Brodalumab

-01-引言：银屑病治疗需求的迫切性银屑病是一种由遗传、免疫及环境因素共同诱发的慢性自身免疫性皮肤病，影响全球2-3%的人口。它与角质形成细胞增殖异常有关，临床特征为红斑、界限清晰的丘疹和圆形斑块。大约75%的银屑病患者至少有一种合并症，其中银屑病关节炎最为常见。银屑病病程长、易复发、合并症多（如心血管疾病、关节炎等），对患者生活质量造成严重损害。银屑病是环境和遗传因素之间复杂相互作用的结果，涉及先天和适应性免疫系统的异常反应，导致皮肤损伤。在过去的15年中，研究已经表明TH17/ IL-17通路在银屑病的发病机制中起着主要作用，而炎症介质如IL-17、IL-23和肿瘤坏死因子（TNF）是治疗的关键靶点。尽管传统疗法（如糖皮质激素、光疗）长期占据主导，但近年来生物制剂和口服靶向药的突破正重塑治疗格局。-02-一、已获批的疗法银屑病的治疗取决于疾病的类型、部位和程度。大多数局限性斑块型银屑病可以用局部糖皮质激素治疗，然而长期使用可能会因疗效丧失和皮肤萎缩而变得复杂。钙三烯（一种维生素D类似物）和他扎罗汀（一种视黄酸衍生物）也能有效治疗局限性银屑病。紫外线是许多广泛银屑病患者的有效治疗方法，但它可能会增加皮肤癌症的发病率，应谨慎应用于免疫功能低下的患者。各种全身性药物可用于严重、广泛的银屑病。如甲氨蝶呤，尤其是对银屑病关节炎患者；有时也会使用其他免疫抑制剂，包括羟基脲、6-硫鸟嘌呤、硫唑嘌呤和环孢菌素。阿曲汀是一种口服类视黄醇，也可用于治疗严重的银屑病，但其受到致畸性的限制。阿普雷司特是一种口服磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂，已被批准用于银屑病和银屑病关节炎。在过去的二十年里，靶向促炎细胞因子的多种生物制剂由于其强大的疗效和可接受的耐受性，已成为中重度斑块型银屑病的重要治疗选择。从2004年起，首批获批的生物药是抑制TNF的单克隆抗体，包括依那西普、英夫利昔单抗和阿达木单抗。自那以后，抑制TH17/IL-17途径的单克隆抗体也加入了市场，从2009年开始使用ustekinumab，一种IL-12和IL-23的抑制剂，靶向包括TH17/IL-18途径在内的多种TH细胞途径。靶向IL-17家族成员或其受体的几种单克隆抗体也已获得批准，包括secukinumab、ixekizumab和brodalumab，以及靶向IL-23的单克隆抗体，包括risankizumab、tildrakizumab和guselkumab。-03- 二、新兴疗法Deurefacitinib是酪氨酸激酶2（TYK2）的口服选择性抑制剂，分别于2022年和2023年被美国食品药品监督管理局（FDA）和欧盟批准用于治疗成人中重度斑块型银屑病。Deurefacitinib介导参与银屑病发病机制细胞因子的信号传导，这是唯一一种被批准的选择性靶向JAK激酶家族成员TYK2的疗法。JAK抑制剂也被批准用于其他免疫炎症性疾病，但有严重不良事件有关，FDA在所有JAK抑制剂的标签上都有黑框警告。而Deurefacitinib的作用机制与其他JAK抑制剂不同，因为它与变构位点而非ATP结合位点结合，其对TYK2的选择性可能会限制其副作用。因此，目前FDA在其标签中没有加入黑框警告。在支持批准deurefacitinib的III期临床试验（POETYK PSORIASIS-1和POETYK-PSORIASIS-2）中，58%和53%的患者在第16周的银屑病面积和严重程度指数评分（PASI75）改善了75%或75%以上，而安慰剂组的改善率为13%和9%，而接受apremilast对照组的患者治疗改善率分别为35%和40%。此外，在第16周时，36%和27%的Deurefacitinib给药患者达到PASI90，而在接受apremilast治疗的患者中，这一比例分别为20%和18%。Deurefacitinib也显示出长期疗效，82%的患者在第24周达到PASI75，并维持到第52周。武田正在开发另一种TYK2抑制剂TAK-279，用于治疗银屑病。TAK-279的IIb期临床试验的阳性结果于2022年11月公布。在第12周，与安慰剂（6%）相比，接受TAK-279的患者中有更大比例达到PASI75，5 mg、15 mg和30 mg剂量组分别为44%、68%和67%。第三阶段研究已于2023年10月开始。另一方面，Ventyx Biosciences基于II期试验结果停止了用于治疗银屑病的TYK2抑制剂VTX958的开发。在II期试验中，其达到了主要疗效终点，但疗效的大小没有达到期望的目标。