Pradigastat

今天头条讲了怎么用功能抗体拆解肿瘤微环境的六个环节——其中“减法”（细胞清除）正是回答“疗效到底依赖谁”的经典因果验证手段。这篇快读是另一条路径：治疗端不靠新的抗体药物，改从代谢侧入手——把肿瘤的脂滴抽干，用铁死亡把“冷”肿瘤烧热，让免疫检查点阻断（ICB）重新起效。 2026 年 6 月，Duke University 与山东省肿瘤医院合作团队在 Cancer Research上发表这项研究，主角是 DGAT1——催化甘油三酯合成最后一步的酶、一个已在代谢疾病领域走到临床阶段的“老”靶点。抑制它，肿瘤细胞的脂滴随之枯竭，进而引发脂质过氧化、线粒体损伤和 GPX4 枯竭，最终触发铁死亡，把“冷”肿瘤变成对 ICB 敏感的“热”肿瘤[1]。 一、老问题：铁死亡没有“临床级”诱导剂 铁死亡（ferroptosis）的概念提出至今已十四年[2]，“诱导铁死亡、为 ICB 增效”在机制层面已被反复验证[4-6]，却始终卡在一个朴素的问题上：RSL3、erastin、FIN56 这些经典诱导剂都是研究工具，进不了人体，铁死亡因此从未在临床上被真正检验过。这篇研究的思路是：与其从零开发新化合物，不如从已经进过临床的药物中寻找能诱导铁死亡的——他们选择了 DGAT1。 二、先看人：DGAT1 低表达，预后更好 作者先从公共数据库里的人源队列数据找线索。TCGA（The Cancer Genome Atlas，癌症基因组图谱）队列中，DGAT1 低表达的黑色素瘤、乳腺癌、结肠腺癌患者总生存显著更好；肺鳞癌呈同方向趋势，但未达统计学显著（P=0.12）。更关键的是，在三个独立的接受 ICB 治疗的黑色素瘤队列中（两个抗 PD-1、一个抗 CTLA-4），DGAT1 低表达同样稳定对应更长的生存（P 分别为 4.9×10-4、0.0046、0.023）[1]。 一个有趣的矛盾被作者如实呈现：TCGA 中 DGAT1 低表达肿瘤的 PD-L1 转录本更高，但在小鼠肿瘤细胞里，DGAT1 敲除并不能复现这一现象。作者坦承不知其机制，推测与人鼠微环境差异有关。 三、再看病：基因敲除与药物抑制，殊途同归 遗传学一侧：敲除 DGAT1 后，B16F10 黑色素瘤生长仅小幅延缓（6 只荷瘤小鼠中 4 只出现肿瘤消退），4T1 乳腺癌几乎不受影响，MC38 结肠癌的延缓也不显著——也就是说，单独抑制 DGAT1 的抗肿瘤作用有限。但联合抗 PD-1（InVivoPlus 级抗小鼠 PD-1，克隆 RMP1-14，100 µg 腹腔注射，第 7、10、13 天）后局面反转：原本对 ICB 不敏感的 4T1 与 MC38 均出现肿瘤退缩（单药抗 PD-1 与对照差异不显著），4T1 模型的肺转移负荷显著下降，原位 4T1 模型中同样观察到抑瘤与增敏[1]。 药理学一侧：两种临床阶段抑制剂验证了同一结论。PF-04620110 单用对 B16F10 生长无显著影响，联合抗 PD-1 则显著延缓进展、延长生存，在“极冷”的 LLC 肺癌模型中也观察到显著协同；pradigastat 联合抗 PD-1 在 B16F10 与 MC38 模型中复现了同样效果。而同家族的 DGAT2 抑制剂（PF-06424439）完全没有这一效应——作用是 DGAT1 亚型特异的[1]。 四、微环境为什么变“热” 单细胞测序（B16F10 肿瘤 CD45+ 细胞）显示，DGAT1 敲除肿瘤中 CD4+、CD8+ T 细胞与 NK 细胞比例显著上升，M1 样巨噬细胞富集，淋巴细胞激活通路整体上调；流式进一步确认 CD3+ T、CD8+ T、颗粒酶 B+与 IFNγ+ 的 CD8+ T、NK 细胞与巨噬细胞增多，BrdU 掺入显示瘤内 T 细胞增殖增强，而 Treg、γδT 与 PD-1+ T 细胞无变化。人群数据同向：黑色素瘤队列的 CIBERSORT 分析显示，DGAT1 低表达肿瘤中 CD8+T、NK 细胞更多，Treg 更少[1]。 但浸润增加不等于功能必需。作者随即用了头条介绍过的“减法”：分别在第 1、4、7 天腹腔注射抗 CD4（克隆 GK1.5）、抗 CD8β（克隆53-5.8）、抗 NK1.1（克隆 PK136），逐一清除对应细胞群。