跃迁。与此同时，818号令与828号令构建的“双轨制”监管体系使中国CGT产业进入法治化、规范化的发展新阶段，三甲医院成为临床转化的核心枢纽。以Transformer架构、多模态融合和大规模临床基因组基础模型为代表的数据智能方法，正在建立从基因型到表型、从分子谱到疗效预测的端到端决策链路。本文系统梳理了这些领域的重大进展，探讨了它们之间的交叉融合机制，并展望了面向未来的数据驱动精准肿瘤医学发展路径。 关键词：基因治疗；CRISPR-Cas9；分子靶向药物；细胞治疗；人工智能；精准肿瘤学 1 引言 肿瘤治疗正在经历一场深刻的范式转型。如果说二十世纪的主旋律是“一刀切”的化疗与放疗，二十一世纪的前二十年见证了靶向治疗与免疫治疗的兴起，那么当前正在展开的，则是一场以基因操作、分子干预与数据智能三大技术支柱交叉融合为特征的变革。这场变革的独特之处在于：它不仅涉及治疗手段的更新，更关乎我们对肿瘤本质认知方式的根本性转变——从解剖病理学到分子病理学，再到如今的多维数据驱动的系统生物学。 基因治疗的革命性突破源于CRISPR-Cas9系统的发现与应用。这一原本属于细菌适应性免疫系统的机制，经过工程化改造后，能够在几乎所有真核细胞中进行精确的基因组编辑。自2012年首次被证明可在哺乳动物细胞中发挥作用以来，CRISPR技术已经从基因敲除拓展到碱基编辑、先导编辑、表观基因组编辑和RNA编辑等多元化工具箱，其临床应用从单基因遗传病延伸到癌症、艾滋病和心血管疾病等复杂疾病领域。 与此同时，分子靶向药物的发展进入了“后激酶抑制剂时代”。以TP53和KRAS为代表的“不可成药”靶点正在被逐一攻克。p53再激活剂rezatapopt在2025年ESMO Asia年会上的突破性数据表明，通过小分子稳定p53 Y220C突变体的天然构象，可以在功能上恢复其转录活性，为占实体瘤约1%的这一患者群体带来了新的治疗希望。KRAS领域的进展更为迅速——从2013年被誉为“不可成药”，到2022年sotorasib获批，再到2025年针对激活和非激活双状态的抑制剂FMC-376问世，这一历程充分体现了结构生物学与药物化学协同创新的强大力量。 在治疗手段革新的另一维度，细胞治疗领域正在经历从“野蛮生长”到“法治化治理”的深刻转型。2025年9月颁布的第818号令与2026年初颁布的第828号令，共同构建了覆盖细胞治疗全领域、全流程的监管闭环，明确了“药品”与“医疗技术”双轨并行的合规路径。截至2025年12月，全国已有33家三甲医院设立细胞治疗与再生医学中心，接过临床转化的主导权。 然而，无论是基因治疗、分子靶向药物还是细胞免疫疗法，它们面临的共同挑战是肿瘤的异质性与进化适应能力。传统生物标志物如PD-L1表达、肿瘤突变负荷等预测效能有限，难以实现真正的个体化精准治疗。正是这一困境催生了数据智能在肿瘤医学中的深度介入——从基于Transformer架构的药物响应预测模型PharmaFormer，到概念瓶颈架构的免疫治疗应答预测基础模型Compass，再到大规模临床基因组基础模型CURE AI，人工智能正在从辅助工具上升为精准决策的核心引擎。 本文旨在系统梳理这些前沿领域的重大进展，探讨它们之间的交叉融合机制。我们将从三个核心维度展开论述：基因治疗技术的突破与挑战、分子靶向药物的新靶点与新范式、细胞治疗的监管转型与临床布局，以及数据智能在其中的整合作用。文章的核心论点是：肿瘤精准医疗正从“分子分层”迈向“数据驱动”的新阶段，其本质是以高维数据揭示肿瘤的生物学本质，以智能化算法优化治疗决策，最终实现对每个患者的最优治疗。 2 基因治疗的技术突破与临床应用转型 2.1 从基因编辑到表观遗传编程：工具进化的安全逻辑 CRISPR-Cas9系统的核心功能是产生DNA双链断裂，进而通过非同源末端连接或同源定向修复实现基因敲除或修正。然而，双链断裂本身具有潜在风险——染色体易位、大片段缺失和p53介导的细胞应激反应都是临床转化中必须考量的安全性问题。