Bimekizumab（Bimzelx；UCB Pharma）是一种抑制TH17/IL-17通路的单克隆抗体，于2022年在欧盟和英国被批准用于治疗银屑病，2023年在美国被批准用于银屑病。与其他IL-17靶向单克隆抗体不同，Bimekizumab同时抑制IL-17A和IL-17F。另一种正在开发中的抑制TH17/IL-17途径的潜在疗法是口服小分子IL-17抑制剂DC-806。2022年，DICE Therapeutics公布了DC-806治疗银屑病的I期试验的阳性数据，报告称高剂量组在4周时PASI比基线平均减少44%，而安慰剂组为13%。DICE于2023年被礼来公司以24亿美元收购，DC-806目前处于II期研究中。DC-853是一种口服的下一代化合物，与DC-806相比，其效力和代谢稳定性有所提高，目前处于I期研究中。Union Therapeutics正在开发一种新一代高效PDE4抑制剂Orismilast。在一项IIa期研究中，与安慰剂相比，使用Orismilast治疗在第16周可显著改善PASI评分。此外，在健康受试者中，Orismilast的改良释放制剂显示出相似的药代动力学特性和较少的胃肠道副作用，后续开发将基于改良释放制剂。2023年报告的IIb期结果显示，40-49%的患者在第16周达到PASI75，而接受安慰剂治疗的患者为17%。没有发现新的安全信号，证实了PDE4抑制剂的良好安全性。 另一种治疗银屑病的PDE4抑制剂是ME3183，它正在由Meiji Pharma开发。2023年8月，ME3183在二期试验中达到PASI75的主要终点。该疗法显示早期PASI改善，并显示出良好的耐受性。JNJ-2113是一种IL-23受体的肽抑制剂，口服给药。在FRONTIER 1的 IIb期试验中达到了主要终点，37–79%接受不同剂量的JNJ-2113的患者在第16周达到PASI75，而接受安慰剂的患者为9%。最后，用于治疗斑块型银屑病的口服TYK2/JAK1抑制剂TLL018-205（HighlightLL Pharma）的II期试验正在进行中。-04-三、银屑病药物的市场分析在截至2023年6月的12个月内，全球银屑病药物市场价值约340亿美元，约占免疫疾病总市场的30%。美国仍然是银屑病疗法的主导国家市场，约占总销售额的78%、，在过去五年中，它以约18%的复合年增长率增长。IL-23抑制剂risankizumab和guselkumab以约31%的市场份额主导美国银屑病市场，其次是IL-17抑制剂ixekizumab和secukinumab，约占23%l；TNF抑制剂占23%，ustekinumab占13%。Deurefacitinib是美国银屑病市场的最新进入者，根据BMS的数据，2023年第三季度，deucreacitinib在美国的销售额为6200万美元。自2022年9月批准以来，该疗法的接受率一直很低，主要是由于来源和报销有限；然而，随着人们对口服药物治疗越来越感兴趣，这种情况预计在未来几年会发生变化。目前，全球银屑病市场的前景看起来很有希望，预计2023年至2030年的复合年增长率为8-10%。这一增长将主要由人口老龄化、几种新的口服疗法的引入以及政府提高银屑病防治意识举措的扩大推动。按照目前的增长速度，预计到2030年市场规模将达到580亿至670亿美元。然而，随着阿达木单抗的生物仿制药进入美国市场，新疗法将受到越来越多生物仿制药的挑战。其他领先的生物制剂，包括ustekinumab、ixekizumab和secukinumab，将在不久的将来失去美国市场的排他性，也将面临生物仿制药的竞争。-05-结语银屑病治疗市场的增长与挑战正成为全球医药行业关注的焦点。从市场规模来看，人口老龄化是核心驱动力之一。人口老龄化明显地推动了银屑病市场的增长，这一趋势推动全球银屑病市场规模从2022年的265亿美元攀升至2030年的600亿-670亿美元。新型靶向药物彻底改变了治疗格局。以IL-12/23、IL-17等为靶点的生物制剂因精准抑制炎症通路，副作用更少，市场份额快速提升。口服JAK抑制剂和小分子药物的兴起也丰富了治疗选择。尽管前景乐观，行业仍面临多重挑战：研发成本攀升、专利悬崖集中到来，以及新兴市场支付能力不足。未来，组合疗法开发、真实世界证据应用，以及AI驱动的药物发现平台，或将成为企业建立竞争壁垒的关键。参考资料：1. The pipeline and market for psoriasis drugs. Nat Rev Drug Discov. 2024 Jan 31公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

