The goal of this clinical research study is to learn about the safety and effects of BMS-986504 in combination with olaparib in patients with advanced solid tumors with MTAP loss.

开始日期2026-06-01

申办/合作机构

The University of Texas MD Anderson Cancer Center

NCT07283705

/ Not yet recruiting临床2期IIT

A Phase II Study Evaluating BMS-986504 in MTAP-deleted Pancreatic Cancer

To find out if the combination of BMS-986504 plus neoadjuvant/adjuvant chemotherapy and surgery (Cohort 1) or BMS-986504 plus standard of care chemotherapy (Cohorts 2 and 3) can help to control pancreatic cancer.

开始日期2026-05-18

申办/合作机构

The University of Texas MD Anderson Cancer Center

[+1]

NCT07063745

/ Recruiting临床2/3期

A Randomized Phase 2/3 Study of BMS-986504 in Combination With Pembrolizumab and Chemotherapy Versus Placebo Plus Pembrolizumab and Chemotherapy in First-line Metastatic Non-small Cell Lung Cancer Participants With Homozygous MTAP Deletion

The purpose of this study is to compare the clinical benefit of the combination of BMS-986504 (a selective MTA-cooperative inhibitor of PRMT5) plus pembrolizumab and chemotherapy versus placebo plus pembrolizumab and chemotherapy in first-line metastatic non-small cell lung cancer participants with homozygous MTAP deletion

开始日期2026-01-02

申办/合作机构

Bristol Myers Squibb Co.

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2025-09-15·CANCER RESEARCH

Combination of the MTA-Cooperative PRMT5 Inhibitor BMS-986504 and KRAS Inhibitors Is an Effective Treatment Strategy for MTAP-Deleted KRAS-Mutant Pancreatic Cancer

Article

作者: Olson, Peter ; Helu, Xousaen M. ; Nguyen, David ; Baldelli, Elisa ; Calinisan, Andrew ; Stalnecker, Clint A. ; Briere, David M. ; Pierobon, Mariaelena ; Waters, Laura M. ; Hallin, Jill ; Klomp, Jeffrey A. ; Bryant, Kirsten L. ; Christensen, James G. ; Der, Channing J. ; Degan, Seamus ; Drizyte-Miller, Kristina ; Taylor, Khalilah E. ; Robb, Ryan ; Chang, Wen-Hsuan ; Engstrom, Lars D. ; Roach, Mallory K. ; Cox, Adrienne D. ; Stamey, Addison G. ; Petricoin, Emanuel F.

Abstract:

Protein arginine methyltransferase 5 (PRMT5) is a synthetic lethal target in MTAP-deleted (MTAP-del) cancers. The MTA-cooperative PRMT5 inhibitor BMS-986504 exhibited potent and selective antitumor activity in MTAP-del preclinical models and demonstrated activity in MTAP-del patients without the toxicity associated with previous PRMT5 inhibitors. In this study, we focused on pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC), ∼22% of which are MTAP-del, and demonstrated that BMS-986504 suppressed PRMT5 function and cell growth in MTAP-del cells and xenograft models. CRISPR/Cas9 loss-of-function screens implicated cotargeting KRAS as a combination strategy. Concurrent inhibition of PRMT5 and KRASG12C/D enhanced and prolonged suppression of PDAC growth. RNA sequencing analysis revealed that PRMT5 inhibition disrupted RNA splicing of genes essential for PDAC growth. Although PRMT5 and KRAS regulated distinct transcriptomes, they converged on pathways governing cancer cell growth and expression of PDAC-essential genes. These findings provide rationale for combined inhibition of PRMT5 and KRAS in MTAP-del/KRAS-mutant PDAC.

Significance::

MTAP deletion and mutational activation of KRAS create therapeutic vulnerabilities for MTA-cooperative PRMT5 and mutant-selective KRAS inhibitors, respectively, providing the rationale for their combination therapy for MTAP-deleted, KRAS-mutant pancreatic cancer.See related article by Knoll et al., p. 3518

2025-01-01·EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY

One stone two birds: Introducing piperazine into a series of nucleoside derivatives as potent and selective PRMT5 inhibitors

Article

作者: Liu, Li ; Wang, Chang-Yun ; Li, Bang ; Shi, Qiongyu ; Wang, Yuanxiang ; Liu, Zhiqing ; Yang, Hong ; Wang, Xingcan ; Zhou, Ruilin ; Zheng, Jiahong ; Li, Huaxuan ; Zhang, Ying ; Zhang, Jian ; Chen, Zhong-Zhu ; Huang, Xun

The protein arginine methyltransferase 5 (PRMT5) has emerged as potential target for the treatment of cancer. Many efforts have been made to develop potent and selective PRMT5 inhibitors targeting either S-adenosyl methionine (SAM) pocket or substrate binding pocket. Here, we rationally designed a series of nucleoside derivatives incorporated with piperazine as novel PRMT5 inhibitors occupying both pockets. The representative compound 36 exhibited highly potent PRMT5 inhibition activity as well as good selectivity over other methyltransferases. Further cellular experiments revealed that compound 36 potently reduced the level of symmetric dimethylarginines (sDMA) and inhibited the proliferation of MOLM-13 cell lines by inducing apoptosis and cell cycle arrest. Moreover, compound 36 had more favorable metabolic stability and aqueous solubility than JNJ64619178 (9). Meanwhile, it obviously suppressed the tumor growth in a MOLM-13 tumor xenograft model. These results clearly indicate that 36 is a highly potent and selective PRMT5 inhibitor worthy for further development.

