Brodalumab

与AI对话生成，自用梳理，不代表任何临床建议与投资建议！与AI对话生成，自用梳理，不代表任何临床建议与投资建议！与AI对话生成，自用梳理，不代表任何临床建议与投资建议！（基本上是药物比较完备的疾病，TYK2作为口服药有一定未满足临床需求）致病机理：IL-17/IL-23轴临床上大致可以这样理解：IL-23抑制剂：维持间隔长、长期维持数据漂亮（很多中心作为强力一线靶向选择）IL-17抑制剂：起效非常快，皮损清除速度优势明显TNF抑制剂：对合并关节炎等也常用，但皮肤清除率在新一代里相对没那么“卷”IL-12/23抑制剂：经典老牌选择靶向小分子（口服）TYK2抑制剂：氘可来昔替尼（Deucravacitinib，Sotyktu）已被中国NMPA批准用于需系统治疗或光疗的成人中重度斑块型银屑病。PDE4抑制剂：阿普米司特（Apremilast，Otezla）安进中国信息显示其已获NMPA批准用于符合光疗或系统治疗指征的中重度斑块型银屑病成人。口服小分子常用于：不想打针、担心注射生物制剂、或需要更灵活风险管理的人群（但清除率通常不如“最强一梯队”的生物制剂）。按关心目标的“实战版排序”：追求最快清除、或头皮/手足特别折磨：更偏IL-17追求长期维持、注射频率低：更偏IL-23不想针剂、倾向口服：TYK2/PDE4合并银屑病关节炎（PsA）：用药选择会明显不同（皮肤和关节要一起权衡）一句话总顺序（成人中重度斑块型银屑病，皮肤为主）IL-23抑制剂→IL-17抑制剂→TNF-α抑制剂→IL-12/23（p40）抑制剂这是目前美国皮肤科最主流、最“现代化”的排序。第一优先：IL-23抑制剂（p19）临床地位：事实上的“首选生物制剂”代表药物：GuselkumabRisankizumab为什么排第一：🔥长期疗效最稳（PASI90/100维持多年）⏳给药间隔长（8–12周）🧠免疫更“上游”，安全性轮廓非常干净🛡️感染、结核再激活、恶性肿瘤信号都较低📈越来越多真实世界数据支持“一线起步”👉在美国：如果是“单纯中重度皮肤型银屑病”，很多皮肤科医生会首选IL-23第二优先：IL-17抑制剂临床地位：最快、最猛的“清除型”药物代表药物：SecukinumabIxekizumabBrodalumabBimekizumab（IL-17A/F，最新一代）为什么排第二：:zap:起效最快（数周内皮损明显改善）🧽短期清除率极高🎯对头皮、甲、手足、厚斑效果特别好为什么不是第一：❗与炎症性肠病（IBD）相关风险❗念珠菌感染风险略高📅给药频率通常比IL-23高👉常见用法：想快点清干净头皮/甲/手足特别顽固IL-23无效或反应不佳第三优先：TNF-α抑制剂临床地位：从“老大哥”退居“特定场景首选”代表药物：AdalimumabEtanerceptInfliximabCertolizumab为什么还在用：🦴**合并银屑病关节炎（PsA）**时仍非常重要🤰Certolizumab是妊娠期最安全的生物制剂📚数据最久、适应证最广为什么排后：❌皮肤清除率不如IL-17/IL-23⚠️结核、感染风险更受关注💉免疫原性问题（抗药抗体）👉在美国：关节症状明显计划妊娠医保强制steptherapy第四优先：IL-12/23（p40）临床地位：历史经典，但“已被新药超越”代表药物：Ustekinumab现状：安全性仍然好但疗效、起效、清除率全面被IL-23p19超过👉现在更多是：既往用得好、稳定或因保险/个人原因继续使用来总结皮肤为主、无特殊合并症👉IL-23→IL-17想要最快清除/厚斑/头皮甲👉IL-17合并银屑病关节炎👉TNF-α或IL-17（再考虑IL-23）合并炎症性肠病🚫避免IL-17👉IL-23或TNF-αQ：为什么IL-23能排到最前，而TNF被慢慢挤到后面？IL-23更靠近银屑病的“发动机”，而TNF更像“放大器”。IL-23：维持并放大Th17细胞，驱动其持续产生IL-17A/F、IL-22——这是银屑病角质形成细胞异常增殖与炎症的核心轴。TNF-α：是多通路共同释放的炎症放大因子，参与很多疾病，但不是银屑病特异起点。疗效结构不同：IL-23“深度清除+稳定维持”真实世界与头对头试验反复显示：IL-23抑制剂：PASI90/100比例更高，停药后复发更慢，长期维持曲线“平而稳”TNF抑制剂：有效，但清除率与持久性落后，更容易出现“越用越弱”原因在于：IL-23阻断的是致病T细胞的存活与记忆，不是单纯压炎症。3️⃣免疫“精度”不同：IL-23更窄、更准IL-23（p19）：不影响IL-12–Th1–抗感染/抗肿瘤轴，属于通路选择性抑制TNF-α：横跨感染防御、肿瘤免疫、肉芽肿维持，属于广谱免疫抑制临床后果：TNF：结核再激活、严重感染筛查与监测负担更大IL-23：安全性轮廓更“干净”，长期用药更安心免疫记忆层面：IL-23决定“复发不复发”银屑病并不是“炎症一来就发”，而是存在：皮肤驻留记忆T细胞（TRM）复发的“免疫记忆底座”IL-23是维持这些致病TRM的关键生存因子。→抑制IL-23，TRM逐渐衰竭→抑制TNF，TRM还在，停药就反弹这就是为什么：IL-23停药后仍能“安静一阵子”，TNF往往反跳更快。Q：为什么IL12/23排在最后？IL-12/23（p40）之所以被排在生物制剂的最后，并不是“没效果”，而是被更精准的新一代靶点（IL-23p19、IL-17）全面超越了。