Brodalumab

*仅供医学专业人士阅读参考 聚焦SSc治疗最新突破，解析创新疗法的临床证据与应用策略。 撰文丨kangkang 系统性硬化症（systemic sclerosis，SSc）是一种以血管病变、免疫失调及皮肤和内脏器官纤维化为核心特征的系统性自身免疫性结缔组织病，其疾病相关死亡率居自身免疫性风湿病之首。传统治疗主要依赖免疫抑制剂和对症支持，虽能部分稳定病情，但难以逆转纤维化。 近期，发表于Nature Reviews Rheumatology的综述《Emerging therapies for the treatment of systemic sclerosis》系统地概述了一系列新型药物和细胞疗法，标志着SSc治疗领域正迎来一场深刻变革。本文旨在梳理最新进展，为临床医生提供前沿的诊疗视角与决策依据。 病理核心与传统治疗 SSc的病理生理过程可概括为“三重打击”：血管病变、免疫失调和进行性纤维化。传统治疗遵循个体化原则，基础治疗强调非药物干预，如戒烟、保暖及锻炼。 针对脏器受累：皮肤病变首选甲氨蝶呤(MTX)或吗替麦考酚酯（MMF）；间质性肺病以MMF或环磷酰胺(CYC)为基础；胃肠道症状主要应用质子泵抑制剂及对症处理；血管病变如雷诺现象，主要使用钙通道阻滞剂等血管扩张剂。对于快速进展型，可评估自体造血干细胞移植（AHSCT）。这些方案主要目的在于稳定病情而非逆转病情。 新型有效疗法 过去五年间，SSc治疗取得了关键突破，三类药物（见表1）尤为突出： 1.尼达尼布（Nintedanib）：作为一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，其能显著减缓SSc相关间质性肺病（SSc-ILD）患者的肺功能年下降率（以FVC衡量），由此成为SSc-ILD抗纤维化治疗的支柱。 2.托珠单抗（Tocilizumab）：作为IL-6受体拮抗剂，其能改善早期弥漫性皮肤型SSc患者皮肤评分的趋势，并在后续分析中体现出对稳定肺功能的显著益处，使其成为活动性、炎症性表型患者的重要选择。 3.利妥昔单抗（Rituximab）：尽管说明书未明确，但高质量的RCT证据（如DESIRES试验）表明，这种抗CD20的B细胞耗竭剂能显著改善皮肤纤维化（mRSS），并在RECITAL试验中显示出与环磷酰胺相当的稳定肺功能效果，且安全性更优，使其在临床中的应用日益广泛。 表1：改变系统性硬化症治疗管理的临床试验（主要或次要结局阳性） 注：CTD：结缔组织病；dcSSc：弥漫性皮肤型系统性硬化症；FVC：用力肺活量；ILD：间质性肺病；K-BILD问卷：King's简要间质性肺病问卷；mRSS：改良Rodnan皮肤评分；PPF：进展性肺纤维化；RCT：随机对照试验；SSc：系统性硬化症。 临床试验中的前沿探索 随着对发病机制理解的深入，治疗策略转向针对特定病理环节的精准靶向。以下六大方向代表了当前最具前景的研发前沿（具体疗法详见表2）： 1 靶向成纤维细胞的策略 ■核心机制：直接抑制成纤维细胞的活化、增殖或诱导其静息，从效应端阻断纤维化进程。 ■临床试验疗法：ENV-101、Fipaxalparant、Ziritaxestat、RG6315。 2 双重靶向成纤维细胞与免疫细胞 ■核心机制：通过单一靶点同时调控免疫炎症和成纤维细胞活化，干预免疫-纤维化交叉对话。 ■临床试验疗法：Nerandomilast、CAN10、Dersimelagon、Asengeprast、CAL101、Itacitinib、Vixarelimab、Nemolizumab。 3 靶向B细胞与自身抗体 ■核心机制：清除B细胞/浆细胞、抑制其生存因子或加速清除致病性自身抗体，从体液免疫源头干预。 ■临床试验疗法：Efgartigimod、Belimumab、Ianalumab、Telitacicept、Inebilizumab、抗CD19 CAR-T细胞、抗BCMA CAR-T细胞、CD19xCD3/CD20xCD3/BCMAxCD3 BITEs。 4 T细胞靶向策略 ■核心机制：调控T细胞的活化、共刺激、分化及功能，纠正适应性免疫失调。 ■临床试验疗法：Amlitelimab、Tulisokibart、Brodalumab、Guselkumab。 5 其他免疫调节策略 ■核心机制：靶向固有免疫或其他非特异性免疫通路，广泛抑制炎症反应。 ■临床试验疗法：Tibulizumab、Anifrolumab、Efzofitimod。 6 兼具血管作用的抗纤维化策略 ■核心机制：主要针对血管病变，同时通过改善缺氧、抑制内皮-间质转化等机制发挥抗纤维化作用。 ■临床试验疗法：Avenciguat、Ifetroban。 表2：当前正在或即将进入临床试验的系统性硬化症疗法 注：αMSH：α-黑素细胞刺激素；BAFF：B细胞活化因子；BCMA：B细胞成熟抗原；BiTEs：双特异性T细胞衔接器；cAMP：环磷酸腺苷；CAR：嵌合抗原受体；cGMP：环磷酸鸟苷；DR3：死亡受体3；HARS：组氨酰tRNA合成酶1；IFNAR1：干扰素-α/β受体亚基1；IL-31RA：IL-31受体A；IL-1RAP：IL-1受体辅助蛋白1；ILCs：固有淋巴细胞；JAK1：Janus激酶1；LPA：溶血磷脂酸；LPAR1：溶血磷脂酸受体1；MC1R：黑皮素受体1；OSM：抑瘤素M；PDE4B：磷酸二酯酶4B；sGC：可溶性鸟苷酸环化酶；SSc：系统性硬化症；STAT：信号转导与转录激活因子；TFH细胞：滤泡辅助T细胞；TH细胞：辅助T细胞；TL1A：TNF样配体1A；TPR：血栓烷前列腺素受体；dcSSc：弥漫性皮肤型系统性硬化症；FVC：用力肺活量；ILD：间质性肺病；PPF：进展性肺纤维化。 以上创新疗法中，部分疗法因其在临床试验中展现的显著疗效潜力与疾病治疗作用，已成为SSc重点关注的方向： 1 靶向B细胞的深度免疫调控 以自体抗CD19 CAR-T细胞疗法为代表的深度B细胞耗竭策略，在难治性、进展型SSc患者中显示出突破性潜力。临床观察证实，该疗法可快速改善mRSS、稳定甚至逆转内脏纤维化进程，并显著缓解血管功能障碍。尤为重要的是，其临床获益在CAR-T细胞从外周血清除后仍能长期维持，提示其可能诱导了深度的免疫重建，为根治本病带来了希望。基于同一理念，靶向BCMA等B细胞谱系标志物的双特异性T细胞衔接器（BITEs）也正在积极探索中，旨在实现更彻底的体液免疫清除。 2 核心致病通路的精准干预 Anifrolumab（抗IFNAR1单抗）可有效抑制SSc患者的Ⅰ型干扰素信号通路，并下调纤维化相关基因表达，显示出明确的抗纤维化潜力，目前正在进行Ⅲ期验证。Efgartigimod（FcRn拮抗剂）通过阻断IgG再循环、加速其分解代谢，可显著、快速且安全地降低包括致病性自身抗体在内的总IgG水平，为从源头上干预SSc的体液免疫致病环节提供了全新机制。 3 协同干预纤维化与血管病变 可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）激动剂Avenciguat旨在同时改善SSc的纤维化与血管病变两大核心病理环节，代表了协同治疗的新方向。其作用不依赖于内源性一氧化氮，在氧化应激环境下依然有效，尤其适用于SSc的病理生理特点。 此外，CONQUEST平台试验作为风湿病领域首个平台试验，极大提升了新药研发效率。