2024-12-01·ANTICANCER RESEARCH

MRTX1719, an MTA-cooperative PRMT5 Inhibitor, Induces Cell Cycle Arrest and Synergizes With Oxaliplatin and Gemcitabine for Enhanced Anticancer Effects

Article

作者: Saijo, Fumito ; Ohnuma, Shinobu ; Kamei, Takashi ; Imoto, Hirofumi ; Unno, Michiaki ; Tsuchiya, Takahiro ; Tanaka, Naoki ; Yamamura, Akihiro ; Mizuma, Masamichi ; Soeta, Toshihiro ; Aizawa, Takashi ; Sugisawa, Norihiko ; Okamoto, Koji ; Kawamura, Mari

BACKGROUND/AIM:

MRTX1719 is a novel protein arginine methyltransferase 5 (PRMT5) inhibitor that targets the PRMT5-5'-Methylthioadenosine (MTA) complex called MTA-cooperative PRMT5 inhibitor. MRTX1719 acts specifically on methylthioadenosine phosphorylase (MTAP)-deficient cancer cells; however, its mechanism of action remains unclear. This study aimed to clarify the effects of MRTX1719 on the cell cycle and its synergistic effects with other anticancer drugs.

MATERIALS AND METHODS:

A cell cycle assay was conducted using fluorescence-activated cell sorting to examine the correlation between PRMT5 activity and cells in the G₀/G₁ phase. The synergistic effects of MRTX1719 and anticancer drugs were evaluated using the Combination Index (CI) and Bliss synergy score (BSS). The synergistic effect was also evaluated by knocking down the endogenous expression of MTAP in HCT116 cells with high MTAP expression.

RESULTS:

The cell cycle assay showed that the population of cells with reduced PRMT5 activity increased, and the administration of MRTX1719, an MTAP inhibitor, increased the population of cells in the G₀/G₁ phase. In the synergistic effect assay, oxaliplatin and gemcitabine demonstrated a CI <1 and a BSS >0, indicating a synergistic effect when administered alongside MRTX1719. MTAP knockdown also resulted in <1 in CI and >0 in BSS after the administration of oxaliplatin or gemcitabine with MRTX1719.

CONCLUSION:

MRTX1719 reduces PRMT5 activity, leading to cell cycle arrest by increasing the proportion of cells in the G₀/G₁ phase. Moreover, MRTX1719 exhibits synergistic anticancer effects with oxaliplatin and gemcitabine in MTAP-deficient cancer cells.