结果是明确的——清除其中任何一群，DGAT1 缺失带来的 ICB 增效即告消失：CD4+T、CD8+ T、NK 细胞缺一不可[1]。这为“疗效依赖谁”提供了直接的因果证据。 此外，DGAT1 缺失（或 pradigastat 处理）还上调了肿瘤细胞表面 MHC I 类分子，OVA 特异性 OT-1 T 细胞在共培养中对 DGAT1 缺失肿瘤的杀伤显著增强——肿瘤的“免疫可见性”与“免疫敏感性”同时提高。 五、机制链条：从脂滴到 GPX4 机制拆解环环相扣[1]：DGAT1 失活 → 脂滴形成受阻、甘油三酯下降 → 无法被酯化储存的多不饱和脂肪酸（亚油酸、花生四烯酸、EPA、DHA）游离累积，含 PUFA 的氧化复合脂质升高 → 脂质过氧化产物 MDA 上升 → 线粒体膜电位崩溃、ROS 暴发 → 抗氧化主力 GSH 与 GPX4（铁死亡最关键的“守门酶”[3]）相继枯竭 → 透射电镜下可见线粒体皱缩、碎裂的典型铁死亡形态。TCGA 数据与之吻合：DGAT1 表达与 GPX4、FTH1、SCD 等铁死亡抑制基因正相关，与 ACSL4、IREB2、NCOA4、BECN1 等促铁死亡基因负相关。 因果验证分三步完成：其一，脂滴形成抑制剂 triacsin C 能完整复刻上述全部表型；其二，铁死亡抑制剂 ferrostatin-1（Fer-1）可部分逆转线粒体损伤、回升 GPX4，并在体内部分抵消联合治疗的抑瘤与生存获益；其三，叠加铁死亡诱导剂 RSL3 后 MDA 进一步升高、疗效进一步增强，而 pradigastat 对已敲除 DGAT1 的细胞不再产生额外效应——支持其作用靶点确为 DGAT1。另外值得注意的是，作者在摘要中使用的是“铁死亡样表型（ferroptosis-like phenotype）”的措辞，为表述保留了余地。 六、转化视角：老药的第二种人生 DGAT1 抑制与铁死亡的关联此前已有两篇报道（Lee 等，Nat Commun 2024；Wang 等，Cell Death Discov 2025），但用于增敏 ICB 尚属首次。讨论部分的落脚点也在转化路径上：PF-04620110（辉瑞）与 pradigastat 都已有临床开发历史——前者因剂量限制性胃肠道反应（腹泻、恶心）中止了 I 期试验，后者在家族性乳糜微粒血症综合征等适应证中同样受腹泻困扰。作者认为，这些在非肿瘤适应证中限制开发的副作用，在肿瘤治疗情境下可能更易接受和管理[1]。 本栏补充：pradigastat 另以 ANJ908 为代号由安济药业（Anji Pharma）开发，功能性便秘适应证的 II 期概念验证试验已于 2022 年完成入组（中美 25 家中心），结果积极并计划推进 III 期；据公开临床注册信息（截至 2026 年 10 月，如有更新以注册平台为准），目前尚无任何 DGAT1 抑制剂进入肿瘤临床试验——论文提出的“老药新用”设想目前仍停留在临床前阶段。 七、编辑阅读笔记 这项工作的特点：选择了已有临床开发历史的 DGAT1 抑制剂，而非从零开发新化合物；遗传学与药理学两条路径互相印证；并用铁死亡抑制剂（Fer-1）与诱导剂（RSL3）做了双向验证。从工具角度看，这项研究也完整示范了功能抗体的两类经典用途——治疗性阻断（抗 PD-1）与机制验证（细胞清除），与本期头条“清除实验回答的是‘少了谁，故事就讲不下去’”可以对照阅读。 有待回答的问题：这一策略能否走向人体试验、如何筛选可能获益的人群（例如以 GPX4 水平或脂质过氧化产物作为候选标志物），原文尚未给出答案，有待后续研究。 