A MASTER PROTOCOL TO INVESTIGATE THE SAFETY, TOLERABILITY, AND IMMUNOGENICITY OF BIVALENT BNT162b2 RNA-BASED VACCINE CANDIDATE(S) IN HEALTHY INFANTS AND CHILDREN

The purpose of this clinical trial is to learn about the safety and immune responses of the study vaccine (called a bivalent BNT162b2 Omicron containing vaccine) in healthy infants and children. Sub study A of this clinical trial will test up to four different dose levels of the vaccine in infants who are under 6 months of age and have not previously received a coronavirus vaccination.
This will be a 3- dose primary series of the study vaccine with each dose separated by 8 weeks.

开始日期2025-01-06

申办/合作机构

BioNTech SE

[+1]

NCT05886777

/ Completed临床2期

A STUDY TO EVALUATE THE SAFETY, TOLERABILITY, AND IMMUNOGENICITY OF COMBINED VACCINE CANDIDATE(S) AGAINST INFECTIOUS RESPIRATORY ILLNESSES, INCLUDING COVID-19 AND RSV, IN HEALTHY INDIVIDUALS

The purpose of the study is tolearn about the safety and effects of a combined vaccine for RSV and COVID-19 when given with a seasonal flu vaccine or when given alone. A combined vaccine will help to reduce the number of vaccinations given when trying to prevent respiratory infections.
This study is seeking participants who:
are 65 years of age or older.
are healthy or have well-controlled chronic conditions.
in the past have received at least 3 US-authorized mRNA COVID 19 vaccines, with the most recent vaccine being an updated booster vaccine given at least more than or equal to 150 days before Visit A101 (Day 1).
have not had a flu shot in the last 120 days.
agree to be present for all study visits, procedures, and blood draws.
Participants will be involved in this study for 6 months. During this time, participants will have 2 study visits at the study clinic and a 6-month telephone contact.

开始日期2023-06-05

申办/合作机构

Pfizer Inc.

NCT05596734

/ Completed临床1/2期

A PHASE 1/2 STUDY TO EVALUATE THE SAFETY, TOLERABILITY, AND IMMUNOGENICITY OF COMBINED MODIFIED RNA VACCINE CANDIDATES AGAINST COVID-19 AND INFLUENZA IN HEALTHY INDIVIDUALS

Substudy A: This is a Phase 1 randomized, open-label study to describe the safety and immunogenicity of up to 3 dose- level combinations of modRNA quadrivalent influenza vaccine (qIRV (22/23)) and bivalent BNT162b2 (original/Omi BA.4/BA.5). Participants will receive either:
qIRV (22/23)/bivalent BNT162b2 (original/Omi BA.4/BA.5), at 1 of the 3 dose-level combinations
qIRV (22/23) at dose level 1,
qIRV (22/23) at dose level 2, or
bivalent BNT162b2 (original/Omi BA.4/BA.5) at dose level 1 administered concurrently in the opposite arm to commercially licensed quadrivalent influenza vaccine (QIV).
Substudy B: This Phase 1/2 study will describe the safety, tolerability, and immunogenicity of quadrivalent influenza vaccine (qIRV)/bivalent BNT162b2 (original/Omi BA.4/BA.5), trivalent influenza vaccine (tIRV)/bivalent BNT162b2 (original/Omi BA.4/BA.5), and bivalent influenza vaccine (bIRV)/bivalent BNT162b2 (original/Omi BA.4/BA.5) when given concurrently with licensed quadrivalent influenza vaccine (QIV).