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项与 Navlimetostat 相关的新闻（医药）

2026-02-01

·信狐药迅

恒瑞三个新药：磷罗拉匹坦帕洛诺司琼、阿帕替尼和卡瑞利珠单抗提交新适应症上市申请|新受理（1.26-2.1）

本周药品注册受理数据，分门别类呈现，一目了然。(1.26-2.1）新药上市申请药品名称企业注册分类受理号注射用磷罗拉匹坦帕洛诺司琼福建盛迪医药有限公司 2.4 CXHS2600019 甲磺酸阿帕替尼片江苏恒瑞医药股份有限公司 2.4 CXHS2600018 注射用卡瑞利珠单抗苏州盛迪亚生物医药有限公司 2.2 CXSS2600014 新药临床申请药品名称企业注册分类受理号 GS3-007a干混悬剂长春金赛药业有限责任公司 1 CXHL2600135 ICF004吸入粉雾剂长风苏粤药业(广州)有限公司 1 CXHL2600133 ICF004吸入粉雾剂长风苏粤药业(广州)有限公司 1 CXHL2600132 HRS-3005片江苏恒瑞医药股份有限公司 1 CXHL2600131 HRS-3005片江苏恒瑞医药股份有限公司 1 CXHL2600130 苯磺酸CG-0255胶囊上海柯君医药科技有限公司 1 CXHL2600127 TQB3205胶囊正大天晴药业集团股份有限公司 1 CXHL2600125 TQB3205胶囊正大天晴药业集团股份有限公司 1 CXHL2600124 BCR-0003片浙江众神创新医药科技有限公司 1 CXHL2600123 BCR-0003片浙江众神创新医药科技有限公司 1 CXHL2600122 DC561043片中国科学院上海药物研究所 1 CXHL2600121 N015鼻喷雾剂上海安必生制药技术有限公司 2.2 CXHL2600129 LP注射液深圳鹏佳医药科技有限公司 2.2;2.4 CXHL2600128 氟[18F]妥司特注射液北京先通国际医药科技股份有限公司 2.4 CXHL2600134 JP-1366片丽珠医药集团股份有限公司 2.4 CXHL2600126 Argo-3004 阿格纳生物制药有限公司 1.2 CXSL2600150 冻干乙型脑炎灭活疫苗(人二倍体细胞) 安徽智飞龙科马生物制药有限公司 2.2 CXSL2600147 注射用MK-1045 默沙东研发(中国)有限公司 1 CXSL2600155 注射用MK-1045 默沙东研发(中国)有限公司 1 CXSL2600154 SG301注射液杭州尚健生物技术有限公司 1 CXSL2600152 SYS6051 石药集团巨石生物制药有限公司 1 CXSL2600151 注射用LY4170156 礼来苏州制药有限公司 1 CXSL2600149 CMG2349注射液成都恩沐生物科技有限公司 1 CXSL2600156 SHR-3821注射液苏州盛迪亚生物医药有限公司 1 CXSL2600144 SSS67注射液沈阳三生制药有限责任公司 1 CXSL2600142 XY101 西安血氧生物技术有限公司 1 CXSL2600148 注射用QLS5212 齐鲁制药有限公司 1 CXSL2600153 BNT324 映恩生物制药(苏州)有限公司 1 CXSL2600140 TQB2930注射液正大天晴药业集团南京顺欣制药有限公司 1 CXSL2600139 TQB2930注射液正大天晴药业集团南京顺欣制药有限公司 1 CXSL2600138 人溶菌酶滴眼液陕西慧康生物科技有限责任公司 1 CXSL2600135 RRG001眼内注射液上海鼎新基因科技有限公司 1 CXSL2600141 BG-A3004注射液广州百济神州生物制药有限公司 1 CXSL2600146 注射用SSGJ-612 沈阳三生制药有限责任公司 1 CXSL2600133 注射用SSGJ-705 沈阳三生制药有限责任公司 1 CXSL2600132 BNT326 百欧恩泰(上海)医药有限公司 1 CXSL2600131 BBT001皮下注射液杉竹曜(北京)生物医药科技有限公司 1 CXSL2600128 BBT001皮下注射液杉竹曜(北京)生物医药科技有限公司 1 CXSL2600127 BNT327 百欧恩泰(上海)医药有限公司 1 CXSL2600130 AZD0305 阿斯利康全球研发(中国)有限公司 1 CXSL2600134 EA5注射液皮下制剂山东览屹医药科技有限公司 1 CXSL2600126 BG-A3004注射液广州百济神州生物制药有限公司 1 CXSL2600129 伏欣奇拜单抗注射液长春金赛药业有限责任公司 2.1;2.2 CXSL2600137 伏欣奇拜单抗注射液长春金赛药业有限责任公司 2.1;2.2 CXSL2600136 泰它西普注射液荣昌生物制药(烟台)股份有限公司 2.1;2.2 CXSL2600125 阿得贝利单抗注射液上海盛迪医药有限公司 2.2 CXSL2600143 瑞拉芙普α注射液苏州盛迪亚生物医药有限公司 2.2 CXSL2600145 仿制药申请药品名称企业注册分类受理号氢溴酸加兰他敏片杭州康恩贝制药有限公司 3 CYHS2600329 氢溴酸加兰他敏片杭州康恩贝制药有限公司 3 CYHS2600328 依托泊苷注射液无锡紫杉药业股份有限公司 3 CYHS2600327 注射用盐酸多西环素海南卫康制药(潜山)有限公司 3 CYHS2600321 羧甲司坦口服溶液成都欣捷高新技术开发股份有限公司 3 CYHS2600320 注射用盐酸多西环素海南卫康制药(潜山)有限公司 3 CYHS2600319 倍他米松磷酸钠注射液河南润弘制药股份有限公司 3 CYHS2600316 硫代硫酸钠注射液(Ⅱ) 上海上药创新医药技术有限公司 3 CYHS2600304 秋水仙碱片上海理想制药有限公司 3 CYHS2600303 盐酸氨酮戊酸口服溶液用粉末泰州复旦张江药业有限公司 3 CYHS2600302 盐酸奥洛他定口崩片江西施美药业股份有限公司 3 CYHS2600294 左羟丙哌嗪口服溶液湖北唯森制药有限公司 3 CYHS2600293 左羟丙哌嗪口服溶液湖北唯森制药有限公司 3 CYHS2600292 盐酸屈他维林片南京海融制药有限公司 3 CYHS2600310 利多卡因丙胺卡因气雾剂山东华铂凯盛生物科技有限公司 3 CYHS2600308 氢溴酸加兰他敏口服溶液海南慧通生物医药科技有限公司 3 CYHS2600290 盐酸普罗帕酮注射液陕西博森生物制药股份集团有限公司 3 CYHS2600291 富马酸依美斯汀缓释胶囊海南美康达药业有限公司 3 CYHS2600284 米诺地尔搽剂山东健滨医药科技有限公司 3 CYHS2600286 米诺地尔搽剂山东健滨医药科技有限公司 3 CYHS2600285 小儿复方氨基酸注射液(20AA) 