核心原因集中在靶点选择性、疗效上限、安全与免疫生物学理解的进步四点。对银屑病来说，IL-12并不是主要驱动因素，阻断IL-12=多做了“没必要的免疫抑制”对比之下：IL-23p19：只切断致病轴，p40：把“该留的”也一起切了。疗效天花板低：清除率被新一代明显甩开IL-12/23（乌司奴单抗）：有效，但皮损“清不干净”，在“追求PASI100时代”明显落后，不是无效，而是不够强3️⃣不利于“免疫记忆重置”银屑病复发与皮肤驻留记忆T细胞（TRM）密切相关：IL-23：是维持致病TRM生存的关键信号IL-17：是TRM的主要效应输出IL-12：与TRM维持关系不大p40抑制：对TRM的“根基打击不彻底”停药后复发间隔不如IL-23👉在“长期维持、少复发”的目标下，竞争力不足Q：IL23的具体疗效？IL-23是目前皮肤清除率和长期维持表现最均衡的一类生物制剂PASI90/100是“常态”，而不是“少数幸运”起效不追求最快，但“越用越稳、越久越强”停药后复发最慢（真正改变病程行为）安全性与给药便利性处于第一梯队二、硬指标：PASI清除率（这是核心证据）以主流IL-23p19抑制剂（Guselkumab/Risankizumab/Tildrakizumab）为代表：⏱️治疗12–16周PASI75：≈80–90%PASI90：≈60–75%PASI100：≈30–45%👉这已经超过TNF/IL-12/23，与IL-17接近⏱️治疗1年（52周）PASI90：≈70–85%PASI100：≈45–60%👉关键点：比例不掉，反而上升⏱️长期（3–5年，真实世界+延展研究）大多数应答者维持PASI90很多患者多年无明显波动换药率、失效率显著低于TNF📌这就是为什么医生会说：“IL-23是最适合长期‘养着用’的生物制剂”四、为什么IL-23的疗效“越用越好”？（机制直连疗效）1️⃣它不是只压炎症，而是饿死致病Th17IL-23=Th17的生存和扩增因子阻断后：Th17数量↓IL-17/IL-22输出↓角质形成细胞异常增殖↓👉这是“人口减少”，不是“噪音降低”2️⃣它动的是皮肤驻留记忆T细胞（TRM）TRM是银屑病反复在同一部位复发的根源IL-23是维持致病TRM的关键信号长期阻断→TRM逐渐衰竭👉所以停药后仍能维持缓解一段时间五、对特殊临床场景的疗效表现🧠头皮/厚斑清除率略慢于IL-17但长期稳定性更好🦶甲银屑病改善明显，但起效慢于IL-17适合长期慢性甲病变🧠合并炎症性肠病（IBD）IL-23是加分项IL-17在这里是减分项六、一个临床医生常用的“真实总结”如果我要选一个：不追求最快，但希望3–5年后病人仍然很稳、很干净、很省心的药——我会选IL-23。Q：为什么有些患者IL-23反而不灵（失败机制）?这是一个非常“内行”的问题。结论先给你：IL-23不灵，通常不是“药不行”，而是这个患者的银屑病并不是“IL-23依赖型”在主导。一、最核心原因：银屑病并非人人都是“IL-23驱动型”1️⃣有些患者是IL-23-independentTh17经典路径：IL-23→Th17→IL-17A/F→皮损但在部分患者中：Th17已经分化成熟不再依赖IL-23生存仍可持续分泌IL-17临床：IL-23无效，但IL-17抑制剂反而有效📌常见于：病程很长反复复发多年既往多种系统治疗史二、TRM（皮肤驻留记忆T细胞）“不听IL-23的话”2️⃣TRM已“自给自足”IL-23的优势之一是：削弱致病TRM的维持。但在部分患者中：TRM已获得：IL-15、IL-7等替代存活信号甚至完全脱离细胞因子依赖这些TRM：不靠IL-23但仍能快速“点火”复发👉这类人：同一部位反复长停药即复燃IL-23维持优势消失三、疾病“换引擎”：不是Th17在开车3️⃣Th1/IFN-γ/TNF主导型部分患者的炎症主轴是：Th1→IFN-γTNF-α放大回路这种情况下：IL-23≠关键节点TNF或JAK抑制更有效📌常见线索：炎症指标高皮损偏“红、硬、炎症型”合并其他自身免疫病四、组织与部位特异性问题4️⃣某些部位对IL-23反应差甲银屑病掌跖银屑病极厚斑块这些部位：TRM密度极高局部屏障与药物渗透差炎症已高度“固化”👉IL-17抑制剂往往更快、更直接五、免疫网络“旁路补偿”5️⃣IL-23被封后，其他通路顶上免疫系统有高度冗余：IL-1βIL-6GM-CSFIL-36（尤其脓疱型倾向）如果这些通路活跃：IL-23抑制→被绕开炎症仍可维持📌这是“生物制剂失败”的系统层面原因六、非机制性，但非常现实的原因6️⃣药代/免疫原性/剂量问题虽然IL-23单抗免疫原性低，但仍可能：个体清除率快肥胖导致有效浓度不足注射间隔对某些人偏长👉表现为：初期有效，后期变弱或“从来没完全清干净”八、一句话临床总结（非常常被用）IL-23失败，往往提示：这个患者的银屑病，已从“可重塑的免疫失衡”，进入了“固化的记忆型炎症状态”。Q:IL17的具体疗效?IL-17是目前银屑病中“起效最快、短期清除率最高”的生物制剂，但长期维持与停药稳定性略逊于IL-23。二、核心硬指标：PASI清除率（IL-17的强项）以主流IL-17抑制剂为例：Secukinumab/Ixekizumab/Brodalumab/Bimekizumab（A/F）⏱️治疗4–8周（这是IL-17的“杀手锏”）很多患者4周内肉眼可见改善红、厚、痒迅速下降是所有生物制剂中起效最快的一类⏱️治疗12–16周PASI75：≈85–95%PASI90：≈65–80%PASI100：≈40–55%👉短期清除率=全部生物制剂第一梯队（尤其是Bimekizumab，PASI100比例在头对头中常压过IL-23）⏱️治疗1年PASI90：≈65–80%PASI100：≈40–55%📌特点：维持不错，但不再“继续爬坡”三、为什么IL-17会这么“猛”？