Goudy等发表在Nature Biotechnology的研究描述了一种全RNA的CRISPRoff/CRISPRon平台，能够在原代人T细胞中编程内源基因表达而不引入DNA双链断裂。该平台通过表观遗传修饰实现持久且位点特异性的基因沉默或激活，在多靶点编辑中表现出更低的细胞毒性。与传统的核酸酶介导的多重编辑相比，表观遗传编辑器避免了p53介导的应激通路激活，沉默效果可在细胞分裂和反复抗原刺激中维持，又可在需要时被解除。这种“调光开关”式的调控方式，相比传统基因敲除的“开关”模式，为T细胞治疗提供了更精细的控制维度。 在基因敲入方面，RED-CRISPR技术的开发具有重要意义。该方法利用Redα/β重组酶增强同源定向修复效率，在CAR-T细胞生产中实现了高达45%的敲入效率，对于超过1kb的大DNA片段的精确整合具有明显优势。 2.2 体内基因编辑的临床转化曙光 目前CAR-T细胞的生产采用体外编辑后回输的模式，流程复杂、成本高昂，且需要化疗预处理以清除患者自身免疫细胞。Nyberg等报道了一种通过脂质纳米颗粒递送CRISPR-Cas9组件，直接在体内将CAR基因定点整合至T细胞基因组的方法。在小鼠模型中，单次静脉注射即可产生具有抗肿瘤活性的CAR-T细胞。这一“一针式”体内编辑策略如果成功临床转化，将大幅降低治疗成本并改善患者的治疗可及性。当然，体内编辑面临的脱靶风险和组织特异性递送等挑战仍需进一步解决。 在T细胞急性淋巴细胞白血病的治疗中，碱基编辑的CAR7 T细胞已进入I期临床试验。研究者使用CRISPR引导的碱基编辑技术，在供体T细胞中同时破坏TCRαβ、CD52和CAR7三个基因座，从而规避移植物抗宿主病、增强对淋巴细胞清除化疗的抵抗性并避免CAR-T细胞自相残杀。这一“即用型”通用CAR-T策略，为R/R T-ALL患者提供了一种可及性更高的桥接治疗选择。 2.3 基因工程化TIL疗法：实体瘤的新战线 肿瘤浸润淋巴细胞疗法在2024年获得批准，标志着过继细胞疗法在实体瘤领域的里程碑式突破。两项里程碑式临床试验表明，TIL疗法在治疗抵抗性黑色素瘤中的客观缓解率可达49%，完全缓解率为20%，中位无进展生存期达到7.2个月，显著优于抗CTLA-4组的3.1个月。然而，TIL疗法仍面临T细胞耗竭、T细胞受体库多样性降低等挑战。基因工程为解决这些问题提供了新思路：通过CRISPR-Cas9敲除PD-1和CISH等抑制性基因，或通过病毒载体过表达细胞因子和嵌合受体，有望提高TIL的持久性和抗肿瘤活性。 3 分子靶向药物的新靶点与新范式 如果说基因治疗是从核酸层面干预肿瘤的发生发展，分子靶向药物则是从蛋白质功能层面施加精准调控。当前，这两个领域正在经历同频共振式的范式变革——从“单一靶点的精准打击”迈向“信号网络的系统重构”。以下是近期代表性突破的概览： 药物/靶点 机制与适应症 临床数据 Rezatapopt（p53 Y220C） 小分子p53再激活剂，晚期实体瘤 ORR 34.0%（卵巢癌亚组45.8%） HB0025（PD-L1/VEGF双抗） 免疫逃逸+血管生成双重阻断，晚期NSCLC ORR 83.3%（TPS≥50%亚组100%） FMC-376（KRAS G12C） ON+OFF双状态抑制剂，克服sotorasib耐药 临床前肿瘤完全生长抑制（联合cetuximab） FMC-242（PI3Kα/RAS） 共价别构抑制剂，打破PI3Kα与RAS相互作用 临床前肿瘤消退，避免血糖调节毒性 BMS-986504（MTAP缺失） PRMT5-MTA复合物选择性靶向，MTAP缺失NSCLC ORR 29%，DCR 80%，中位DOR 10.5个月 AVZO-1418/DB-1418 EGFR/HER3双特异性ADC，克服EGFR-TKI耐药 获FDA快速通道资格 3.1 “不可成药”靶点的系统性突破 TP53是人类肿瘤中突变频率最高的基因，约50%的恶性肿瘤携带TP53突变，然而在过去二十年间，针对p53的药物研发屡遭失败，这一靶点长期被视为“不可成药”。