山东齐都药业有限公司 3 CYHS2600276 注射用兰索拉唑山西德元堂药业有限公司 3 CYHS2600280 达格列净片湖南威特制药股份有限公司 4 CYHS2600330 苹果酸舒尼替尼胶囊广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂 4 CYHS2600326 注射用甲苯磺酸奥马环素湖南明瑞制药股份有限公司 4 CYHS2600325 美阿沙坦钾片山东新华制药股份有限公司 4 CYHS2600324 美阿沙坦钾片山东新华制药股份有限公司 4 CYHS2600323 乳果糖口服溶液浙江金立源药业有限公司 4 CYHS2600322 双氯芬酸二乙胺乳胶剂山西泽辰医药科技有限公司 4 CYHS2600318 双氯芬酸二乙胺乳胶剂山西泽辰医药科技有限公司 4 CYHS2600317 褪黑素颗粒石家庄科仁医药科技有限公司 4 CYHS2600333 恩格列净片郑州韩都药业集团有限公司 4 CYHS2600332 恩格列净片郑州韩都药业集团有限公司 4 CYHS2600331 硫酸瑞美吉泮口崩片哈尔滨三联药业股份有限公司 4 CYHS2600315 硫酸氨基葡萄糖胶囊浙江为康制药有限公司 4 CYHS2600314 盐酸乙哌立松片安士制药(中山)有限公司 4 CYHS2600313 氢溴酸替格列汀片南京易亨制药有限公司 4 CYHS2600312 利奥西呱片江苏诚康药业有限公司 4 CYHS2600311 注射用头孢他啶/氯化钠注射液瑞阳制药股份有限公司 4 CYHS2600299 注射用头孢他啶/氯化钠注射液瑞阳制药股份有限公司 4 CYHS2600298 注射用头孢他啶/5%葡萄糖注射液瑞阳制药股份有限公司 4 CYHS2600309 盐酸米诺环素胶囊石家庄康力药业有限公司 4 CYHS2600307 褪黑素颗粒宿州亿帆药业有限公司 4 CYHS2600306 罗红霉素片新乡市常乐制药有限责任公司 4 CYHS2600305 美沙拉秦灌肠液山东睿亿医药有限公司 4 CYHS2600301 依达拉奉右莰醇注射用浓溶液中山万汉制药有限公司 4 CYHS2600300 注射用头孢美唑钠四川制药制剂有限公司 4 CYHS2600297 注射用头孢美唑钠四川制药制剂有限公司 4 CYHS2600296 注射用头孢美唑钠四川制药制剂有限公司 4 CYHS2600295 非奈利酮片陕西君可力医药科技有限公司 4 CYHS2600289 非奈利酮片陕西君可力医药科技有限公司 4 CYHS2600288 枸橼酸西地那非口腔崩解片湖北午时药业股份有限公司 4 CYHS2600283 复方氨基酸注射液(17AA-III) 广东赛烽医药科技有限公司 4 CYHS2600282 复方氨基酸注射液(17AA-III) 广东赛烽医药科技有限公司 4 CYHS2600281 盐酸头孢卡品酯颗粒湖北凯安晨医药科技有限公司 4 CYHS2600287 培哚普利叔丁胺片天津力生制药股份有限公司 4 CYHS2600278 培哚普利叔丁胺片天津力生制药股份有限公司 4 CYHS2600277 盐酸氨溴索口服溶液石家庄四药有限公司 4 CYHS2600279 莫立司他钠片上海博志研新药物研究有限公司 3 CYHL2600019 莫立司他钠片上海博志研新药物研究有限公司 3 CYHL2600018 莫立司他钠片上海博志研新药物研究有限公司 3 CYHL2600017 雷美替胺片南京斯泰尔医药科技有限公司 3 CYHL2600016 丁甘交联玻璃酸钠注射液博济医药科技股份有限公司 4 CYHL2600015 进口申请药品名称企业注册分类受理号恩司芬群吸入混悬液 Verona Pharma, Inc. 5.1 JXHS2600020 艾氟康唑搽剂 Kaken Pharmaceutical Co.,Ltd. 5.1 JXHS2600019 BMS-986504片 Bristol-Myers Squibb Company 1 JXHL2600031 盐酸艾司氯胺酮鼻喷雾剂 Janssen-Cilag International NV 5.1 JXHL2600030 呼吸道合胞病毒疫苗 Pfizer Inc. 3.1 JXSL2600027 PF-08634404 Pfizer Inc. 1 JXSL2600036 PF-08046054 (注射用冻干粉针) Pfizer Inc. 1 JXSL2600034 PF-08046047 Pfizer Inc. 1 JXSL2600035 NNC0487-0111注射液 Novo Nordisk A/S 1 JXSL2600032 NNC0487-0111注射液 Novo Nordisk A/S 1 JXSL2600031 NNC0487-0111注射液 Novo Nordisk A/S 1 JXSL2600033 NNC0487-0111注射液 Novo Nordisk A/S 1 JXSL2600030 NNC0487-0111注射液 Novo Nordisk A/S 1 JXSL2600029 NNC0487-0111注射液 Novo Nordisk A/S 1 JXSL2600028 罗泽利昔珠单抗注射液 UCB Pharma S.A. 2.2 JXSL2600026 N-803 ImmunityBio, Inc. 2.2 JXSL2600025 中药相关申请药品名称企业注册分类受理号地黄宝源颗粒精医和生医药(广东横琴粤澳深度合作区)有限公司 1.1 CXZL2600020 地黄宝源颗粒精医和生医药(广东横琴粤澳深度合作区)有限公司 1.1 CXZL2600019 金柴胶囊神威药业集团有限公司 1.1 CXZS2600010 清金化痰颗粒江阴天江药业有限公司 3.1 CXZS2600009 黄芪桂枝五物汤颗粒神威药业集团有限公司 3.1 CXZS2600008 清骨散颗粒神威药业集团有限公司 3.1 CXZS2600007 茯苓运化颗粒精医和生医药(广东横琴粤澳深度合作区)有限公司 1.1 CXZL2600018 白及创愈贴山东汉方制药股份有限公司 1.1 CXZL2600017 青参通络颗粒江苏康缘药业股份有限公司 1.1 CXZL2600014 XKZ2305颗粒联成迅康(珠海)横琴药业有限公司 1.1 CXZL2600013 芦荟多糖提取物广州市东源药业科技有限公司 1.2 CXZL2600016 芦荟多糖乳膏广州市东源药业科技有限公司 1.2 CXZL2600015 芍药甘草汤颗粒北京同仁堂科技发展股份有限公司制药厂 3.1 CXZS2600006 注：绿色字体部分为潜在首仿品种；微信关键词回复 ” 每月药讯：回复年+月，如202512” 获得最新药迅！不包含原料药、医用氧、注射用水、氯化钠或葡萄糖注射液等申请，不包含再注册、一次性进口、技术转移、复审申请。