开始日期2022-10-28

申办/合作机构

BioNTech SE

[+1]

100 项与 Tozinameran/famtozinameran 相关的临床结果

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100 项与 Tozinameran/famtozinameran 相关的转化医学

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100 项与 Tozinameran/famtozinameran 相关的专利（医药）

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320

项与 Tozinameran/famtozinameran 相关的文献（医药）

2024-08-24·Journal of the Pediatric Infectious Diseases Society

Bivalent Omicron BA.4/BA.5 BNT162b2 Vaccine in 6-Month- to <12-Year-Olds

Article

作者: Türeci, Özlem ; Xu, Xia ; Gruber, William C ; Englund, Janet A ; Swanson, Kena A ; Gurtman, Alejandra ; Sher, Lawrence D ; Sabharwal, Charu ; Hill, Sungeen ; Paulsen, Grant C ; Maldonado, Yvonne ; Anderson, Annaliesa S ; Wang, Xingbin ; Wasserman, Emily ; Ma, Hua ; Cooper, David ; Muñoz, Flor M ; Boakye-Appiah, Justice K ; Koury, Kenneth ; Parikh, Vrunda ; Kamidani, Satoshi ; Belanger, Kelly ; Senders, Shelly ; Simões, Eric A F ; Kitchin, Nicholas ; Walter, Emmanuel B ; Barnett, Elizabeth D ; Talaat, Kawsar R ; Şahin, Uğur ; Lu, Claire

AbstractBackgroundWith the future epidemiology and evolution of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) uncertain, the use of safe and effective coronavirus disease 2019 (COVID-19) vaccines in pediatric populations remains important.MethodsWe report data from two open-label substudies of an ongoing phase 1/2/3 master study (NCT05543616) investigating the safety and immunogenicity of a variant-adapted bivalent COVID-19 vaccine encoding ancestral and Omicron BA.4/BA.5 spike proteins (bivalent BNT162b2). The open-label groups presented here evaluate dose 4 with bivalent BNT162b2 in 6-month- to <12-year-olds who previously received three original (monovalent) BNT162b2 doses. In 6-month- to <5-year-olds, primary immunogenicity objectives were to demonstrate superiority (neutralizing titer) and noninferiority (seroresponse rate) to Omicron BA.4/BA.5 and noninferiority (neutralizing titer and seroresponse rate) to SARS-CoV-2 ancestral strains in participants who received bivalent BNT162b2 dose 4 compared with a matched group who received three doses of original BNT162b2 in the pivotal pediatric study (NCT04816643). In 5- to <12-year-olds, primary immunogenicity comparisons were descriptive. Reactogenicity and safety following vaccination were evaluated.ResultsIn 6-month- to <5-year-olds, dose 4 with bivalent BNT162b2 met predefined immunogenicity superiority and noninferiority criteria against Omicron BA.4/BA.5 and ancestral strains when compared with dose 3 of original BNT162b2. In 5- to <12-year-olds, bivalent BNT162b2 induced robust Omicron BA.4/BA.5 and ancestral strain neutralizing titers comparable with dose 3 of original BNT162b2. The safety profile for dose 4 of bivalent BNT162b2 given as dose 4 was consistent with that of original BNT162b2 in 6-month- to <12-year-olds. Reactogenicity events were generally mild to moderate. No adverse events led to discontinuation.ConclusionsThese safety and immunogenicity data support a favorable benefit-risk profile for a variant-adapted BNT162b2 in children <12 years old.

2024-08-09·Clinical and Experimental Immunology

Follow-up of immune response in patients with common variable immunodeficiency following SARS-CoV-2 vaccination

Article

作者: Díaz-Alberola, Irene ; López-Nevot, Miguel Ángel ; Rodríguez-Granger, Javier ; Mendoza, Joaquín ; Tarriño, María ; Cobo, Fernando ; Sampedro, Antonio ; Aguilera, María ; Gutiérrez-Bautista, Juan Francisco ; Reguera, Juan Antonio

