Brodalumab

受访专家：北京大学基础医学院免疫学系副主任、教授 王月丹本报记者 张 健2020年，在肺癌、淋巴癌、乳腺癌、胃癌、白血病、卵巢癌、类风湿、过敏性鼻炎、银屑病等疾病领域，多款重磅创新药陆续上市，给众多患者带来福音。这些药大都是用于防治严重危及生命或严重影响生活质量的疾病，且尚无有效治疗手段或具有明显临床优势的新药。有的是我国自主研发并拥有自主知识产权的创新药，有的是已在国外批准上市的药物。为了给国内患者以更多用药选择，不少药物是被国家药监局加速审批上市的。 北京大学基础医学院免疫学系副主任王月丹解释说，创新药指的是某疾病治疗领域最新研发的药物。近年来的创新药，多为生物药、靶向药，比如单抗类、小分子激酶抑制剂类等。生物药，也称“生物制品”，指利用各种方法，包括普通培养、基因工程、细胞工程、蛋白质工程、发酵工程等生物技术，获得的微生物、细胞及各种动物或人源的组织、液体等。靶向药，即以人体内的某种分子为靶点，精准治疗相关疾病的药物，目前主要是针对肿瘤靶向治疗。靶向药主要分两类，一类主要成分是单克隆抗体，通常以“单抗”或“抗体”字样命名;另一类是小分子激酶抑制剂，针对一些蛋白激酶发挥抑制作用，通常以“替尼”命名。2020年国内批准上市的重磅新药中，很多是纳入优先评审的生物药。王月丹表示：“未来，生物药将在新药研发领域扮演非常重要的角色。”他说，其实人类利用生物制取药物的历史很悠久，常见的狂犬疫苗、牛痘疫苗都属于生物药。第一款获批上市的单抗类生物药是1997年瑞士生产的利妥昔单抗，现在仍是治疗淋巴瘤的经典药物。近年来，生物药的研究和生产工艺研发进步更快了。王月丹提醒，从现有数据来看，新上市的药物都非常不错，但能否给患者带来切实疗效，还得继续观察。建议大家选择新药时，参考两个条件：一是新药的确比老药有特别大的优势;二是目前没有其他的用药选择。▲生物药●阿巴西普注射液(恩瑞舒)目前全球类风湿关节炎领域唯一一个被批准的T细胞选择性共刺激免疫调节剂。原产地：美国适应证：类风湿关节炎获批日期：1月8日临床数据：类风湿关节炎患者使用恩瑞舒治疗后达到20%、50%、70%的缓解应答率，分别为83%、73%和50%，阿达木单抗组应答率分别为63%、45%和30%。●阿替利珠单抗注射液(泰圣奇)该药是30年来第一个被证明给小细胞肺癌患者带来明显获益的创新药。该药联合化疗方案，已取代传统化疗方案，成为广泛期小细胞肺癌的一线治疗新标准。原产地：德国适应证：小细胞肺癌获批日期：2月11日临床数据：对比化疗，泰圣奇联合化疗可以降低患者30%死亡风险。泰圣奇联合化疗组的小细胞肺癌患者中位生存期为12.3个月;在更长时间随访中，泰圣奇联合化疗组中1/3的患者生存期超过18个月，化疗组只有21%。●维得利珠单抗注射液(安吉优)该药是第一个专门针对肠道炎症信号通路的药物，是目前欧美发达国家普遍推荐的一线生物制剂。原产地：丹麦适应证：溃疡性结肠炎、克罗恩病获批日期：3月11日临床数据：患者使用安吉优2周即可快速改善关键症状;诱导治疗应答率高达86.2%;5年累积用药数据显示，患者可获得高达90%的临床缓解。●维布妥昔单抗注射液(安适利)目前已在 70 多个国家和地区获批用于淋巴瘤治疗。原产地：丹麦适应证：大细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤获批日期：5月12日临床数据：使用该药，复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者的中位总生存期从10.5~27.6个月提升至40.5个月，复发或难治性系统性间变性大细胞淋巴瘤患者的五年生存率可提升至 60%。