疫苗申请上市

2026-01-31

·广西肿瘤医院I期-临床研究病房

（新）2026年1月新启动药物临床试验项目推介

更多资讯关注我们现将临床研究I期病房/呼吸肿瘤内科2026年1月新启动的药物临床试验项目推介如下： 1. KRAS抑制剂 —KRAS G12C突变阳性肺癌患者主要研究者：于起涛、宁瑞玲启动时间：2026.1.4 题目：评估格索雷塞联合治疗用于KRAS G12C突变阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌一线治疗的多中心、前瞻性临床研究（Galaxy-L-02）试验药物：格索雷塞是一种靶向KRAS G12C抑制剂适应症：KRAS G12C突变阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌一线治疗患者申办方：中山大学肿瘤防治中心（IIT）联系方式：临床研究I期病房、呼吸肿瘤内科： 0771-5334955；0771-5334953 宁老师、于老师 2. KRAS抑制剂 —KRAS G12C突变肺癌患者主要研究者：周韶璋启动时间：2026.1.6 题目：一项在KRAS G12C突变晚期或转移性非鳞状NSCLC受试者中评价MK-1084联合帕博利珠单抗和Berahyaluronidase alfa（MK-3475A）皮下注射相比MK-3475A联合培美曲塞/含铂（卡铂或顺铂）化疗作为一线治疗的安全性和有效性的III期、随机、开放标签、多中心临床研究（KANDLELIT-007）试验药物：MK-1084是一种靶向KRAS G12C抑制剂适应症：KRAS G12C突变晚期或转移性非鳞状NSCLC一线治疗患者申办方：默沙东研发（中国）有限公司联系方式：临床研究I期病房、呼吸肿瘤内科： 0771-5334955；0771-5334953 周老师 3. PD-L1/VEGF双特异性抗体 —广泛期小细胞肺癌一线患者主要研究者：宁瑞玲启动时间：2026.1.8 题目：一项在一线广泛期小细胞肺癌受试者中比较BNT327联合化疗（依托泊苷/卡铂）与阿替利珠单抗联合化疗（依托泊苷/卡铂）的III期、多研究中心、双盲、随机研究（BNT327-03）试验药物：BNT327是一种PD-L1/VEGF双特异性抗体适应症：广泛期小细胞肺癌一线患者申办方：BioNTech SE 联系方式：临床研究I期病房、呼吸肿瘤内科： 0771-5334955；0771-5334953 宁老师 4. PD-1/CTLA-4/VEGF三特异性抗体—晚期实体瘤患者主要研究者：于起涛、王惠临启动时间：2026.1.13 题目：注射用HC010联合治疗在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学、免疫原性和初步有效性研究：一项多中心、开放、剂量探索及多队列剂量扩展的Ib期临床试验（BT-HC010-102-A）试验药物：YL202是一种PD-1/CTLA-4/VEGF的三特异性抗体适应症：晚期实体瘤患者申办方：上海宏成药业有限公司联系方式：临床研究I期病房、呼吸肿瘤内科： 0771-5334955；0771-5334953 王老师，于老师 5.PRMT5抑制剂 —晚期实体瘤患者主要研究者：何剑波启动时间：2026.1.14 题目：一项评估PRMT5抑制剂BGB-58067单药以及联合抗肿瘤药物治疗晚期实体瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学、药效学和初步抗肿瘤活性的1a/1b期研究（BGB-58067-101）试验药物：BGB-58067是一种PRMT5抑制剂适应症：晚期实体瘤患者申办方：百济神州（苏州）生物科技有限公司联系方式：临床研究I期病房、呼吸肿瘤内科： 0771-5334955；0771-5334953 何老师 6. KRAS抑制剂 —KRAS G12C突变阳性肺癌患者主要研究者：周韶璋启动时间：2026.1.20 题目：一项评估IN10018联合D-1553对比标准治疗在一线KRASG12C突变阳性的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌中的随机、对照、开放性、多中心III期研究（IN10018-023）试验药物：IN10018是一种靶向KRAS G12C抑制剂适应症：一线KRASG12C突变阳性的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌患者申办方：应世生物科技（上海）有限公司联系方式：临床研究I期病房、呼吸肿瘤内科： 0771-5334955；0771-5334953 周老师 7. EGFR/c-Met双特异性抗体 —晚期非小细胞肺患者主要研究者：蒋玮，赵昀启动时间：2025.1.21 题目：评估注射用 SKB571 单药治疗晚期非小细胞肺癌患者的安全性和有效性的II期临床试验（SKB571-Ⅱ-02）试验药物：SKB571 是一款EGFR/c-Met双特异性抗体适应症：晚期非小细胞肺癌患者申办方：四川科伦博泰生物医药股份有限公司联系方式：临床研究I期病房、呼吸肿瘤内科： 0771-5334955；0771-5334953 蒋老师，赵老师 8. PRMT5抑制剂 —MTAP 纯合缺失肺癌一线患者主要研究者：周韶璋启动时间：2026.1.22 题目：一项BMS-986504 联合帕博利珠单抗和化疗对比安慰剂联合帕博利珠单抗和化疗作为携带MTAP 纯合缺失的转移性非小细胞肺癌参与者一线治疗的随机、2/3 期研究（CA2400029）试验药物：BMS-986504 是一种靶向PRMT5抑制剂适应症：携带MTAP 纯合缺失的转移性非小细胞肺癌一线治疗患者申办方：百时美施贵宝（中国）投资有限公司联系方式：临床研究I期病房、呼吸肿瘤内科： 0771-5334955；0771-5334953 周老师 9. 抗PD-L1的ADC —晚期肺癌患者主要研究者：周韶璋启动时间：2025.1.29 题目：一项评估HLX43(抗PD-L1的ADC)联合斯鲁利单抗（抗PD-1人源化单克隆抗体注射液）在晚期肺癌中的有效性和安全性的II期临床研究（HLX43-NSCLC202）试验药物：HLX43 是一款抗PD-L1的ADC 适应症：晚期肺癌患者申办方：上海复宏汉霖生物医药有限公司联系方式：临床研究I期病房、呼吸肿瘤内科： 0771-5334955；0771-5334953 周老师广西医科大学附属肿瘤医院呼吸肿瘤内科（肺癌内科）门诊：医生出诊时间表请您关注临床研究I期病房微信公众号，平台会定时更新在研肿瘤临床试验汇总信息，帮助患者及相关人员快速获取实时更新的、权威的药物临床试验信息。地址：广西南宁市良庆区良玉大道50号广西医科大学附属肿瘤医院住院大楼15层更多临床试验信息请扫码获取