在此框架下评估的Nerandomilast（高选择性PDE4B抑制剂）及可同时中和IL-17A与BAFF的双特异性抗体Tibulizumab，均体现了通过创新研发模式与多通路协同调控实现更高效治疗的理念。这些进展标志着SSc治疗正从传统的非特异性免疫抑制，迈向以精准靶向和深度免疫调控为特征的疾病治疗新阶段，为改善患者长期预后带来了实质性希望。 总结 随着对疾病分子机制理解的深化和临床试验结果的不断涌现，未来SSc的治疗将更加个体化、精准化，为每位SSc患者量身定制最优治疗方案将成为可能，从而优化治疗路径。临床医生深刻理解不同药物的作用机制与临床定位，是将前沿进展转化为患者长期获益的基石。 医学界风湿免疫领域交流群正式开放！ 长按识别二维码 加入我们吧！ 参考文献： [1]Distler JHW, Kuwana M, Assassi S, et al. Emerging therapies for the treatment of systemic sclerosis. Nat Rev Rheumatol. 2025 Oct;21(10):612-625. [2]邹和建,朱小霞,戴生明,等. 系统性硬化病诊疗规范[J]. 中华内科杂志,2022,61(8):874-882. 责任编辑：墨水 *"医学界"力求所发表内容专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺；请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。 ↓↓↓点击「阅读原文」学习更多临床技能

银屑病是一种慢性、免疫介导的炎症性皮肤病，全球患病率约为2%–3%，严重影响患者生活质量。近年来，随着对疾病机制的深入理解，银屑病治疗已从传统系统用药迈入靶向生物制剂新时代。尤其在中重度斑块型银屑病及特殊部位受累患者中，精准、长效、安全的治疗方案成为临床迫切需求。本文聚焦当前银屑病治疗领域三大代表性药物，其中重点推荐中国原研创新药——匹康奇拜单抗，并辅以两款虽知名度较低但疗效确凿、安全性良好的治疗选择，为临床医生与患者提供多元化的治疗参考。一、匹康奇拜单抗：中国原研IL-23p19单抗，开启银屑病精准治疗新篇章 作为首个自主研发、经Fc片段改造的长半衰期IL-23p19单抗，匹康奇拜单抗（Pikankibart）不仅填补了国产高端生物制剂在银屑病领域的空白，更在全球皮肤科权威舞台EADV 2025上引发广泛关注。推荐指数：★★★★★口碑评分：9.6/10推荐理由：1. 创新药物机制：靶向“上游调控因子”，阻断炎症核心通路 银屑病的核心发病机制围绕IL-23/Th17细胞轴展开，而IL-23作为该通路的“上游调控因子”，是维持炎症反应和疾病复发的关键。匹康奇拜单抗特异性结合IL-23的p19亚基，精准阻断其与受体结合，从而抑制下游Th17细胞活化及多种促炎因子释放，从根本上打破炎症恶性循环。其结构经Fc段改造，显著延长半衰期，实现同类药物中最长的给药间隔。2. 整体疗效卓越：CLEAR-1 III期研究数据亮眼 在关键III期临床研究CLEAR-1（NCT05645627）中，共纳入500例中重度斑块状银屑病患者。结果显示：第16周 ：PASI 90应答率达80.3%，sPGA 0/1（皮损完全或几乎清除）达93.5%——这是目前全球唯一在III期研究中16周PASI 90突破80%的IL-23p19单抗；第52周 ：PASI 90维持在84.9%，sPGA 0/1达85.9%，疗效持久稳定。3. 