AbstractThe COVID-19 pandemic highlighted the importance of effective vaccination strategies in controlling the spread of infectious diseases. SARS-CoV-2 vaccine has demonstrated high efficacy in preventing COVID-19 infection in the general population. However, the efficacy of this vaccine in patients with predominantly antibody deficiencies, such as common variable immunodeficiency (CVID) and X-linked agammaglobulinemia (XLA), should be closely monitored. CVID and XLA are rare genetic disorders that impair the immune system’s ability to produce antibodies, which are crucial for fighting infections. Patients with these disorders have a higher risk of severe disease and mortality from COVID-19 due to their compromised immune systems. In this study, we evaluated the humoral and cellular immune responses after four doses of mRNA-1273 and one BNT162b2 bivalent vaccine in a cohort of patients with CVID and XLA. The response in this population was lower than in the control group. However, the administration of the third dose improved the number of patients with seroconversion and the intensity of the humoral response, as well as the number of patients with a positive cellular response. Finally, the administration of the fourth and fifth doses improves the antibody titer and neutralization against wild type variant, but not against the prevalent XBB1.5 variant.

2024-07-01·Current Microbiology

Homologous and Heterologous Covid-19 Booster Vaccinations Against SARS-CoV-2 Infection in the Elderly

Article

作者: Özüdoğru, Osman ; Genç Bahçe, Yasemin ; Acer, Ömer

A third booster doses for the 2019 coronavirus disease (COVID-19) is widely used all over the world, especially in risky individuals, with the recommendation of WHO. The purpose of this study was to evaluate the effectiveness of mRNA (BNT162b2), and CoronaVac (Sinovac Biotech) vaccines as a reminder dose following two doses of CoronaVac against COVID-19 infection, serious illness, and mortality in the geriatric population aged 75 and older during the delta variant dominant period. Our study comprised 2730 individuals the age of 75 and older in total, of which 1082 (39.6%) were male and 1648 (60.4%) were female. The vaccine effectiveness (VE) of 2 doses of CoronaVac + 1 dose of BNT162b2 vaccine combination against COVID-19 was determined as 89.2% (95% Confidence interval (CI) 80.7-93.9%), while the VE of 3 doses of CoronaVac vaccine was determined as 80.4% (95% CI 60.5-90.2%). Geriatric patients who received three doses of CoronaVac vaccine did not need intensive care. No deaths were observed in the vaccinated groups. While the VE of vaccination with 2 doses of CoronaVac + 1 dose of BNT162b2 was 41.8% (95% CI 0-74.1%) against hospitalization, 64.4% (95% CI 0-94.7%) against intensive care unit admission, the VE of vaccination with three doses of the CoronaVac was 78.2% (95% CI 0-96.5%) against hospitalization. In conclusion, our research showed that, even with the emergence of viral variants, a third dose of the CoronaVac and BNT162b2 vaccines is highly effective against symptomatic SARS-CoV-2 infection. Third-dose vaccination regimens, including heterologous and homologous vaccines, can be an effective tool in controlling the COVID-19 pandemic and the emergence of new variants.