（机制直接决定疗效）1️⃣IL-17是角质形成细胞的“直接执行命令”IL-17A/F：直接作用于角质形成细胞诱导：过度增殖、抗菌肽释放、炎症因子瀑布阻断IL-17=立刻切断炎症输出端2️⃣不依赖“上游重塑”，所以不需要等IL-23需要时间：让Th17/TRM慢慢衰竭IL-17不需要：只要你还在放IL-17，我就直接堵你👉这就是起效速度差异的本质四、IL-17在“难治部位”的真实优势这是IL-17非常重要、且临床高度认可的一点：🧠头皮银屑病起效快厚鳞屑脱落明显患者主观满意度高💅甲银屑病改善速度明显快于IL-23对甲床、甲板分离效果好掌跖银屑病/厚斑角化严重、TRM密集部位IL-17通常比IL-23更“干脆”👉所以在这些场景：IL-17经常被当作“首选或救火药”五、但IL-17的疗效“短板”在哪里？1️⃣停药后复发更快IL-17≠免疫记忆维持因子停药后：TRM仍在只要再被激活→迅速复燃👉不如IL-23那样“停了还能安静一阵”2️⃣长期“病程重塑”能力弱于IL-23IL-17：压结果IL-23：动根基这也是为什么：IL-17长期曲线更“平”IL-23长期曲线更“稳且上扬”六、IL-17的典型“最优使用场景”✅非常适合想尽快清干净头皮/甲/掌跖/厚斑IL-23失败或起效太慢需要“快速改善生活质量”🚫需谨慎合并炎症性肠病（IBD）反复念珠菌感染史八、临床常用“组合思维”（不是联用，是路径）很多医生的真实策略是：起始：IL-17（快速清除）长期：IL-23（稳定维持）Q：Bimekizumab为什么被认为是“IL-17的天花板”?Bimekizumab被称为“IL-17的天花板”，不是营销口号，而是机制+头对头数据+临床体感三件事同时到位的结果。它不是把IL-17“关小”，而是把IL-17的“所有主输出口”一起封死。一、根本差异：它同时封IL-17A和IL-17F（A/F双封）1️⃣以前的IL-17药“只封一半”Secukinumab/Ixekizumab：只封IL-17A但问题是：IL-17F在皮肤中表达量更高（有时是A的10–30倍）IL-17F单独也能驱动角质形成细胞炎症当IL-17A被封，IL-17F会“顶上来”👉这就是很多患者：IL-17A抑制剂有效但不够彻底或“好一阵，后来平台期”2️⃣Bimekizumab：把A+F一起堵死IL-17A：高活性、低丰度IL-17F：低活性、超高丰度两者协同激活角质形成细胞二、临床证据：它把PASI100推到了新高度这是“天花板”真正站得住脚的地方。🔥12–16周（关键窗口期）在多项Ⅲ期和头对头研究中：PASI90：≈80–85%PASI100：≈50–65%传统IL-17A：PASI100多在40–50%IL-23：PASI100多在45–60%Bimekizumab：常年站在最上沿👉“完全清干净”的比例，第一次被稳定拉到50%以上🧱难治部位表现尤其夸张这是临床医生最“震撼”的地方：头皮厚鳞屑甲银屑病掌跖/极厚斑这些部位：IL-17F表达尤其高对A-only抑制“残留明显”👉Bimekizumab往往：清得更彻底边界更干净残留更少2️⃣A-onlyIL-17失败，常是F在补偿这是非常关键的一点：封A→F补偿↑封A+F→无路可走所以临床常见：“这个病人secukinumab一般，但bimekizumab一下子全清了。”⚠️代价：感染风险也“到顶”口咽/皮肤念珠菌感染率明显高于其他IL-17绝大多数是：轻–中度可控但这是：IL-17完全封锁的必然代价六、临床上的真实定位（一点都不夸张）❌不是所有人第一选择✅“最强清除工具”✅IL-17/IL-23失败后的王牌✅难治部位、厚斑、追求PASI100的首选之一Q:为什么“IL-17天花板”之后，研发反而转向IL-23/组合策略?这个转向并不是“IL-17不行了”，而是已经撞到了单靶点治疗的物理与生物学上限。一句话概括：IL-17把“清除率”推到了天花板，但同时也推到了“安全性与耐久性”的边界；下一步要解决的，已经不是“清得更干净”，而是“清得更久、更稳、更安全”。一、第一重天花板：疗效上限已到IL-17A/F双封（Bimekizumab），已经覆盖了银屑病最直接、最强的效应输出PASI100稳定站上50–65%但仍有30–40%清不干净原因不是药不够狠，而是：银屑病≠100%IL-17驱动还存在TNF、IFN-γ、IL-36、先天免疫轴等贡献👉在不走向广谱免疫抑制的前提下，IL-17单通路已接近“可清除的极限”。二、第二重天花板：安全性被“顶住”了IL-17的生理角色决定了它的边界：IL-17是黏膜与皮肤抗真菌（尤其念珠菌）的核心因子A+F全封≈功能性“IL-17缺失状态”临床表现：念珠菌感染率明显上升虽多为轻中度、可控但再往上加码=不可接受的感染代价👉IL-17的问题不是“还能不能更强”，而是“再强就要付出不对称的安全代价”。三、第三重天花板：它解决不了“复发的根”这是最关键、也是研发思路真正转向的原因。IL-17做的是：切断炎症“输出端”红、厚、痒立刻下降但它不决定：致病Th17的生存皮肤驻留记忆T细胞（TRM）的维持所以：用着很爽停了→TRM还在→复发快👉IL-17是“强效灭火器”，不是“防火系统”。