本研究使用的 Bio X Cell 体内抗体用途产品克隆货号给药方案检查点阻断InVivoPlus   anti-mouse PD-1 (CD279)RMP1-14BP0146100 µg 腹腔，第 7/10/13   天同型对照InVivoMAb rat IgG2a   isotype control2A3BE0089同检查点阻断方案CD4+ T 清除InVivoMAb   anti-mouse CD4GK1.5BE0003-1100 µg 腹腔，第 1/4/7 天CD8+ T 清除InVivoMAb   anti-mouse CD8β (Lyt 3.2)53-5.8BE0223100 µg 腹腔，第 1/4/7 天NK 清除InVivoMAb   anti-mouse NK1.1PK136BE0036100 µg 腹腔，第 1/4/7 天 原文与引用信息 原文：Pan D, Jiao M, Zhu Y, Hu M, Li F, Yu J, Li CY. DGAT1 Inhibition Induces Ferroptosis and Enhances Cancer Immunotherapy Efficacy. Cancer Res. 2026;86(12):3026-3039. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-25-0840（开放获取） 背景文献： [2] Dixon SJ, Lemberg KM, Lamprecht MR, et al. Ferroptosis: an iron-dependent form of nonapoptotic cell death. Cell. 2012;149(5):1060-1072. DOI: 10.1016/j.cell.2012.03.042 [3] Yang WS, SriRamaratnam R, Welsch ME, et al. Regulation of ferroptotic cancer cell death by GPX4. Cell. 2014;156(1-2):317-331. DOI: 10.1016/j.cell.2013.12.010 [4] Wang W, Green M, Choi JE, et al. CD8+ T cells regulate tumour ferroptosis during cancer immunotherapy. Nature. 2019;569(7755):270-274. DOI: 10.1038/s41586-019-1170-y [5] Liao P, Wang W, Wang W, et al. CD8+ T cells and fatty acids orchestrate tumor ferroptosis and immunity via ACSL4. Cancer Cell. 2022;40(4):365-378.e6. DOI: 10.1016/j.ccell.2022.02.003 [6] Bell HN, Stockwell BR, Zou W. Ironing out the role of ferroptosis in immunity. Immunity. 2024;57(5):941-956. DOI: 10.1016/j.immuni.2024.03.019 说明：本快读为对原文的客观转述与解读，未复制原文图表；“本栏补充”“编辑阅读笔记”为原文之外的信息，均已注明依据；对原文的转述如有偏差，以原文为准，也欢迎读者指正。该研究的体内实验使用了 Bio X Cell 的体内抗体（抗 PD-1、IgG2a 同型对照、抗 CD4、抗 CD8β、抗 NK1.1）；Bio X Cell 为本文发布方。如涉及临床决策，请以原始文献与专业指南为准。 END 杭州柏思迈尔生物技术有限公司成立于2015年，是一家集产品销售、技术推广、售后服务、技术开发等一体综合发展的高科技公司，业务范围涵盖浙江、江苏、江西、福建、安徽、湖北等省份。 杭州柏思迈尔生物技术有限公司以“诚实、诚恳、诚信”的价值观和“专业、优质、迅捷、快乐”的服务理念，全心全意地为用户服务，与区域内各大高校、医院、研究所、生物制药企业、政府实验室等生命科学、化工领域的用户建立了良好的业务关系，为科研行业提供更多优质化的服务。 杭州柏思迈尔线上商城于2023年1月1日正式上线，输入网址www.bio-smile.cn 即可精准查询柏思代理品牌产品信息，便捷下单，并能实时获取优惠政策，为您的实验提供便捷、高效、精准的服务。