项与 Tozinameran/famtozinameran 相关的新闻（医药）

2023-03-05

·佰傲谷BioValley

疫苗佐剂的炎症性副作用

疫苗佐剂诱发的自身免疫/炎症综合征（Autoimmune/inflammatory Syndrome Induced by Adjuvants; ASIA）是指暴露于佐剂之后机体产生的异常的自身免疫反应，2011年开始被报道，之后在HPV疫苗、新冠疫苗均有广泛报道。ASIA诊断标准主要标准在临床表现之前，暴露于外部刺激（植入物，如硅胶和补片是典型的佐剂）“典型”临床表现，如下：慢性疲劳、睡眠不足或睡眠障碍肌痛，肌炎或肌肉无力关节痛和/或关节炎认知功能障碍，记忆丧失厌食症干燥综合征（口干、眼干）神经系统表现（特别是与脱髓鞘相关）去除刺激剂会引起改善受累器官的典型活检次要标准针对疑似佐剂的自身抗体或抗体的出现。其他临床表现（如肠易激综合征、雷诺氏现象）特异性HLA关联（即HLA DRB1、HLA DQB1）自身免疫性疾病（如多发性硬化症、类风湿性关节炎、干燥综合征、系统性硬化症）的演变铝佐剂诱发脑脊髓炎/慢性疲劳综合征铝依旧是使用最多的佐剂（12种疫苗佐剂，明矾已用百年）。肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征（Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome，ME/CFS）是一种多因素和病情不良的疾病。临床和实验证据表明，ME/CFS是疫苗的主要不良反应，特别是那些含有难降解的颗粒铝佐剂的疫苗。注射的铝颗粒不是迅速溶解在细胞外空间，而是被免疫细胞迅速捕获，并运输到远处的器官和大脑，在那里引起炎症反应，并发挥选择性低剂量长期神经毒性。在类似人类的大型动物绵羊身上的临床观察和实验证实了铝佐剂的全身扩散和神经毒性作用。Autoimmun Rev. 2019疫苗ASIA报道HPV疫苗2014年开始有临床医生描述了一种在人类乳头状瘤病毒（HPV）疫苗接种后不久发生的自主神经功能异常和神经性疼痛的慢性综合征。之后，来自不同国家的独立医生描述了在HPV疫苗接种后不久发生的以下症状群：致残性疲劳、头痛、广泛性疼痛、昏厥、胃肠运动障碍、肢体无力、意识改变的记忆障碍发作和运动异常。不同的临床诊断已被提出来解释该综合征，包括：ME/CFS、体位性直立性心动过速、复杂的区域疼痛或纤维肌痛。自主神经功能异常和神经性疼痛是这些综合征的共同因素。新冠疫苗关于风湿病，一项EULAR研究显示，在5121名参与者中，37%的患者观察到不良事件，4.4 %的患者观察到风湿病复发（78例）。2021年4月，阿斯利康疫苗接种后出现自身免疫性血小板减少症，现在称为VITT（疫苗诱导免疫血栓性血小板减少症）综合征。该疫苗接种后的免疫激活可导致抗血小板因子4（PF4）抗体的形成，包括血小板活化和随后的凝血级联反应。在肌肉内接种腺病毒载体的DNA疫苗后，会发生一系列事件，包括微血管损伤、微出血和PF4释放导致的血小板活化。PF4-DNA货物分散可破坏免疫耐受，导致罕见的pf4驱动的自身免疫。这种新综合征的急性治疗包括肠外抗凝药物、糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白（IVIG）和依库珠单抗（eculizumab）。除了VITT，还报道了其他自身免疫性疾病，如自身免疫性神经系统疾病、血小板减少症、系统性血管炎和/或皮肌炎，涉及各类疫苗，包括BNT - 162b2( 佐剂 PEG2000），mRNA-1273( 佐剂 PEG2000），ChAdOx1（聚山梨酯80）等。不过，佐剂可能不是新冠疫苗诱发自身免疫病的唯一因素，免疫原的分子模拟等也是重要因素。Clin Rheumatol. 2022除了自身免疫性/炎症性综合征，佐剂慢性激活免疫系统也可能导致淋巴瘤的发展。参考资料Shoenfeld Y, Agmon-Levin N. ‘ASIA’-autoimmune/inflammatory syndrome induced by adjuvants J Autoimmun, 2011;36:4-8Gherardi RK, Crépeaux G, Authier FJ. Myalgia and chronic fatigue syndrome following immunization: macrophagic myofasciitis and animal studies support linkage to aluminum adjuvant persistency and diffusion in the immune system. Autoimmun Rev. 2019;18(7):691-705. doi: 10.1016/j.autrev.2019.05.006.Chen Y, Xu Z, Wang P, Li XM, Shuai ZW, Ye DQ, Pan HF. New-onset autoimmune phenomena post-COVID-19 vaccination. Immunology 2022;165(4):386-401. doi: 10.1111/imm.13443Jara LJ, Vera-Lastra O, Mahroum N, Pineda C, Shoenfeld Y. Autoimmune post-COVID vaccine syndromes: does the spectrum of autoimmune/inflammatory syndrome expand?Clin Rheumatol. 2022 May;41(5):1603-1609. doi: 10.1007/s10067-022-06149-4. Cohen Tervaert JW. Autoinflammatory/autoimmunity syndrome induced by adjuvants (ASIA; Shoenfeld's syndrome): A new flame. Autoimmun Rev 2018, 17(12): 1259-1264David P, Watad A, Halpert G, Shoenfeld Y. Tattoo as a possible trigger for autoimmune syndrome induced by adjuvants. GJMR: F Diseases. 2021; 21; 1; 47-52