临床3期临床1期申请上市临床2期临床申请

2026-01-25

·汇聚南药

【JMC】中国药科大学邹毅/朱启华/徐云根：开发第二代PRMT5抑制剂治疗三阴性乳腺癌

JMC速览 2026.01.12 近日，中国药科大学邹毅/朱启华/徐云根团队在药物化学权威期刊 J. Med. Chem. 上发表了一项题为《肟醚类第二代PRMT5抑制剂的发现及其在三阴性乳腺癌治疗中的应用研究》的研究论文。作者瞄准“合成致死”新靶点——PRMT5·MTA复合物，通过骨架跃迁将AM-9747的嘧啶末端改造为肟醚侧链，系统构建并合成了 27 个全新衍生物。代表化合物 I-14 在生化水平抑制 PRMT5·MTA 的 IC50 达 4.4 nM，在 MTAP-null 的 HCT116 与 MDA-MB-231 模型中分别呈现 1341 倍与 1459 倍的细胞选择性，显著优于临床参照物 MRTX1719。体内外机制研究进一步证实，I-14 可浓度依赖地降低 SDMA 修饰、升高 cleaved-caspase-3/cPARP，诱导肿瘤细胞凋亡；大鼠 PK 显示口服生物利用度 35.2%，t1/2 约 2 h。在 MDA-MB-231 异种移植模型中，100 mg/kg 剂量每日灌胃即可实现 84.8% 的肿瘤生长抑制，且未出现明显毒性。该工作为“不可成药”的 PRMT5 合成致死领域提供了高效、高选择性、可口服的候选分子 I-14，也为三阴性乳腺癌的精准治疗开辟了新化学实体和后续开发路径。 1 min速览研究背景三阴性乳腺癌（TNBC）缺乏靶向治疗手段，化疗易耐药。约 15% 肿瘤因 MTAP 缺失导致 MTA 蓄积，与 PRMT5 形成 PRMT5·MTA 复合物并抑制其甲基化功能，产生“合成致死”脆弱点。尽管已有 2 代 PRMT5 抑制剂进入临床，但对 MTAP-WT 细胞仍存抑制，毒性窗口有限，亟需更高选择性、可口服的新骨架。重点内容骨架跃迁：以 AM-9747 为起点，用肟醚替换嘧啶，设计 27 个衍生物（I-1‒I-16、II-1‒II-11）。活性与选择性：I-14 生化 IC50 4.4 nM；MTAP-null HCT116 细胞 SDMA IC50 0.80 nM，MTAP-WT 1167 nM，选择性 1459 倍；TNBC 细胞 MDA-MB-231 中 IC50 0.25 nM，优于 MRTX1719。机制验证：CMD+FWTM 模拟揭示 N-甲基吡唑与 Lys333 氢键、溴吡啶与 Phe300 卤键等关键作用；CETSA 显示 1 μM I-14 将 PRMT5 热稳定性提高 6 °C。成药性：大鼠肝微粒体 t1/2 131 min，口服 F = 35.2%；100 mg/kg QD 在 MDA-MB-231 移植瘤中 TGI 84.8%，体重波动 <3 g，主要器官无病理改变。体内机制：SDMA 下调与 cleaved-caspase-3/cPARP 上调呈剂量依赖，证实靶点抑制并诱导凋亡。研究总结该研究将肟醚侧链引入 PRMT5·MTA 口袋，获得高效、高选择性、可口服的候选物 I-14，为 MTAP 缺失型 TNBC 提供了潜在的“合成致死”治疗新策略，并奠定了进一步临床前开发的化学与生物学基础。图片来源：ACS 详细阅读 01 INTRODUCTION 研究背景精氨酸甲基化由 PRMT 家族催化，其中 II 型酶 PRMT5 在多种肿瘤中过表达并与疾病进展相关；早期 SAM 竞争性或变构抑制剂因血液毒性受阻。近年发现 MTAP 缺失导致 MTA 蓄积，与 PRMT5 形成 PRMT5·MTA 复合物并抑制其活性，使 MTAP-null 肿瘤对进一步抑制 PRMT5 产生合成致死脆弱性，由此催生“第二代”MTA 协同型抑制剂。已有数个候选物进入临床，但对 MTAP-WT 细胞仍有一定抑制，存在脱靶风险；此外，三阴性乳腺癌中 MTAP 缺失比例高于其他亚型，提示针对该亚群开发高选择性 PRMT5 抑制剂具有治疗潜力。 02 Drug Design ①分子设计作者以 Amgen 公布的 AM-9747 为起点，该化合物对 HCT116(MTAP-null) 细胞 IC50 26 nM，对 HCT116(MTAP-WT) 680 nM，选择性 26 倍，分子量低便于改造。晶体结构显示其 2-氨基-3-甲基喹啉嵌入 PRMT5·MTA 口袋，与 Glu435/Glu444 形成氢键，喹啉与 Phe327/Trp579 有 π−π 堆积，酰胺羰基与 Phe580 氢键，吡啶与 Phe580 另一 π−π 堆积，而嘧啶伸向溶剂区无额外作用。作者遂在嘧啶氮上引入 N-甲基吡唑并换用肟醚连接，设计 I-1，其生化 IC50 1.7 nM，SDMA 选择性 126 倍，验证了这一取代策略可行。 ②构效关系体外生化活性与细胞水平评价固定肟醚骨架后，作者先系统替换 R¹，合成 I-2～I-16；除 I-8 因邻位大取代基活性骤降外，其余化合物对 PRMT5·MTA 的酶抑制 IC50 均保持个位数 nM 水平，其中 I-5 与 I-14 分别为 1.2 nM 与 4.4 nM。对应的 HCT116(MTAP-null) 细胞 SDMA 实验显示，I-4、I-12、I-14 的 IC50 依次为 0.94 nM、0.89 nM、0.80 nM，而对 MTAP-WT 细胞则为 734 nM、539 nM、1167 nM，选择性指数分别达到 780、606、1459 倍。随后保持 R¹ 为 4-溴苯基不变，继续变化肟醚 R² 侧链得到 II-1～II-11；乙基、烯丙基、反式氯烯丙基等维持高效抑制，叔丁基则活性丢失，芳香苄基可恢复活性，其中对氟苄基 II-11 与主链羰基形成偶极-偶极作用，活性略优。SDMA 结果显示，II-8、II-9 在 MTAP-null 细胞中 IC50 为低 nM，但在 MTAP-WT 细胞中为亚微摩尔，选择性低于 I-14，作者推测与侧链不饱和双键可能带来的脱靶有关。 