2025年ESMO Asia年会上公布的PYNNACLE II期研究打破了这一僵局：针对TP53 Y220C突变的再激活剂rezatapopt在103例重度预治疗实体瘤患者中的研究者评估客观缓解率达到34.0%，在48例卵巢癌患者中达到45.8%。所有对rezatapopt有反应的患者均显示出TP53 Y220C变异等位基因频率的下降，证实了药物的靶向作用机制。 值得注意的是，Y220C突变仅占TP53突变的一小部分（约1%的实体瘤）。这一突破的意义不在于覆盖面的广度，而在于它证明了通过小分子稳定突变体构象、恢复野生型功能这一策略的可行性——为靶向其他TP53突变类型提供了重要的理论依据和实践信心。 KRAS领域的进展更为迅速。继KRAS G12C抑制剂sotorasib和adagrasib获批之后，第二代抑制剂正在解决获得性耐药问题。Frontier Medicines开发的FMC-376是一种能够同时抑制KRAS G12C蛋白ON和OFF双状态的抑制剂，在sotorasib耐药的PDX模型中实现了肿瘤生长的完全抑制。更值得关注的是，该公司还开发了FMC-242——一种共价别构抑制剂，能够打破PI3Kα与RAS的相互作用，抑制肿瘤中的下游效应信号而不影响正常的血糖调节功能。 3.2 双特异性抗体与ADC：协同效应的临床验证 PD-L1/VEGF双特异性抗体HB0025在2025年ESMO年会上的II期结果引起了广泛关注：在87例可评估的晚期NSCLC患者中，鳞状NSCLC队列的ORR达到83.3%，按PD-L1表达水平分层后，TPS≥50%的患者ORR高达100%。PD-L1介导免疫逃逸，VEGF促进肿瘤血管生成，二者的双重抑制产生了协同效应。这一结果提示，对于免疫检查点高表达的NSCLC患者，双特异性抗体联合化疗可能成为一种极具潜力的新标准治疗方案。 在ADC领域，映恩生物开发的EGFR/HER3双特异性ADC（AVZO-1418/DB-1418）获得了FDA快速通道资格，用于攻克EGFR-TKI耐药困境。耐人寻味的是，其核心设计思路与此前研究中双靶点ADC药物的原理一脉相承——通过高亲和力抗体靶向肿瘤细胞，结合高效毒素分子实现精准杀伤，临床前数据显示客观缓解率可达45.8%，疾病控制率达100%。这一突破不仅体现了双特异性ADC在克服EGFR-TKI耐药方面的巨大潜力，也彰显了中国创新药企从基础研究到临床转化的创新能力。 3.3 靶向肿瘤代谢脆弱性 MTAP基因缺失发生在约10-15%的癌症中，在NSCLC中高达27%。BMS-986504是一种首创的PRMT5-MTA复合物选择性抑制剂，能够特异性靶向MTAP缺失细胞中的这一复合物而避免对正常组织的影响。在35例可评估的MTAP缺失NSCLC患者中，客观缓解率达到29%，中位缓解持续时间为10.5个月，且多数治疗相关不良事件为1-2级。这一“合成致死”策略展示了利用肿瘤代谢脆弱性进行精准治疗的前景。 4 细胞治疗的监管转型与临床布局 4.1 818号令与828号令：双轨制监管体系的顶层设计 2025年9月，国务院签署第818号令，公布《生物医学新技术临床研究和临床转化应用管理条例》，自2026年5月1日起施行。这一被称为“史上最严监管文件”的条例，首次将干细胞治疗、基因治疗等生物医学新技术正式纳入法治化监管框架，明确临床研究和转化应用必须在三甲医院内开展，并需通过内部伦理委员会和学术委员会评审后进行国家备案。 2026年1月，修订后的《药品管理法实施条例》（828号令）发布，进一步明确了细胞治疗的药品化路径。818号令与828号令共同构成了中国细胞治疗领域的“双轨制”监管体系——818号令聚焦“医疗技术”路径，适用于以医院为主导、个体化操作强的疗法；828号令强化“药品”路径，适用于可标准化、批量化生产的细胞产品。这一顶层设计将行业发展的核心评判标准拉回到合规与实力两大核心，对从业者、医疗机构乃至整个产业生态产生了深远影响。 