疫苗

2022-11-18

·生物制品圈

Moderna新冠二价mRNA疫苗加强免疫最新临床数据

Moderna 研究人员通过混合编码 Omicron Spike 的 mRNA 和原始株 Wuhan-1 Spike 的 mRNA 制备新冠二价 mRNA 疫苗来拓宽新冠 mRNA 疫苗对于变异株的免疫范围，设计出两款二价 mRNA 疫苗：mRNA1273.214：由编码 Wuhan-1 Spike 的 mRNA-1273 和编码 BA.1 Spike 的 mRNA-1273.529 按照 1：1 比例混合（各 25ug），LNP 包封制备。mRNA1273.222：由编码 Wuhan-1 Spike 的 mRNA-1273 和编码 BA.4/BA.5 Spike 的 mRNA-1273.045 按照 1：1 比例混合（各 25ug），LNP 包封制备。2022 年 8 月 31 号，Moderna 开发的新冠二价疫苗 mRNA1273.222 获批 FDA 紧急使用授权。紧接着，9 月 1 号，加拿大批准 mRNA1273.214 作为境内首款靶向 Omicron 的新冠二价疫苗加强针使用。2022 年 11 月 14 号，Moderna 在官网再次发布公告:在临床 2/3 期试验中，与 mRNA1273 作为加强针相比，mRNA1273.222 作为加强针能够触发更高滴度的靶向 BA.4/5 的血清中和抗体。类似的，Moderna 团队近期发表在 NEJM 的数据显示，与 mRNA1273 作为加强针相比，mRNA1273.214 作为加强针能够触发更高的靶向 Omicron 特异性的血清中和抗体滴度。此外，在另外一项 40 人参与的临床试验中，两款二价 mRNA 疫苗（mRNA1273.222 和 mRNA1273.214）均能够强烈触发的靶向 BQ.1.1（新涌现的新冠变异株）的中和活性（与靶向 BA.4/5 中和抗体滴度相比要降低 5 倍左右）。本期内容分享两款 mRNA 二价疫苗在小鼠模型中作为加强免疫的优势和 mRNA1273.214 加强免疫临床试验数据。1 二价 mRNA 新冠疫苗初始免疫优势2022 年 10 月 17 号，Moderna 研究团队在 Nature medicine 发表文章：Bivalent SARS-CoV-2 mRNA vaccines increase breadth of neutralization and protect against the BA.5 Omicron variant in mice。用1ugmRNA-1273或者-mRNA1273.529或者mRNA-1273.045，mRNA-1273.214 或者 mRNA-1273.222 间隔三周免疫小鼠两次，比较第 21 天小鼠血清结合抗体（首次免疫后第 3 周）和第 35 天小鼠血清结合抗体（二次免疫后第 2 周）差异。总体来看，所有疫苗接种组小鼠，二次免疫后均会显著增加靶向新冠原始株和变异株的血清结合抗体滴度。所有疫苗接种组，二次免疫后，靶向 Wuhan-1 Spike 的血清结合抗体 GMT 滴度增加 23-52 倍。第 35 天，接种2针mRNA1273或者mRNA1273.214或者mRNA1273.222 的小鼠血清中靶向 Wuhan-1 Spike 的结合抗体 GMT 滴度要高于接种两针 mRNA1273.529/mRNA1273.045。所有疫苗接种组，二次免疫后，靶向 BA.1 Spike 的血清结合抗体 GMT 增加 61-90 倍。第 35 天，接种两针 mRNA1273.045 的小鼠血清中靶向 BA.1 Spike 结合抗体 GMT 要比其他疫苗接种组低一些。