HCT116 MTAP-缺失与野生型细胞的抗增殖效应作者挑选在 SDMA 实验中表现最佳的 I-5、I-14、II-8、II-9，用 Cell Titer-Glo 测定对 HCT116(MTAP-null) 与 HCT116(MTAP-WT) 细胞的抗增殖活性。结果所有受试化合物均能有效抑制 MTAP-null 细胞，其中 I-14、II-8、II-9 的活性优于阳性对照 MRTX1719；对 MTAP-WT 细胞则抑制较弱，I-14 的选择性指数达 1341 倍，明显优于 MRTX1719 的 37 倍。初步 MTT 毒性实验显示，I-5、II-8、II-9 对正常大鼠肾 NRK 细胞有一定抑制，而 I-14 的 IC50 为 24.7 μM，对正常细胞影响较小。图片来源：ACS 03 RESULTS ①I-14 动态结合过程的回顾性分析为解释 I-14 的活性优势，作者开展常规分子动力学（CMD）与漏斗-良温元动力学（FWTM）模拟。CMD 显示 60 ns 后蛋白骨架与配体 RMSD 趋于稳定，I-14 的 N-甲基吡唑氮与 Lys333 侧链氮距离先增后减，最终稳定在 0.32 nm，提示该氢键对结合有贡献。FWTM 以质心与二面角为集合变量，构建 300 ns 自由能面，识别出四个状态：最深 a（−10.87 kcal/mol）对应结合态，I-14 与 Lys333 氢键、与 Phe327/Trp579 π−π 堆积、溴吡啶与 Phe300 卤键均保持；盆地 b 与 c 分别高 1.8 与 2.4 kcal/mol，配体逐渐外摆并通过水分子介导与周边残基作用；盆地 d 为完全解离态。计算所得 ΔGbind 与实验值 −11.46 kcal/mol 接近，据此说明 I-14 与 PRMT5·MTA 复合物的结合-解离路径及关键相互作用。 ②I-14 对 TNBC 细胞系 MDA-MB-231 的抗增殖作用作者用 WB 和 RT-qPCR 检测 4 株乳腺癌细胞的 MTAP 水平，发现 MDA-MB-231 与 MCF-7 呈 MTAP 缺失，遂选 MDA-MB-231 进行后续实验。梯度给予 I-14 或 MRTX1719 6 天后，WB 显示 I-14 浓度依赖地降低全局 SDMA；in-cell western 测得 IC50 为 0.25 nM，优于 MRTX1719 的 0.92 nM。CETSA 实验表明 1 μM I-14 可将 PRMT5 热稳定温度由 58 °C 提升至 64 °C，且在 61 °C 下随剂量增加显著减少 PRMT5 降解，证实其在细胞内与靶点直接结合并增强热稳定性。 ③体外稳定性研究作者对生化与细胞表现突出的 I-5、I-10、I-14、II-8、II-9 进行大鼠肝微粒体与血浆稳定性测试。结果显示，所有化合物在肝微粒体中的半衰期均 >30 min，其中 I-14 的 t1/2 为 131 min，清除率最低（0.00106 mL min⁻¹ mg⁻¹）；在血浆中，I-14 的 t1/2 为 136 min，优于其他化合物。基于这两项体外代谢数据，团队决定将 I-14 推进至体内药代动力学评价。图片来源：ACS ④体内药代动力学研究作者以 SD 大鼠进行静脉（2 mg kg⁻¹）与灌胃（20 mg kg⁻¹）给药，评价 I-14 的药代动力学。静脉组测得清除率 4.49 L h⁻¹ kg⁻¹、半衰期 2.02 h、AUC₀₋ₜ 448 μg L⁻¹ h；灌胃组 Cₘₐₓ 348 μg L⁻¹、Tₘₐₓ 1.38 h、AUC₀₋ₜ 1 480 μg L⁻¹ h，口服生物利用度为 35.2%。数据支持后续采用每日一次灌胃给药进行体内药效实验。图片来源：ACS ⑤MDA-MB-231 异种移植模型中的抗肿瘤效应当 MDA-MB-231 移植瘤平均体积达约 110 mm³ 时，小鼠被随机分组，每日一次灌胃给予 I-14（25、50、100 mg kg⁻¹）或 MRTX1719（50 mg kg⁻¹），连续 27 天。结果，I-14 低剂量（25 mg kg⁻¹）的抑瘤效果与 MRTX1719 相当；50 与 100 mg kg⁻¹ 组肿瘤生长抑制率（TGI）分别为 75.3% 与 84.8%，显著优于对照。治疗期间小鼠日常活动正常，仅高剂量组体重下降约 3 g，仍在可接受范围；心、肝、脾、肺、肾 H&E 切片未见明显病理改变。肿瘤组织 H&E 显示各给药组瘤细胞减少，并出现细胞皱缩、核边集等凋亡形态；免疫组化 Ki-67 定量表明，I-14 能剂量依赖地降低 Ki-67 表达，高剂量组水平低于 MRTX1719 组。 ⑥体内机制研究末次给药后收集肿瘤组织进行 Western blot。结果显示，I-14 在 25、50、100 mg kg⁻¹ 剂量下均显著降低 SDMA 水平，且抑制程度与肿瘤生长抑制率呈正相关；同时，裂解的 caspase-3 及其底物 PARP1 的裂解片段（cPARP）随剂量增加而上调，提示凋亡增强。综合表明，I-14 通过抑制 PRMT5 介导的甲基化并诱导肿瘤细胞凋亡，实现体内抗肿瘤作用。 CONCLUSIONS 研究团队基于 MTAP 缺失与 PRMT5 依赖的合成致死关系，设计并合成了一系列肟醚衍生物，其中 I-14 在生化、细胞及动物层面均表现出高效力与高选择性，口服生物利用度 35.2%，在 MDA-MB-231 异种移植模型中达到 84.8% 的肿瘤生长抑制，且未观察到明显毒性。I-14 通过降低 SDMA 并激活 caspase-3/PARP1 途径诱导凋亡，验证了靶点抑制。作者认为 I-14 是治疗 MTAP 缺失型三阴性乳腺癌的潜在候选化合物，同时指出后续需进一步评估其耐药风险、血脑屏障穿透能力及在其他癌种中的适用性。文献详细全面信息请跳转原文阅读： https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5c02570 喜欢我们文章的朋友点个“在看”和“赞”吧，不然微信推送规则改变，有可能每天都会错过我们哦~ 免责声明 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100 项与 Navlimetostat 相关的药物交易