4.2 三甲医院的核心枢纽地位 在双轨制框架下，三甲医院成为细胞治疗临床转化的核心枢纽。截至2025年12月，国内已有33家三甲医院设立细胞治疗与再生医学中心，接过临床转化的主导权。从区域分布看，京津冀地区最为密集，约10家中心；其次是长三角和粤港澳大湾区。以中国人民解放军总医院（301医院）为代表，这些中心正在构建从基础研究到临床应用的完整链条。 与此同时，曾经汇聚四十余家细胞治疗企业的产业园正在经历大规模的企业退出潮。研发空心化、资金链紧绷、又缺少三甲医院合作资源的小微企业正在被加速淘汰，而拥有正规临床资源、合规研发能力和产业化实力的企业则迎来了发展黄金期。 4.3 产业变革的逻辑与影响 818号令确立的“技术路径”为以医疗机构为主导的个性化细胞治疗临床研究提供了合规框架，有助于加速真实世界证据的积累。828号令则通过四大加速审批通道（突破性治疗、附条件批准、优先审评、特别审批）和市场独占期制度（罕见病用药最长7年），为细胞治疗药物的产业化铺平了道路。更值得注意的是，828号令还明确允许分段生产，并认可符合规范的医院IIT数据可用于药品注册，这为“术”转“药”的路径衔接提供了制度保障。 从行业生态来看，双令落地带来的不仅是合规门槛的提升，更是商业模式的根本重构——企业必须在两条清晰的路径中做出选择：要么按照药品的高标准进行研发和申报，追求广阔的市场空间；要么与顶级医疗机构深度绑定，以医疗技术的形式服务于患者。任何试图在灰色地带牟利的模式，其生存空间都将被彻底挤压。 5 数据驱动的精准肿瘤学：从模型到临床决策 5.1 药物响应预测的AI方法学演进 精准肿瘤学的核心挑战在于：肿瘤的高度异质性使得同一药物在不同患者中的疗效差异巨大。一项涵盖570项II期单药临床试验、纳入32,149例患者的Meta分析显示，化疗的中位响应率仅为11.9%，即使是个性化靶向治疗，响应率也仅为30%。传统方法依赖单一生物标志物（如PD-L1表达、肿瘤突变负荷）的预测效能有限，难以满足临床决策的需求。 AI方法学的演进经历了三个代际。第一代基于传统机器学习（如随机森林、支持向量机），依赖人工特征工程，泛化能力有限。第二代基于深度学习（如卷积神经网络、图神经网络），能够自动从原始数据中学习层次化特征表示。当前正在展开的第三代则以Transformer架构和大规模预训练模型为代表。PharmaFormer是一种基于Transformer架构并通过迁移学习训练的药物响应预测模型：首先使用丰富的2D细胞系基因表达与药物敏感性数据进行预训练，然后通过有限的类器官药效基因组数据进行微调，实现了对临床药物响应的高精度预测。 5.2 多模态融合与基础模型 多模态融合是当前精准肿瘤学AI方法学的核心方向之一。肿瘤的生物学行为是多层次因素共同作用的结果——基因组、转录组、蛋白质组、病理图像、影像学和临床数据各自反映了肿瘤的不同侧面，只有将它们整合才能形成完整的疾病图景。 在癌症生存预测领域，中国科学技术大学团队开发的“通路感知多模态Transformer（PAMT）框架”，通过三个步骤实现了病理图像与基因表达数据的细粒度融合：首先利用自注意力机制让生物通路间、病理图像块间充分传递信息；然后通过无配对标签对比学习对齐两者的语义；最后以“基因型决定表型”的医学先验为指导，实现精准融合。该模型在膀胱癌、肺鳞癌和肺腺癌数据集上均显著超过现有主流方法，并展现出良好的可解释性——能够协助病理医生快速筛选影响生存的关键生物通路。 在免疫治疗应答预测领域，Compass模型采用了一种新颖的概念瓶颈架构。该模型将肿瘤基因表达编码为44个生物学可解释的免疫概念（代表免疫细胞状态、肿瘤-免疫互作和信号通路），然后在概念空间中进行预测。训练于33种癌症类型的10,184个肿瘤样本后，Compass在覆盖7种癌症和6种免疫检查点抑制剂的16个独立临床队列中表现优异，将精确度提高了8.5%、马修斯相关系数提高了12.3%、精确-召回曲线下面积提高了15.7%。