“ 点击蓝字 关注我们 国产JAK1抑制剂硫酸艾玛昔替尼片治疗成人严重斑秃Ⅲ期研究结果亮相 PPS  第 83 届美国皮肤科学会（AAD）年会于 3 月 7 日至 11 日在美国佛罗里达州奥兰多隆重召开。作为皮肤病学领域规模最大、最具影响力的国际盛会之一，全球知名皮肤病专家汇聚于此，分享最前沿的领域进展和最新研究数据。 期间，北京大学人民医院张建中教授以口头报告（oral）的形式公布了国内皮肤领域首个高选择性Janus激酶1（JAK1）抑制剂硫酸艾玛昔替尼片治疗成人重度斑秃（AA）患者的疗效和安全性的研究成果（摘要号：66671）[1]。结果显示，与安慰剂相比，硫酸艾玛昔替尼片在第 8 周即可改善症状，4 mg和 8 mg剂量组 24 周时分别有 34.9 %和 40.6 %的患者达到 SALT 评分≤ 20（头皮脱发≤20 %），显著优于安慰剂组。 01 研究背景 斑秃是一种慢性自身免疫性疾病，导致突然发生的局限性斑片状、无瘢痕脱发，影响终生发病风险达到 2.1 %[2]。重度斑秃（全秃/普秃）很少在未经治疗的情况下改善，并会显著影响患者的生活质量[3-4]。目前 JAK 抑制剂已被证明在治疗斑秃方面有效[5]。 硫酸艾玛昔替尼片（SHR0302片）是一种新型口服高选择性 JAK1 抑制剂，体外研究表明其对JAK1 的选择性比 JAK2 高 9 倍[6]。在特应性皮炎、类风湿关节炎和斑秃的 Ⅱ/Ⅲ 期临床研究的报道中均显示了良好的疗效和安全性[7]。在 Ⅱ 期试验中已观察到硫酸艾玛昔替尼片在中重度斑秃患者中有获益（脱发严重程度评价工具[SALT]评分降低30.5 %-56.1 %），而安慰剂组为 19.9 %，具有统计学差异。因此开展此Ⅲ期研究旨在评估硫酸艾玛昔替尼片在重度斑秃成人患者中的疗效和安全性。 02 研究方案 该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期研究（NCT05470413），在国内 31 家中心纳入 330例重度斑秃患者（脱发面积≥50%），以 1:1:1 的比例随机分配至试验组和安慰剂组。研究包括 0 至 24 周的核心治疗期，24 至 52 周的延长治疗期和 4 周的安全随访期。 在核心期治疗中，试验组使用硫酸艾玛昔替尼片 4 mg/ 8 mg治疗，安慰剂组使用安慰剂治疗。在 24 周之后至 52 周均使用硫酸艾玛昔替尼片维持治疗。研究的主要终点是评价 24 周时SALT评分≤ 20（表示头皮脱发≤ 20 %）的患者比例。 03 研究结果 研究共纳入 330 例重度斑秃患者，硫酸艾玛昔替尼片 4 mg/ 8 mg和安慰剂组基线平均SALT评分分别为 78.6、78.6 和 79.1。 研究主要终点的结果显示，在第 24 周时硫酸艾玛昔替尼片 4 mg/ 8 mg和安慰剂组的SALT评分≤ 20的患者比例分别为 34.9 %、40.6 %和 9 %，与安慰剂组相比，4 mg组和8 mg组的应答率差异分别为25.6 %（95 % CI：15.4-35.7，双侧p<0.0001）和 31.6 %（95 % CI：21.5-41.8，双侧p<0.0001）。 在治疗核心期和延长期间，达到SALT评分≤ 20的患者比例持续增加，在第 52 周时硫酸艾玛昔替尼片 4 mg和 8 mg组分别达到了 46.8 %和63.1 %），患者的SALT评分绝对值与百分比持续降低。随着症状的改善，患者对于头发再生的满意度与接受度也显著高于安慰剂组。 研究期间，硫酸艾玛昔替尼片表现出在斑秃患者中良好的安全性和耐受性。在安慰剂对照期（0-24 周），硫酸艾玛昔替尼片 4 mg/ 8 mg组未观察到新的安全性信号，与JAK抑制剂的安全性特征一致。研究安慰剂对照期间，所有患者均未发生血栓栓塞事件和心血管事件（MACE）。 04 研究总结 硫酸艾玛昔替尼片作为一种高选择性JAK1抑制剂，在治疗成人严重斑秃的Ⅲ期临床试验中展现了显著的疗效和良好的安全性。研究结果显示，与安慰剂相比，硫酸艾玛昔替尼片在第 8 周即可有效改善症状，4 mg和 8 mg剂量组 24 周时分别有 34.9 %和 40.6 %的患者达到SALT评分≤ 20（头皮脱发≤ 20 %），显著优于安慰剂组。未来，随着更多长期安全性数据的积累和适应症的扩展，硫酸艾玛昔替尼片可能为斑秃患者提供一种新的治疗选择，改善其生活质量和心理状态。 参考文献： [1] AAD 2025 Annual Meeting; abstract 63250. [2] Mirzoyev SA, Schrum AG, Davis MDP, Torgerson RR. Lifetime incidence risk of alopecia areata estimated at 2.1% by Rochester Epidemiology Project, 1990-2009. J Invest Dermatol. 