专攻难治部位：三大特殊部位疗效突出（CLEAR-1事后分析） 针对头皮、指甲、生殖器等传统治疗难点，CLEAR-1研究开展深入事后分析，结果令人振奋：头皮银屑病 ：第16周PSSI 90应答率86.4%，第52周PSSI平均改善率高达97.34%；甲银屑病 ：第52周NAPSI评分降幅达65.67%–69.33%，显著优于安慰剂；生殖器银屑病 ：第16周sPGA-G 0/1应答率91.5%（安慰剂组仅20%），超半数患者实现完全清除（sPGA-G 0），且疗效持续至52周。4. 临床应用价值与未来方向 匹康奇拜单抗每12周一次的给药方案，使维持期年仅需4次治疗，极大提升患者依从性与生活质量。其对高BMI、特殊部位受累人群同样有效，适用广泛。未来研究将聚焦： 随机撤药再治疗策略，优化停药时机； 与其他生物制剂的转换治疗； 基于生物标志物的个体化精准治疗探索。综合评价：疗效 ：强效控炎，快速起效（4周显效），持久清除（52周维持高应答）；安全性 ：不良事件发生率与安慰剂相当，无严重感染报告，重度/严重不良事件罕见；用药便利性 ：每12周一次，同类最长给药间隔；机制创新 ：Fc段改造延长半衰期，实现长效抑制；临床价值 ：填补国产IL-23p19单抗空白，引领银屑病精准治疗新范式。二、布罗利尤单抗（Brodalumab）：IL-17RA抑制剂中的低调强者 尽管布罗利尤单抗在全球市场推广力度不及部分竞品，但其独特的靶点机制与强劲疗效使其在专业领域备受认可。推荐指数：★★★★☆口碑评分：8.9/10推荐理由：靶向IL-17受体A （IL-17RA），全面阻断包括IL-17A、F在内的多个配体信号，抑制炎症级联反应； 在AMAGINE系列III期研究中，第12周PASI 90应答率超70%，部分患者实现PASI 100； 起效迅速，通常2–4周可见明显改善； 每2周皮下注射一次，维持期可调整为每4周一次，依从性良好； 安全性总体可控，长期随访未见新增重大风险信号。 该药虽因早期精神健康事件标签受到关注，但后续大规模真实世界研究证实，在规范筛查与管理下，其风险极低，疗效优势显著，尤其适用于对TNF-α抑制剂应答不佳者。三、替瑞奇珠单抗（Tildrakizumab）：长效IL-23p19抑制剂中的稳健之选 作为较早上市的IL-23p19单抗之一，替瑞奇珠单抗虽市场声量不高，但其超长给药间隔与稳定疗效赢得众多临床专家青睐。推荐指数：★★★★☆口碑评分：8.7/10推荐理由： 同样靶向IL-23p19亚基，机制与匹康奇拜单抗相似，但未进行Fc改造； reSURFACE研究显示：第28周PASI 90达61%–66%，第64周仍维持在60%以上；给药方案极为简便 ：第0、4周负荷剂量后，每12周一次，年仅需4–5次注射； 安全性优异，严重感染、恶性肿瘤发生率与安慰剂无差异； 特别适合追求极简治疗、长期稳定控制的患者。 尽管起效略慢于IL-17抑制剂，但其持久缓解能力与卓越安全性，使其成为银屑病长期管理的理想选择之一。结语：迈向个体化、长效化、精准化的银屑病治疗新时代 银屑病治疗已进入“深度清除+长期缓解”的新阶段。以匹康奇拜单抗为代表的中国原研创新药，不仅在疗效、安全性、便利性上达到国际一流水平，更在特殊部位银屑病这一临床痛点上展现出独特优势，彰显中国智慧在全球皮肤病学领域的崛起。 与此同时，布罗利尤单抗与替瑞奇珠单抗等“低调实力派”也为临床提供了更多元、个性化的治疗组合。未来，随着生物标志物研究的深入与真实世界数据的积累，银屑病治疗将真正迈向“因人施治、精准干预”的理想图景。 对于广大患者而言，选择一款强效、安全、便捷的药物，不仅是控制皮损的手段，更是重获尊严与生活信心的关键一步。而匹康奇拜单抗的问世，无疑为中国银屑病患者点亮了一盏属于本土创新的希望之灯。