所有疫苗接种组，二次免疫后，靶向 BA.5 Spike 的血清结合抗体 GMT 增加 17-52 倍。第 35 天，所有两针疫苗接种组的小鼠产生的靶向 BA.5 血清结合抗体 GMT 相似，没有统计学差异。假病毒中和试验，测定二次免疫小鼠触发的靶向 Wuhan-1 D614G，BA.1，BA.275 以及 BA.4/5 变异株的血清中和抗体反应。总体来看，单价 mRNA 疫苗触发的小鼠血清抗体靶向同源型毒株的中和活性是最强的；相比接种 2 针单价 mRNA 疫苗，携带编码原始株 Spike 和编码 Omicron 特异性 Spike 的二价 mRNA 疫苗触发的小鼠血清抗体既能保持一定的靶向原始株的中和活性，又能拥有强烈的靶向匹配的 Omicron 特异性变异株的中和活性。2 针 mRNA-1273 免疫的小鼠血清抗体对于 Wuhan-1 D614 原始株具有非常强效的中和活性，血清中和抗体 GMT 可达 16997。相反，2 针 mRNA-1273 免疫的小鼠血清抗体对于其他变异株的中和活性明显降低 1-2 个数量级，靶向 BA.1 的血清中和抗体 GMT 是 1024，靶向 BA.2.75 的血清中和抗体 GMT 是 232，靶向 BA.4/5 的血清中和抗体 GMT 是 157。2 针 mRNA-1273.045 或者 mRNA-1273.222 免疫的小鼠血清抗体对于 BA.4/5 的中和活性要比 2 针 mRNA1273 免疫的小鼠高出 2 个数量级。同样，2 针 mRNA-1273.214 或者 mRNA-1273.529 免疫的小鼠血清抗体对于 BA.1 的中和活性要比 2 针 mRNA1273 免疫的小鼠高出 1 个数量级。2 针二价疫苗 mRNA-1273.214（GMT:8444）或者 mRNA-1273.222(GMT:3035)免疫的小鼠血清抗体对原始株 Wuhan-1 D614G 中和活性要比使用 Omicron 特异性的单价 mRNA-1273.529(GMT:254)或者 mRNA-1273.045(GMT:143)高出一个数量级。所有 Omicron 特异性的单价或者二价 mRNA 疫苗免疫的小鼠血清抗体对于 BA.275 中和活性要比 mRNA1273 免疫的高出 3.5-6.4 倍。图 1：Moderna 新冠单价和二价 mRNA 疫苗二次免疫小鼠触发强烈的抗体反应。2 二价 mRNA 新冠疫苗加强免疫优势2.1 加强免疫后中和抗体滴度变化对已接种 2 针 mRNA-1273 疫苗的小鼠进行加强免疫，比较 mRNA-1273，mRNA-1273.214 以及 mRNA-1273.222 加强免疫触发的抗体反应。完成初始免疫（2 针 mRNA-1273 疫苗）第 31 周的小鼠血清对原始株和 Delta 变异株具有强效的中和活性，但是，对于 Omicron 变异株 BA.1 或者 BA.5 几乎检测不到或者有极低的中和活性。加强免疫完成第 4 周时，相比加强免疫之前，mRNA-1273，mRNA-1273.214 以及 mRNA-1273.222 加强免疫小鼠血清靶向原始株和 Delta 变异株的中和活性分别增加 4.2-6.0 倍。采用二价 mRNA 疫苗（mRNA-1273.214 和 mRNA-1273.222）加强免疫会导致小鼠血清靶向 BA.1 和 BA.5 的中和抗体滴度增强 5.5-10.3 倍，而采用单价 mRNA-1273 疫苗加强免疫靶向 BA.1 和 BA.5 的中和抗体滴度仅仅增强 2.4-2.6 倍。