●布罗利尤单抗注射液(立美芙)该药是国内引进的首个白介素17受体A的抑制剂，为银屑病的治疗带来新的用药选择。原产地：日本适应证：银屑病获批日期：6月17日临床数据：布罗利尤单抗210毫克组在用药12周和52周的皮损完全清除率，分别达到了42%和56%。●度普利尤单抗注射液(达必妥)全球首个，也是唯一获批治疗成人中重度特应性皮炎的靶向生物制剂，能快速、显著、持续地改善特应性皮炎患者的皮损程度和瘙痒症状。原产地：法国适应证：特应性皮炎获批日期：6月17日临床数据：成人中重度特应性皮炎患者中长期持续用药148周，患者湿疹面积及严重程度评分均值持续降低。●地舒单抗注射液(普罗力)国内临床上首个也是目前唯一一个用于骨质疏松症治疗的单抗类药物。原产地：荷兰适应证：绝经后骨质疏松症获批日期：6月17日临床数据：受试者在为期3年的试验期及后续长达7年中持续使用该药，腰椎和全髋的骨密度平均增加21.7%和9.2%，有效降低了椎体、非椎体和髋部骨折的风险。●注射用曲妥珠单抗(汉曲优)首个国产曲妥珠单抗，打破了进口原研曲妥珠单抗在中国18年的垄断局面。原产地：中国适应证：乳腺癌、胃癌获批日期：8月12日临床数据：3期临床数据显示，在质量、安全性和有效性方面与原研药曲妥珠单抗均高度相似。在主要终点，24周总缓解率方面，汉曲优组的总缓解率为71.3%，原研组为71.4%。●注射用倍林妥莫双抗于2014年被美国食品和药品管理局(FDA)加速批准上市，用于治疗费城染色体阴性前体B细胞急性淋巴细胞白血病，随后扩大适应证，用于治疗复发难治性前体B细胞成人或儿童患者急性淋巴细胞白血病。原产地：美国适应证：急性淋巴细胞白血病获批日期：12月3日临床数据：相比化疗可使急性淋巴细胞白血病患者的中位生存期延长3.7个月，患者中位总生存期达36.5个月。倍林妥莫双抗与达沙替尼联合用药，在一线治疗费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病成人患者时，患者总生存率和无疾病生存率高达95%和88%。化学药品●苯环喹溴铵鼻喷雾剂(必立汀)我国自主研发并拥有自主知识产权的创新药，具有毒副作用低、使用安全、适用人群广泛等优势。原产地：中国适应证：变应性鼻炎(过敏性鼻炎)获批日期：3月17日临床数据：可显著改善患者流涕症状(该药流涕症状评分均值下降4.83，安慰剂下降 2.46)。●甲磺酸阿美替尼片(阿美乐)我国自主研发并拥有自主知识产权的创新药，与现有治疗手段相比具有明显治疗优势。原产地：中国适应证：非小细胞肺癌(局部晚期或转移性患者)获批日期：3月17日临床数据：针对EGFR T790M耐药突变的患者，总体客观缓解率达68.9%，疾病控制率达93.4%;对于无症状脑转移的患者，客观缓解率达到了61.5%;无脑转移患者客观缓解率达到72.6%，中位无进展生存期达12.3月。●泽布替尼胶囊(百悦泽)我国自主研发并拥有自主知识产权的创新药，也是中国药物史上首个在美国获批的本土研发抗癌新药。原产地：中国适应证：淋巴瘤、淋巴细胞白血病获批日期：6月2日临床数据：针对复发/难治套细胞淋巴瘤，单药治疗的总体客观缓解率达84%，完全缓解率达69%;针对复发/难治慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤，该药治疗的总缓解率达到62.6%，完全缓解率达3.3%。●盐酸恩沙替尼胶囊(贝美纳)该药是我国自主研发的第一个获批用于治疗间变性淋巴瘤激酶突变晚期非小细胞型肺癌的国产1类创新药。原产地：中国适应证：非小细胞肺癌获批日期：11月17日临床数据：恩沙替尼治疗克唑替尼耐药患者的整体客观缓解率为52.6%，疾病控制率为87.8%，中位无进展生存期为11.2个月。●氟唑帕利胶囊(艾瑞颐)该药为我国自主研发并拥有自主知识产权的创新药，首个获批的国产PARP抑制剂。原产地：中国适应证：卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌获批日期：12月14日临床数据：客观缓解率和疾病控制率分别为64.1%和95.1%，完全缓解率为8.7%。