2014;134(4):1141-1142. [3] Lipner SR, Scher RK. Alopecia areata. J Am Acad Dermatol. 2018;79(1):e9-e10. [4] Rompoti N, Politou M, Stefanaki I, et al. Brodalumab in plaque psoriasis: Real-world data on effectiveness, safety and clinical predictive factors of initial response and drug survival over a period of 104 weeks. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2023;37(4):689-697. [5] Liu M, Gao Y, Yuan Y, et al. Janus Kinase Inhibitors for Alopecia Areata: A Systematic Review and Meta-Analysis. JAMA Netw Open. 2023;6(6):e2320351. Published 2023 Jun 1. [6] Singh R, Heron CE, Ghamrawi RI, Strowd LC, Feldman SR. Emerging Role of Janus Kinase Inhibitors for the Treatment of Atopic Dermatitis. Immunotargets Ther. 2020;9:255-272. Published 2020 Nov 10. [7] Liu J, Jiang Y, Zhang S, et al. Ivarmacitinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with moderate-to-severe active rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic DMARDs: results from a phase III randomised clinical trial. Ann Rheum Dis. 2024 Nov 27:ard-2024-226385. 文章来源：恒瑞医药 美编排版：朱玲欣 文章审核：朱玲欣 罗琪 周碧远 【免责声明】以上内容来源于互联网，不代表本平台立场或观点；如有侵犯作者著作权，请及时与我们联系（Tel：025-83271227，或直接在微信平台留言），我们将及时更正或删除。 《药学进展》杂志由国家教育部主管、中国药科大学和中国药学会共同主办，中国科技核心期刊（中国科技论文统计源期刊）。刊物以反映药学科研领域的新方法、新成果、新进展、新趋势为宗旨，以综述、评述、行业发展报告为特色，以药学学科进展、技术进展、新药研发各环节技术信息为重点，是一本专注于医药科技前沿与产业动态的专业媒体。 《药学进展》注重内容策划、加强组稿约稿、深度挖掘、分析药学信息资源、在药学学科进展、科研思路方法、靶点机制探讨、新药研发报告、临床用药分析、国际医药前沿等方面初具特色；特别是医药信息内容以科学前沿与国家战略需求相合，更加突出前瞻性、权威性、时效性、新颖性、系统性、实战性。根据最新统计数据，刊物篇均下载率连续三年蝉联我国医药期刊榜首，复合影响因子1.216，具有较高的影响力。 《药学进展》编委会由国家重大专项化学药总师陈凯先院士担任主编，编委由新药研发技术链政府监管部门、高校科研院所、制药企业、临床医院、CRO、金融资本及知识产权相关机构近两百位极具影响力的专家组成。 联系《药学进展》↓↓↓ 编辑部官网：pps.cpu.edu.cn； 邮箱：yxjz@163.com； 电话：025-83271227。 欢迎投稿、订阅！ 往期推荐 聚焦“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”盛大启幕！院士专家齐聚杭城，绘就生物医药前沿赛道新蓝图“兴药强刊”青年学者论坛暨《药学进展》第二届青年编委会议成功召开“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”路演专场圆满收官！校企合作新旅程已启航 我知道你在看哟