也就是说，不管是采用单价 mRNA-1273 疫苗加强免疫，还是采用二价 mRNA 疫苗（mRNA-1273.214 和 mRNA-1273.222）加强免疫，均能明显增强小鼠血清靶向原始株和 Delta 变异株的中和活性，而只有采用携带编码 Omicron 特异性抗原的二价 mRNA 疫苗才能显著增强小鼠血清靶向 Omciron 变异株的中和活性。2.2 加强免疫后不同特异性的血清结合抗体分布研究人员收集加强免疫一个月后的小鼠血清，与 Wuhan-1 RBD 蛋白或者 BA.4/5 RBD 蛋白孵育，然后，再去通过 ELISA 检测血清中剩余的靶向 Wuhan-1 RBD 蛋白或者 BA.4/5 RBD 的结合抗体滴度：使用 mRNA1273 疫苗加强免疫的小鼠血清一旦使用 Wuhan-1 RBD beads 清除掉特异性抗体后，血清中检测不到靶向 Wuhan-1 RBD 蛋白或者 BA.4/5 RBD 的结合抗体滴度。然而，当使用 BA.4/5 beads 清除掉特异性抗体后，血清中依然存在大量（79%）能够结合 Wuhan-1 RBD 蛋白的抗体，这说明 mRNA1273 疫苗加强免疫小鼠触发的绝大多数血清抗体对于 BA.4/5 没有交叉结合活性。对采用二价 mRNA 疫苗（mRNA-1273.214 和 mRNA-1273.222）加强免疫的小鼠血清，使用 BA.4/5 beads 清除掉特异性抗体后,血清中仍然残留大量的（68%和 73%）靶向 Wuhan-1 RBD 蛋白的结合抗体。采用 Wuhan-1 RBD beads 清除掉 mRNA-1273.214 加强免疫的小鼠血清中特异性抗体后，血清中几乎检测不到靶向 BA.4/5 RBD 的结合抗体。然而，采用 Wuhan-1 RBD beads 清除掉 mRNA-1273.222 加强免疫的小鼠血清中特异性抗体后，血清中依然残留 37%的能够结合 BA.4/5 RBD 的结合抗体。上述数据表明二价疫苗加强免疫触发的靶向 RBD 的抗体反应由初始免疫 Wuhan-1 Spike 抗原触发的免疫记忆和二价疫苗中 Omicron 特异性的 Spike 抗原共同塑造而来。先前存在的 Wuhan-1 Spike 抗原特异性的记忆 B 细胞会激活，扩增，分化，分泌特异性的抗体。二价 mRNA 疫苗（mRNA-1273.214 和 mRNA-1273.222）加强免疫会额外形成 BA.1 或者 BA.4/5 特异性的记忆 B 细胞克隆。图 2：对 mRNA-1273 初始免疫的小鼠分别进行 mRNA-1273，mRNA-1273.214 以及 mRNA-1273.222 加强免疫可显著增强特异性的中和抗体反应。2.3 加强免疫增强免疫保护效果采用单价或者二价 mRNA 疫情加强免疫后，进行 BA.5 攻毒测试。相比对照组（PBS 加强免疫），所有单价或者二价 mRNA 疫苗加强免疫的小鼠上呼吸道和肺部的 BA.5 病毒 RNA 载量要发生明显下降。相比 mRNA1273 加强免疫，采用二价 mRNA 疫苗（mRNA-1273.214 和 mRNA-1273.222）加强免疫的小鼠肺部 BA.5 病毒 RNA 载量要降低 7-21 倍。相比对照组（PBS 加强免疫），所有单价或者二价 mRNA 疫苗加强免疫的小鼠肺部感染性 BA.5 病毒载量发生显著下降。图 3：采用单价或者二价新冠 mRNA 疫苗进行加强免疫能够显著降低攻毒试验后小鼠上呼吸道和肺部的病毒载量。有意思的是，采用 mRNA1273 加强免疫后小鼠进行 BA.5 攻毒后，肺部会出现较多的局部免疫细胞渗透，而采用二价 mRNA 疫苗（mRNA-1273.214 和 mRNA-1273.222）加强免疫的小鼠肺部观察不到任何病理性损伤。