四、那为什么IL-23成为“下一代中心”？（不是倒退，而是换目标）1️⃣IL-23管的是“人”，不是“声音”IL-23=Th17/致病TRM的生存与扩增信号抑制IL-23：Th17数量↓TRM可塑性↓复发间隔拉长👉不一定更快，但更“改底层”。2️⃣安全性“边际收益”更好IL-23p19抑制：不影响IL-12–Th1抗感染轴不直接破坏黏膜防御在长期用药中：风险增长更慢更适合“慢病维持”五、为什么不是“回到单靶点”，而是“组合策略”？因为大家已经意识到一个事实：银屑病不是“一个旋钮”的病。研发的真实目标变成了三件事：起效要快（IL-17擅长）复发要慢（IL-23擅长）长期要安全（避免广谱抑制）于是出现三类组合思路（不一定是同药同用）：🧩1️⃣机制层面的“路径组合”IL-23→长期维持IL-17→初期或难治部位（临床常见“先IL-17，后IL-23”的序贯策略）🧩2️⃣靶点层面的“窄+准”上游（IL-23）+下游（IL-17）或Th17+先天免疫（如IL-36）🧩3️⃣给药策略的“时间组合”短期强封长期轻调减少终身高强度免疫干预七、终极总结（非常“研发视角”）IL-17：效应端的天花板IL-23：记忆端的突破口组合策略：复杂慢病的必然方向Q:未来最可能成功的“下一代银屑病靶点”是谁？“下一代”最可能成功的方向，其实已经很清晰了：继续围绕IL-23/Th17轴做得更方便（口服）、更强（更深抑制）、更稳（更耐久），再把“难治亚型/复发根源”用新轴补齐。1)口服IL-23通路：IL-23R拮抗剂（最像“改变格局”的新一代）代表：Icotrokinra（JNJ-2113，口服多肽IL-23R抑制剂）为什么最有希望：直接打在银屑病核心轴（IL-23→IL-17），但变成“口服生物学级别的精准”已有多项III期支持其疗效与安全性，并且在做与乌司奴单抗的头对头（“口服vs注射生物制剂”这种研究本身就说明行业预期很高）。**一句话：**如果它们在真实世界也能保持高效、耐久、用药依从性好，可能会把“谁需要打针”这件事重新洗牌。2)新一代口服TYK2抑制剂（最可能“量大面广”的升级）代表：Zasocitinib（Takeda）、Envudeucitinib（Alumis）等为什么会继续火：TYK2是IL-23等多条信号的关键节点，口服、易用、适合长期慢病近期两条大新闻都指向：III期/中后期数据强、公司已明确2026年递交申请（或计划）。投资者.Q:口服IL-23Rvs新一代TYK2谁更可能胜出如果比“口服里谁更像注射生物制剂的清除率”：口服IL-23R（icotrokinra/JNJ-2113）更像赢家。如果比“谁更容易规模化、覆盖更多适应证、吃药体验更像传统口服”：新一代TYK2更可能做大盘（尤其在保险/患者偏好推动下），而且疗效正在逼近。下面拆开讲清楚。1)纯看疗效上限：口服IL-23R目前领先一档JNJ公布的ICONIC-LEAD（中重度斑块银屑病）里，icotrokinraWeek16：PASI9050%、Week24：PASI9065%，并且Week24：PASI10040%；IGA0/1也到74%（Week24）。JNJ.com这组数字对“口服药”来说非常激进，已经在向很多针剂生物制剂靠拢。同时，JNJ也披露ICONIC-ADVANCE研究中icotrokinra在多项终点上优于deucravacitinib（第一代TYK2）。所以**“口服里追求最高皮损清除率”**这条赛道，目前更像IL-23R在领跑。**为什么它能做到这么高？**因为它几乎是“把IL-23生物制剂的精准度口服化”：直接卡住IL-23受体，而不是在更下游“折中”拦一部分信号。2)纯看“口服体验+可规模化”：新一代TYK2更像大盘赢家TYK2的优势不是“比IL-23R更准”，而是像传统口服药一样好用、好铺开，而且可以做出一整个产品梯队（不同公司、不同PK/PD、不同人群）。Takeda的zasocitinib（TAK-279）在两项后期研究中成功，Reuters报道其Week16“clear/almostclear（IGA0/1）超过一半”，并被分析师评价为“数据优于Sotyktu（deucravacitinib）且看起来可与口服IL-23相当”。ReutersAlumis的envudeucitinib（ESK-001）公布24周数据：PASI90~65%，完全清除>40%（媒体转述），并且公司计划2026年申报，市场明显把它当作“可能的class-leadingTYK2”。从机制/安全策略上，很多新一代都强调“高度选择性的allostericTYK2”，目标是尽量避免经典JAK抑制剂的实验室异常/安全负担。因此如果你问的是**“处方量/覆盖面/商业盘子”**，TYK2更可能做大：医生更熟悉“每天一片”，支付方也更容易把它放进steptherapy的早期位置（先口服、后针剂）。3)安全与长期维持：两者都在争“慢病首选”，但路径不同IL-23R（icotrokinra）：已披露的ICONIC-LEAD中，不良事件比例与安慰剂相近（49%vs49%），并称未见新的安全信号。TYK2：第一代deucravacitinib已有长期延展数据（官方HCP页面汇总至5年的维持），新一代则主打“更强靶点抑制且不带来JAK类负担”的设计理念。