银屑病俗称“牛皮癣”，其是一种困扰全球约1.25亿人的慢性炎症性皮肤病。在中国，患病率约为0.47%，意味着每200人中就有一人深受其扰。患者皮肤上反复出现的红色斑块、银白色鳞屑，不仅带来瘙痒与疼痛，更伴随巨大的心理压力。更棘手的是，这种病并非单纯的皮肤问题，其与关节炎、心血管疾病甚至抑郁风险密切相关。 目前最前沿的治疗手段是靶向炎症通路中的关键分子—白介素-17A，然而这类药物只针对单一靶点，对于白介素-17家族的其它成员（如白介素-17F）却无能为力；另一种思路是直接拦截它们的共同“总开关”—白介素-17受体A。目前全球唯一获批的该受体阻断抗体布达鲁单抗（Brodalumab）疗效强劲，却因临床试验中观察到的自杀意念风险而被加注黑框警告，原因可能与其引发的系统性白介素-17C水平升高有关。 2026年3月8日，一篇发表在国际杂志Journal of Nanobiotechnology（中科院1区，IF=12.6）上题为“Microneedle-based delivery of cell membrane vesicles as IL-17RA decoys for Psoriasis treatment”的研究报告中，来自广州中医药大学刘中秋教授等人通过研究成功构建了一种高表达白介素-17受体A的细胞膜囊泡，并将其负载于透明质酸微针中，从而实现了对银屑病病灶的局部递送。该策略能通过“诱饵受体”广谱中和多种IL-17家族炎症因子，在动物模型中能显著改善银屑病症状，且未观察到已上市药物相关的IL-17C升高风险，这就为炎症性皮肤病的局部精准治疗提供了全新思路。 给细胞穿上一件“诱饵外衣” 这项研究中，研究人员的核心策略是制造一种能够“冒充”天然受体的细胞膜囊泡，他们选择了人类胚胎肾细胞（HEK-293T）作为“生产车间”，通过慢病毒技术将白介素-17受体A的基因导入细胞中，并巧妙地用一段来自血小板衍生生长因子受体的“跨膜锚定结构”将其牢牢固定在细胞膜表面。 结果令人满意，改造后的细胞膜上密密匝匝地布满了白介素-17受体A，研究人员将这些细胞的膜成分提取出来，经过超声破碎和超速离心得到了一种直径约110纳米、表面带负电的“诱饵囊泡”；其就像一个个微小的“陷阱”能主动“诱捕”白介素-17A、白介素-17C等多种炎症因子。实验证实，这种囊泡对白介素-17A和17C均有显著结合能力，而普通囊泡几乎不结合，这就完全达到了设计预期。 图：PDGFR介导的靶蛋白在细胞膜囊泡（CMVs）上的展示。 微针贴片：让治疗“直达病灶” 有了“弹药”，如何精准投送到皮肤病灶？研究人员选择了透明质酸微针，透明质酸是一种天然存在于皮肤中的多糖，生物相容性好，用它做成的微针能轻松刺穿角质层且能将药物直接递送到表皮和真皮层。制备过程并不复杂，研究人员将“诱饵囊泡”与透明质酸溶液混合注入模具，离心干燥后就得到了一片布满微针的贴片。每个微针高度800微米呈金字塔形且排列整齐。力学测试显示，该微针在承受0.25牛顿压力时仍未断裂，远超刺穿皮肤所需的最小力（约0.058牛顿），将微针贴在小鼠背部，5分钟内微针完全溶解，药物被释放入皮肤；而2小时后穿刺点几乎不可见且皮肤迅速愈合，这就显示出了良好的生物安全性。 随后研究人员使用咪喹莫特乳膏诱导小鼠建立银屑病模型，这种模型模拟了人类银屑病的典型特征：皮肤增厚、红斑、脱屑；他们每天给小鼠贴上负载“诱饵囊泡”的微针贴片，连续7天，治疗组的改善肉眼可见，第七天时，模型组小鼠背部皮肤仍布满厚厚的鳞屑和红斑，而治疗组皮肤变得光滑，红斑消退，鳞屑几乎消失。