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
转移性非小细胞肺癌	临床3期	美国	Bristol Myers Squibb Co.	2026-01-02
转移性非小细胞肺癌	临床3期	中国	Bristol Myers Squibb Co.	2026-01-02
转移性非小细胞肺癌	临床3期	日本	Bristol Myers Squibb Co.	2026-01-02
转移性非小细胞肺癌	临床3期	阿根廷	Bristol Myers Squibb Co.	2026-01-02
转移性非小细胞肺癌	临床3期	澳大利亚	Bristol Myers Squibb Co.	2026-01-02
转移性非小细胞肺癌	临床3期	奥地利	Bristol Myers Squibb Co.	2026-01-02
转移性非小细胞肺癌	临床3期	比利时	Bristol Myers Squibb Co.	2026-01-02
转移性非小细胞肺癌	临床3期	巴西	Bristol Myers Squibb Co.	2026-01-02
转移性非小细胞肺癌	临床3期	保加利亚	Bristol Myers Squibb Co.	2026-01-02
转移性非小细胞肺癌	临床3期	哥伦比亚	Bristol Myers Squibb Co.	2026-01-02

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


J Thorac Oncol \| Pubmed 人工标引	N/A	非小细胞肺癌 EGFR Mutation \| MTAP Deletion	4,926	Osimertinib (EGFR‑mutant, MTAP deletion at baseline)	艱淵獵廠觸醖鹹簾顧鏇(遞醖齋淵願艱糧鹽壓淵) = 繭夢壓觸齋餘簾膚醖選構獵廠觸簾鑰鬱鏇積鹹 (簾餘衊鹽鹽鹽齋積繭襯 ) 更多	积极	2025-11-17
				Osimertinib (EGFR‑mutant, no MTAP deletion at baseline)	艱淵獵廠觸醖鹹簾顧鏇(遞醖齋淵願艱糧鹽壓淵) = 築壓鏇範鹽鏇鹹襯蓋夢構獵廠觸簾鑰鬱鏇積鹹 (簾餘衊鹽鹽鹽齋積繭襯 ) 更多
NCT06855771 (CA240-0009, ESMO2025)	临床2期	非小细胞肺癌 homozygous MTAP deletion	126	BMS-986504 dose level 1	製鑰餘鑰積遞鏇選顧觸(構簾選願膚淵觸餘鏇築) = 廠選鏇廠遞壓衊鏇齋範餘獵鹽廠夢艱顧衊餘憲 (艱窪簾齋憲觸積積膚願 ) 更多	积极	2025-10-17
				BMS-986504 dose level 2	鑰蓋願願獵壓觸艱鏇壓(鏇鏇選築蓋鏇觸觸鬱鹹) = 繭醖觸範襯顧遞糧糧鹽齋醖顧壓製憲蓋窪構齋 (網齋觸廠糧選顧顧鹽鹹 ) 更多
NCT05245500 (CA240-0007, ASCO2025)	临床1/2期	甲硫腺苷磷酸化酶缺失实体瘤 MTAP-del	152	BMS-986504 400mg QD	憲窪繭網範壓繭鑰網積(艱鬱製壓憲醖襯衊衊齋) = 衊襯願餘鑰鬱廠繭繭網觸範夢餘壓鏇廠鏇繭構 (糧艱觸簾製鑰醖鏇願範 ) 更多	积极	2025-05-30
not provided (AACR2025)	临床1/2期	甲硫腺苷磷酸化酶缺失实体瘤 SDMA \| intron retention	63	BMS-986504 50 mg	鏇築鬱糧淵壓鹽構醖衊(襯壓夢壓鬱窪壓鏇鏇鹹) = 夢願鑰鹹鑰簾鹽製鏇觸憲膚願簾壓遞構顧鹹鏇 (壓憲選範選醖選憲範顧 ) 更多	积极	2025-04-28
				BMS-986504 400 mg QD	鏇築鬱糧淵壓鹽構醖衊(襯壓夢壓鬱窪壓鏇鏇鹹) = 餘積鹹衊衊壓壓膚糧艱憲膚願簾壓遞構顧鹹鏇 (壓憲選範選醖選憲範顧 )
NCT05245500 (ENA2024) 人工标引	临床1/2期	甲硫腺苷磷酸化酶缺失实体瘤	125	MRTX1719	膚夢鹹艱築鬱艱襯鹽構(獵顧築壓網觸餘網衊繭) = 醖鬱築構壓壓鹹顧選憲顧製鹹憲淵簾廠廠築淵 (淵襯遞廠壓選製餘獵壓 ) 更多	积极	2024-10-24
				MRTX1719 (NSCLC)	膚夢鹹艱築鬱艱襯鹽構(獵顧築壓網觸餘網衊繭) = 築鑰艱淵艱簾壓夢鬱鹽顧製鹹憲淵簾廠廠築淵 (淵襯遞廠壓選製餘獵壓 ) 更多