SOTYKTU+1但要注意：IL-23R是肽类口服药，对给药条件（比如是否需要空腹等）和生产成本可能更敏感；而TYK2小分子在供应链、成本、联合用药灵活性上通常更占优势（这也是投资者在报道中提到的竞争点之一）。疗效天花板（口服里谁最像针剂）：口服IL-23R更可能胜出市场大盘（谁更可能成为口服一线、覆盖更多患者）：新一代TYK2更可能胜出或至少与IL-23R分庭抗礼，尤其如果它们在III期里把“高效+安全+无苛刻服药条件”做得更均衡。Q:TYK2抑制剂对于银屑病有效的机理是什么?你可以把它理解为：它不是直接堵炎症出口，而是把“发动炎症的信号电源”关小。一、先给一句话总论（抓核心）TYK2抑制剂通过选择性切断IL-23等关键信号通路，间接压制Th17/IL-17炎症轴，从而改善银屑病；它做的是“上游信号调节”，不是“下游炎症封堵”。二、TYK2在银屑病里的“位置”：不是因子，是信号枢纽TYK2属于JAK家族，但它在银屑病中位置非常特殊：IL-23受体信号→必须依赖TYK2IL-12受体信号→依赖TYK2I型干扰素（IFN-α/β）→依赖TYK2而这些通路正好覆盖：Th17的维持与扩增Th1/Th17的炎症放大皮肤先天免疫激活👉TYK2=IL-23/Th17轴的“信号中继站”三、机制①：阻断IL-23→Th17→IL-17的信号传导这是TYK2抑制银屑病的核心机制。正常情况下：IL-23与IL-23R结合激活TYK2/JAK2启动STAT3Th17细胞存活、扩增分泌IL-17A/F、IL-22→皮损TYK2被抑制后：IL-23虽然还在但信号传不下去Th17：数量↓活性↓IL-17输出↓👉这一步，效果在功能上≈“弱化版IL-23抑制”四、机制②：不是“一刀切”，而是选择性免疫调节这是TYK2抑制剂能长期用、又相对安全的关键。为什么TYK2抑制≠传统JAK抑制？经典JAK1/2/3抑制：影响多种造血、代谢、免疫通路TYK2的依赖通路更窄主要集中在IL-23/IL-12/I型IFN尤其是变构（allosteric）TYK2抑制剂：不占ATP位点只让TYK2维持在“关闭构象”对其他JAK几乎不碰👉结果是：压银屑病相关炎症尽量保留基础免疫功能五、机制③：同时“按住”适度的Th1/先天免疫信号这一步解释了：👉为什么TYK2的疗效往往比“想象中的口服药”更强TYK2还参与：IL-12→Th1→IFN-γI型IFN→先天免疫激活银屑病并非纯Th17病：Th1、IFN信号在某些患者/阶段也重要👉TYK2抑制：相当于**“IL-23为主，顺带压一点Th1/IFN”**这让它在异质性患者中更“兜底”👉TYK2=用“信号调节”实现“功能性上游抑制”七、为什么TYK2不如IL-23/IL-17“猛”，但仍然重要？因为它是间接抑制：不像抗体：把配体或受体完全封死而是：降低信号效率这决定了：清除率略低于最强生物制剂但：更像慢病药更容易规模化使用适合早期/中度/长期维持Q:TYK2抑制剂治疗银屑病的疗效?下面按**“已上市（有严格Ⅲ期证据）”和“新一代在研（更强的TYK2）”**把TYK2抑制剂治疗银屑病的疗效说清楚（以中重度斑块型银屑病为主）。已上市：Deucravacitinib（Sotyktu，口服变构TYK2）关键短期疗效（POETYKPSO-1/PSO-2）Week16：PASI75：53–58%（对照安慰剂9–13%）sPGA0/1：50–54%（对照安慰剂7–9%）这些是它获批和临床定位的“硬指标”：属于口服小分子里第一梯队，但总体清除强度仍低于最强的针剂生物制剂。长期维持（延展研究）2年：BJD对POETYK的2年分析结论是疗效可维持至2年（并强调安全性轮廓与既往一致、无新信号）。5年：BMS发布的POETYK长期延展数据显示，连续治疗5年后，近一半患者可维持PASI90（并称未见新的安全信号）。新一代在研TYK2：疗效正在逼近“口服IL-23R”水平1)Zasocitinib（TAK-279）在JAMADermatology的随机临床试验（12周）：PASI75（Week12）：2mg18%；5mg44%；15mg68%；30mg67%对照安慰剂6%这说明更强的变构TYK2在12周内就能把PASI75拉到很高的水平（尤其15/30mg组）。怎么理解这些数字（给你一个直觉）第一代TYK2（deucravacitinib）：Week16主要落在PASI75~55%这个量级，长期维持证据最完整。更强的在研TYK2：在12周就能出现PASI75~65–70%（甚至更高剂量更强）的信号，并开始出现更高的PASI90/100。Q:哪些患者最可能从TYK2中获益（失败预测）?TYK2最适合“IL-23/Th17仍占主导、但还没完全固化”的患者；一旦疾病进入“高度记忆化、局部固化或效应端极强输出”的阶段，失败概率明显上升。下面我分成“最可能获益的人”和“失败高风险人群（预测因子）”两部分来讲，每一点都尽量对应到免疫机制+临床可识别特征。