通过银屑病面积与严重程度指数评分量化后，模型组总分为10.8分，治疗组仅为2.6分—其中红斑从3.2分降到0.4分，脱屑从3.4分降到0.6分，皮肤增厚从3.8分降到1.6分，各项指标均显著改善。 图：高表达小鼠白介素-17受体A的细胞膜囊泡的制备与表征。 脾脏是反映全身炎症的“晴雨表”，模型组小鼠的脾脏明显肿大，重量显著增加，而治疗组脾脏大小和重量均接近健康小鼠，这就表明，局部治疗并未引发全身性免疫激活。更重要的是，研究人员检测了小鼠血清中的白介素-17C水平，结果发现，无论健康小鼠、模型小鼠还是治疗组，该指标均处于极低水平，实验中未观察到类似布达鲁单抗治疗时出现的IL-17C升高现象。 机制：精准拦截炎症信号 深入分析发现，“诱饵囊泡”的作用机制十分明确，在皮肤组织中，其能显著抑制与白介素-17通路相关的多种炎症因子的表达，包括趋化因子CXCL1、CXCL2、CCL20及抗菌肽S100A7、S100A8、S100A9，这些因子正是导致银屑病炎症级联反应的关键分子。组织切片也印证了这一点：治疗组小鼠皮肤的表皮厚度显著降低，Ki67阳性细胞（增殖活跃细胞）明显减少，意味着异常的角质形成细胞增殖被有效遏制。 为了让结论更接近临床应用，研究人员还在人类角质形成细胞（HaCaT细胞）中进行了验证；结果表明，当用白介素-17A刺激这些细胞时，炎症因子和抗菌肽的表达会急剧上升，细胞也会异常增殖，而加入人源的“诱饵囊泡”后，这一切被有效逆转，效果与IL-17A特异性拮抗剂尼塔奇单抗（Netakimab）相当，这就表明，该策略不仅适用于小鼠同样有望在人体中发挥作用。 图：装载小鼠白介素-17受体A细胞膜囊泡的微针的制备与表征。 从“全身扫射”到“定点清除” 这项研究将两种成熟的生物技术巧妙结合，一是利用细胞膜囊泡构建高密度的诱饵受体，实现广谱中和；二是利用微针实现局部递送，避免全身暴露；这种组合拳式的策略既解决了现有生物制剂“单靶点”的局限又规避了系统性抑制带来的风险。更重要的是，实验中未观察到“诱饵囊泡”引发白介素-17C升高的现象，这恰恰是已上市药物最令人担忧的副作用之一。 尽管该策略距离临床应用还需更多验证，但其为银屑病及其他白介素-17相关炎症性疾病提供了一种全新的治疗范式：无需注射，无需全身用药，只需一片微针贴片就能在皮肤上精准“拦截”炎症的“总开关”。 参考文献： Tu, B., Fang, W., Liu, L. et al. Microneedle-based delivery of cell membrane vesicles as IL-17RA decoys for Psoriasis treatment. J Nanobiotechnol (2026). doi：10.1186/s12951-026-04265-w 通讯作者简介： （1）刘中秋，广州中医药大学副校长，二级教授，博士研究生导师，主要从事中医药防治重大疾病的转化医学研究。 更多阅读：https://www.gzucm.edu.cn/info/1401/87011.htm （2）戴卫波，广州中医药大学附属中山中医院主任药师，教授。主要从事中药药理学、临床中药学及医院药学相关研究，重点关注岭南特色中药的药效物质基础与作用机制等。 （3）黄永焯，博士，中国科学院上海药物研究所研究员、博士生导师。主要研究方向为：靶向给药系统；透皮给药和难溶性药物给药技术等。 更多阅读：http://www.simm.cas.cn/sourcedb/zw/gb2020/xy/202312/t20231222_6947005.html