生存分析显示，Compass分层的应答者总生存期显著延长（风险比=4.7，p<0.0001）。 CURE AI则代表了另一条技术路线——大规模临床基因组基础模型。该模型使用专有的深度学习架构和训练策略，学习了数十万肿瘤患者的临床和多组学数据。值得关注的是，CURE AI能够计算每个患者的反事实结局，即患者如果接受标准治疗方案而非试验方案时的预期结果，从而得出个体化获益的连续排序。在跨癌种应用中，CURE Lung Cancer成功预测了肾透明细胞癌的免疫治疗应答，展示了基础模型的跨癌种泛化能力。该模型还能优化临床试验入排标准，有望将III期试验规模缩减50%以上，加速6-18个月，节省超过1亿美元的试验成本。 5.3 治疗决策的智能化与临床整合 从预测到决策，是从“知道会发生什么”到“决定应该做什么”的关键跃迁。在晚期NSCLC的免疫治疗决策中，A-STEP模型利用来自MD Anderson、Mayo Clinic、Dana-Farber和SU2C四个队列的临床基因组数据，预测患者在ICI单药治疗与ICI联合化疗之间的个体化获益差异。该模型能够为超过50%的患者推荐治疗方案的改变——大多数情况下倾向于联合化疗。在外部队列模拟中，按照A-STEP推荐接受治疗的患者，2年无进展生存期显著改善（ICI单药治疗臂HR=0.60，联合化疗臂HR=0.58）。 在多组学整合层面，一项针对新辅助免疫化疗NSCLC患者的研究开发了基于Transformer的注意力机制模型，整合了放射组学、病理组学和时间序列影像数据。该模型在外部测试队列中实现了AUC为0.858的预测性能，显著优于单模态模型。更重要的是，模型预测的MPR阳性患者具有显著改善的3年总生存率（87.3% vs 76.1%，p=0.034）和5年无进展生存率（45.8% vs 34.7%，p=0.033）。 5.4 挑战与路径 尽管数据智能在精准肿瘤学中展现出巨大潜力，但其临床落地仍面临多重挑战。首先是数据动态适配问题：模型训练数据与临床实际存在时间差，新药上市往往滞后3-5年。其次是大语言模型的黑箱困境——尽管在控制理论建模中表现优异，但其决策过程仍缺乏透明性。此外，跨癌种、跨平台、跨队列的数据异质性也对模型的泛化能力提出了严峻考验。 当前正在探索的解决方案包括：低秩适配技术（仅更新模型最后几层参数以快速适应新数据）、可视化溯源模块（展示关键生物标志物与治疗建议的关联路径）、以及滚动相位临床试验设计（分阶段验证模型的可行性和临床获益）。 6 结论与展望 本文系统梳理了基因治疗、分子靶向药物、细胞治疗与数据智能在肿瘤精准医疗领域的交叉融合趋势，揭示了这一领域正在经历的深刻变革。从CRISPR基因编辑的精准化与安全化演进，到“不可成药”靶点从概念突破到临床验证的跨越，从细胞治疗双轨制监管体系的顶层设计到三甲医院临床转化枢纽的确立，再到人工智能从辅助工具向精准决策核心引擎的转变——这些进展共同描绘了一幅从“分子分层”迈向“数据驱动”的精准肿瘤医学发展图景。 展望未来，肿瘤精准医疗将沿着以下方向持续演进：在技术层面，基因编辑、靶向药物与免疫治疗的深度融合将催生更多联合治疗策略；在产业层面，双轨制监管体系的完善将加速细胞治疗从临床研究向标准化应用的转化；在方法层面，多模态数据融合与基础模型的持续演进将实现从“预测”到“决策”的智能化跨越。然而，跨学科协作机制的建立、数据标准化的推进、以及临床验证体系的重构，仍是通往这一未来必须跨越的障碍。 当基因剪刀、分子导弹与智能算法在肿瘤医学的舞台上交汇，我们正在见证的，不仅是一系列新疗法的诞生，更是一场关于疾病认知与治疗决策方式的认识论革命。而这场革命的核心命题始终如一：如何将海量的分子信息与复杂的临床数据转化为对每个患者的精准理解与最优治疗——这既是精准医学的终极承诺，也是数据智能介入肿瘤医学的根本合法性所在。 参考文献 [1] Ferguson DJ. 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