一、哪些患者最可能从TYK2中获益1️⃣中重度，但不是“最重型/最顽固型”典型画像：PASI中等偏高，但不是多年“厚斑如盔甲”之前没用过多线生物制剂皮损炎症活跃，但角化和结构性改变不算极端机制解释：TYK2是信号调节，不是完全封堵在“炎症仍可塑”的阶段，降低IL-23/IL-12信号就足够👉这类人常能达到PASI75–90，且维持稳定2️⃣生物制剂naïve或仅用过传统系统药临床特征：未用过IL-17/IL-23或仅用过MTX、阿维A、环孢素机制解释：Th17/TRM仍较依赖IL-23–TYK2–STAT3轴尚未形成IL-23-independentTh17👉TYK2在这类人群中“性价比最高”3️⃣炎症异质性较高的患者（即不是“纯Th17病”）线索：皮损炎症明显伴随一定Th1/IFN特征（比如红、硬、炎症感强）合并轻度系统炎症背景机制解释：TYK2同时影响：IL-23→Th17IL-12→Th1I型IFN→先天免疫比“只打IL-23”覆盖面更广👉这类患者有时TYK2≈温和的“多轴调节”4️⃣更重视口服、长期依从性的患者不是免疫学，而是现实因素：拒绝/恐惧注射希望长期维持、波动小接受“不是最快、但稳”的策略👉即便清除深度略逊于最强针剂，整体获益更高二、哪些患者TYK2失败风险高（预测因子）🚩1️⃣多线生物制剂失败，尤其IL-17失败这是最重要的失败预测因子之一机制：若IL-17抑制都无效：下游效应端已不再完全依赖IL-23或存在强烈的IL-17F/TNF/IL-36补偿👉TYK2（上游“调小信号”）几乎一定不够🚩2️⃣病程很长（>10–15年），反复同一部位复发临床特征：同一块皮肤“记住了要发病”停药即复燃机制：皮肤驻留记忆T细胞（TRM）高度固化TRM已获得IL-7/IL-15等替代生存信号对IL-23–TYK2依赖下降👉TYK2难以“松动地基”🚩3️⃣甲/掌跖/极厚斑为主这是TYK2的天然弱项原因：局部TRM密度极高炎症已“结构化”对信号“降频”不敏感👉这类人更需要：IL-17（尤其A/F）或更强的局部/系统封堵🚩4️⃣需要“迅速完全清除”的目标例如：强烈追求PASI100对外观/生活质量要求极高短期内要“清到最干净”现实问题：TYK2起效和清除深度≠IL-17/IL-23👉期望管理失败≠药物机制失败，但结局一样三、一个非常实用的“临床直觉判断”如果你觉得：“这个病人IL-23可能不够、IL-17又太猛”——那TA才是TYK2的理想人选。反之：IL-17都压不住→TYK2大概率不行IL-23明显优效人群→直接上生物制剂更稳TYK2抑制剂最适用于免疫驱动尚具可塑性、以IL-23/Th17信号为主但尚未完全固化的银屑病患者；而在长期病程、TRM主导或多线生物制剂失败的背景下，其作为“信号调节器”的效力往往不足，构成主要失败预测因素。Q：为什么TYK2能“部分替代IL-23”，但永远不可能完全等价？这是一个**“机制决定天花板”**的问题。结论先给你一句话版，然后逐层拆解：TYK2能“部分替代IL-23”，因为它切断了IL-23的关键信号转导；但永远不可能完全等价，因为它既不是专一、也不是完全、也不是持续地封闭IL-23轴。下面从靶点层级、信号强度、空间/时间维度、免疫记忆四个方面解释清楚。一、靶点层级不同：“受体外封堵”vs“胞内降频”IL-23生物制剂（p19）在细胞外：直接中和IL-23或阻断其与受体结合结果：IL-23=0信号Th17生存/扩增被硬性切断TYK2抑制剂在细胞内：抑制IL-23受体下游的TYK2-STAT3传导结果：IL-23仍能结合受体只是信号效率被调低（而非清零）👉关键差异：IL-23：开关关掉TYK2：音量调小这从物理层面就决定了两者不可能等价。二、信号强度不同：TYK2是“阈值调节”，不是“绝对阻断”在低-中度炎症负荷下TYK2抑制后：IL-23信号↓Th17活性↓临床上就会“看起来像IL-23”👉这就是为什么在生物制剂naïve、炎症尚可塑的人群中，TYK2能达到PASI75–90的不错疗效。在高负荷/顽固炎症下IL-23浓度高受体表达上调STAT3通路存在冗余/放大👉即便TYK2被抑制，残余信号仍足以维持Th17/IL-17输出而IL-23生物制剂：直接把“信号源头”拿走不存在残余通量问题三、空间维度不同：组织深处的“信号死角”皮肤局部（尤其厚斑/甲/掌跖）IL-23在局部微环境中持续释放致病TRM（皮肤驻留记忆T细胞）密度极高IL-23生物制剂：血中/组织中持续存在持续中和局部IL-23TYK2：口服→血药浓度有峰谷组织内抑制程度不均一局部“漏网信号”不可避免👉这解释了一个经典现象：TYK2对厚斑、甲、掌跖的疗效，通常不如IL-23/IL-17。四、时间维度不同：免疫记忆“重置力”不等价IL-23的独特优势IL-23是：致病Th17的生存因子TRM维持的重要信号长期阻断→Th17数量下降TRM逐渐衰竭停药后复发慢TYK2的局限只是降低信号效率不足以“饿死”已成熟/自给自足的TRM停药后：信号迅速恢复复发更快👉所以在长期病程控制这个维度上，TYK2永远弱于真正的IL-23封堵。五、专一性不同：TYK2=多轴“折中方案”TYK2同时影响：IL-23（好事）IL-12（对银屑病未必必要）I型IFN（有时是加分，有时是噪音）👉这让TYK2：覆盖面更广但每一条轴都不够“狠”而IL-23生物制剂：100%为银屑病这条主轴而生六、用一句“工程学比喻”总结（非常好用）IL-23生物制剂是在“拆发动机”；TYK2抑制剂是在“限制油门行程”。在日常行驶中，两者看起来差不多；但在爬坡、重载、长途时，差距一定会出现。七、终极总结TYK2抑制剂通过降低IL-23等关键信号通路的传导效率，可在功能上部分复制IL-23阻断的抗炎效应；然而由于其作用位点位于胞内信号层级、抑制强度为阈值调节而非完全封闭，且对致病免疫记忆的重塑能力有限，其疗效天花板与耐久性不可避免地低于直接IL-23中和。Q:有口服IL23了，为什么还需要TYK2抑制剂?这是一个**“治疗生态位”**的问题，而不是“谁更先进就淘汰谁”。一句话先给你结论：即使有了口服IL-23R，TYK2抑制剂仍然不可替代，因为它们解决的是“覆盖面、灵活性和可持续使用”的问题，而不是“清除率天花板”。下面从机制互补、人群互补、策略互补、现实世界四个层面说明，为什么两者会长期并存。一、机制互补：IL-23R不是TYK2的“上位替代”口服IL-23R：高度专一，几乎只针对IL-23→Th17功能上最接近IL-23生物制剂TYK2抑制剂：同时影响IL-23、IL-12、I型IFN是一种**“多轴但轻度”的信号调节**👉在炎症异质性更高、并非纯Th17的患者中，TYK2往往更“兜底”。二、人群互补：不是所有患者都适合“最狠的IL-23”1️⃣需要“刚刚好”的免疫调节银屑病是慢病很多患者不需要、也不想一开始就把Th17轴完全关掉尤其是：中度患者年轻、长期用药者对感染风险/长期免疫抑制特别敏感者👉TYK2=把信号调够用，而不是清零2️⃣失败路径不同，互为备选IL-23R失败：往往提示IL-23-independentTh17/TRM固化这时TYK2也未必有效TYK2失败：常因抑制强度不够换IL-23R/IL-17仍然可救👉两者是**“不同失败模式”**，而不是同一条路上的升级版。三、策略互补：真实临床不是“单点决斗”1️⃣序贯与阶梯治疗真实路径常是：传统系统药→TYK2→口服IL-23R→针剂生物制剂原因很现实：风险逐级增加负担逐级增加患者接受度逐级变化👉TYK2在中间阶梯的位置非常稳。2️⃣维持vs强攻口服IL-23R：更像“口服版生物制剂”适合追求更深清除TYK2：更适合长期维持、微调波动小、用药心理负担低四、现实世界因素：决定“能不能用、能不能铺开”这些因素常常比“机制谁更高级”更重要：1️⃣保险与可及性口服IL-23R很可能：价格接近生物制剂被放在steptherapy靠后TYK2：更容易进入早期口服阶梯覆盖面更广2️⃣用药体验与长期依从性TYK2：小分子、固定剂量、依从性高口服IL-23R：肽类口服，对给药条件、制造成本更敏感👉在“几十年慢病”视角下，更“像传统口服药”的方案反而更持久。五、用一句话把逻辑说透口服IL-23R代表了“把生物制剂口服化”的极限追求；TYK2抑制剂则代表了“把免疫调节做得足够、可长期承受”的现实解。在异质性强、病程漫长的银屑病中，这两种策略注定长期共存，而非相互取代。

01 背景 白细胞介素17(interleukin17,IL17)是目前已发现的30余种白细胞介素之一，按序号排在第17位。IL17由CD4T细胞分泌，能够诱导上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞合成分泌IL-6、IL-8、G-CSF、PGE2，促进ICAM-1的表达。白细胞介素 - 17 家族包含6 个成员的配体(IL-17A~IL-17F，其中IL-17E又称为IL-25)和5个受体(IL-17RA~IL-17RD和SEF)是关键的细胞因子群体，其展现出广泛的生物学功能，包括调节多种自身免疫性疾病和炎症性疾病中的炎症反应过程，例如多发性硬化症、视神经炎谱系疾病、重症肌无力、吉兰 - 巴雷综合征、急性播散性脑脊髓炎、糖尿病、炎症性皮肤病、关节炎症以及癌症。 IL-17家族的成员都具有相似的蛋白质结构，其中研究最多的是IL-17A和IL-17F。IL-17A 作为该家族的典型成员，它刚刚迎来了发现后的第 27 个年头。IL-17A（因其在自身免疫性疾病中的促炎作用而备受关注，且已有数种针对白细胞介素 - 17A 的单克隆抗体在临床实践中得到成功应用。然而，在过去十年中，人们逐渐认识到 IL-17 的功能远比简单地引发炎症更为复杂。越来越多的证据表明，IL-17 在应对损伤、生理应激和感染时，在维持健康方面具有重要的环境和组织依赖性作用。 IL17的功能 IL-17 细胞因子具有一个半胱氨酸环结构，它们会与特定的 IL-17R 受体结合，通过 SEFIR、SEFEX 和 CBAD 结构域激活免疫信号传导。IL-17 信号传导始于 IL-17A/A、IL-17A/F 或 IL-17F/F 细胞因子与其受体（IL-17RA 和 IL-17RC）的结合，或者 IL-17E/E 细胞因子与其受体（IL-17RA 和 IL-17RB）的结合。当配体结合后，Act1 会激活多种独立的信号传导途径，这些途径通过不同的 TRAF 蛋白介导。TRAF6 的激活会导致 NF-κB、C/EBPβ、C/EBPδ 和 MAPK 信号通路的触发。IL-17R-Act1 复合物还通过 TRAF4 与 MEKK3 和 MEK5 结合，从而激活 ERK5。不同类别的抑制剂，如泛素酶（TRAF3）、去泛素酶（A20）、RBP（HuR、ACT1、Aridα 和 DDX3X）、内切核糖核酸酶（MCPIP1/Regnase-1）和微小 RNA（miR-23b），通过各种独立的机制负向调节 IL-17 信号传导。IL-17C 主要由上皮细胞表达。当 IL-17RA/RE 受体复合物表达时，上皮细胞本身和 TH17 细胞都是 IL-17C 的作用靶点。除了增加 Th17 细胞中 IL17A 的表达外，IL-17C 还通过间接方式增强吸引中性粒细胞的趋化因子在上皮细胞中的表达，最终导致强烈的炎症反应。 IL-17 细胞因子参与多种免疫调节，对自身免疫性疾病及免疫相关疾病（如多发性硬化症、视神经脊髓炎谱系疾病、重症肌无力、吉兰-巴雷综合征和急性播散性脑脊髓炎）以及非神经免疫性疾病中的炎症和病理过程产生影响。 IL17的细胞模型 作为自免赛道的“全能选手”，目前国内外已上市的靶向IL-17家族的自免药物有6款 (优时比的bimekizumab 、诺华Secukinumab、礼来Ixekizumab、Biocad的netakimab、安进和阿斯利康开发的brodalumab以及江苏恒瑞医药的Vunakizumab（安达静）‌。其中诺华的Secukinumab（司库奇优)作为首个获批上市的IL-17药，其2020年销售额突破40亿美元)，涉及的适应症包括银屑病、银屑病关节炎、强直性脊柱炎等，与此同时，这些药物正通过临床试验向炎症性肠病（IBD）、多发性硬化症（MS）等新领域拓展。在研发端，IL-17靶点热度持续攀升——超20款在研药物（含双抗、小分子抑制剂等）处于临床阶段。 部分在研药物进展如下： 为了助力IL17相关靶点药物的研发，科佰生物分别开发了针对IL17A/F和IL25的细胞模型，用于候选药物早期机理研究。部分结果如下： IL17A/17F Effector Reporter Cell  CBP74484 Figure 4. Dose Response of Ligands in IL17A/17F Effector Reporter Cell (C45). Figure 5. Inhibition of Human IL17F induced Reporter Activity by IL17RA Blocking or IL17F Neutralization Ab in IL17A/17F Effector Reporter Cell (C45). IL25 Effector Reporter Cell(Suspension)  CBP74480 Figure 6. Inhibition of Human IL25-induced Reporter Activity by IL25 Neutralization Ab or IL17RA&RB Blocking Abs in IL25 Effector Reporter Cell (Suspension, C9). 药物靶点模型 报告基因细胞模型可以很好的反映分子作用机制，同时具备更小的变异性和更好的可操作性，已被中检院及药企广泛应用于抗体药物生物活性的检定，对于药物研发、质量控制、批次放行都有重要意义。 科佰生物公司十分重视研发创新，凭借细胞功能改造技术、高精度和灵活的基因编辑工具平台，提供包括激酶，GPCR，免疫治疗，耐药等多类疾病靶点的药物检测细胞模型。目前已覆盖1500多株现货细胞模型，同时提供高质量的Cell-base生物测活服务。 免疫治疗靶点细胞模型 ● T Cells Activation Assays (NFAT, IL2, NFκB….) ● Fc Effectors Activity Assays ( ADCC, ADCPs…) ● Immune Checkpoint Bioassays: Co-Inhibitory Targets (PD-1/PD-L1&2, TIGIT/CD155, CTLA4, LAG3, LILRB4/APOE, CD112R/CD112, SIRPα/CD47, TIM-3, BTLA/HVEM, CD161/CLEC2D, TIGIT&PD-1, LAG3&PD-1, CTLA4&PD-1 Combi…) ● Immune Checkpoint Bioassays: Co-Stimulatory Targets (OX40, 4-1BB, GITR, CD27, HVEM/LIGHT, CD28, BTLA…) ● Cytokines and Growth Factor Assays ( BCMA, TGFβ, EGF, CSF1R, IL2, IL15, IL4&13, IL6, IL10, IL11, IL12, IL18, IL23, IL31, IL36, IFNs, OSMR, RANKL, TPO, TIE2, Wnt, EPO, VEGF, TSLP, NGF…) ● Others (TLR family members, STING，A2A family members, SARS Cov2…) -科佰生物产品- 免疫治疗细胞库 点击查看 BaF3激酶靶点细胞株 点击查看 GPCR细胞库 点击查看 耐药细胞 点击查看 <<  滑动查看下一张图片  >> 部分文字，图片来源网络，如涉及侵权，请联系告知。 ●GARP/LTGF-β细胞模型 ●免疫检查重要靶点CTLA4 ●免疫检查点靶点——LILRB细胞模型 关注科佰生物 了解更多资讯 热线电话：4008-750-250 药靶模型联系方式:华东销售经理(上海）：18240630236华东销售经理(上海、江苏、安徽）：15715191010华中&华西销售经理：18071545918华中&西南销售经理：13871580511华北销售经理：18628311252 华南销售经理：13823536064 全国销售经理：13816461235 邮箱：sales@cobioer.com 网站：www.cobioer.com