图 4：采用单价或者二价 mRNA 疫苗加强免疫可增强对于 Omicron 变异株的免疫保护效果。3 mRNA-1273.214 临床试验数据2022 年 10 月 6 号，NEJM 刊登来自 Moderna 团队的关于 mRNA-1273.214 新冠二价疫苗作临床 2/3 期的试验数据：A Bivalent Omicron-Containing Booster Vaccine against Covid-19。招募已接种 2 针 100ug mRNA-1273 疫苗初始免疫和 1 针 50ug 1273 加强免疫的人群，再让这些人群接种 1 针 50ug mRNA-1273 或者 mRNA-1273.214 作为二次加强免疫，这项研究的目的是评估 mRNA-1273.214 作为加强针在人体中的安全性和免疫原性。对于先前没有感染过新冠的入组志愿者来说，采用 mRNA-1273 作为二次加强免疫的接种人群血清中靶向 BA.1 变异株的中和抗体 GMT 是 1273.4，而采用 mRNA-1273.214 作为加强免疫的接种人群血清中靶向 BA.1 变异株的中和抗体抗体 GMT 是 2372.4。此外，采用 mRNA-1273.214 作为二次加强免疫的接种人群血清中靶向 BA.4/5 变异株的中和抗体 GMT 是 727.4，而采用 mRNA-1273 作为加强免疫的接种人群血清中靶向 BA.4/5 变异株的中和抗体 GMT 是 492.1。而且，对于其他的新冠变异株（alpha，beta，gamma，Delta）来说，采用 mRNA-1273.214 作为二次免疫加强针触发的特异性血清中和抗体也明显比采用 mRNA-1273 作为二次免疫高。总结来说，这项临床试验证实 mRNA-1273.214 二价疫苗作为免疫加强针，与单价 mRNA-1273 疫苗具有相似的安全性，触发的靶向 Omicron 变异株的中和抗体反应要优于以 mRNA-1273 作为加强针。图 5：用 50ug mRNA-1273.214 或者 mRNA-1273 作为第二次加强免疫后能够增加接种者血清中靶向原始株和 Omicron 变异株 BA.1 的中和抗体滴度。图 6：用 50ug mRNA-1273.214 作为二次加强免疫触发的靶向 BA.4/5 或者其他新冠变异株的中和抗体反应要明显优于于以 mRNA-1273 单价疫苗作为二次加强免疫。4 结论在 2021 年底，Omciron 变异株 BA.1 首次出现后，各种 Omicron 亚型随之不断出现，例如 BA.2，BA.4/5，BA.2.75 等。这些 Omicron 变异株 Spike 抗原发生 30 多个突变，具有非常强的免疫逃逸能力，导致已接种编码原始株 Spike 抗原的 mRNA-1273 疫苗的人群出现突破性感染，逐渐丧失疫苗触发的免疫保护力。二价疫苗能够触发更加广谱性的血清中和抗体，既能保持对原始株的免疫预防能力，又能够触发对当前流行变异株特异性的中和抗体反应。为增强疫苗触发的靶向 Omicron 变异株的血清抗体反应和免疫保护效果，Moderna 团队在一年之内便将新冠二价 mRNA 疫苗推上市，足见 mRNA 技术在预防性病毒疫苗研发和生产中的速度优势。

信使RNA疫苗临床研究

2022-07-23

·生物探索

华人自述：感染新冠BA.5后咳血难忍，BA.5抗性是mRNA疫苗的4倍！迄今最糟糕的变异版本

导语：近日，在美华人百万粉丝博主李三金Alex自述称感染了BA.5变异毒株，在已经接种了三针mRNA疫苗的情况下，还是中招了。刚开始只是喉咙不舒服，但是拼命喝水也无法缓解，之后便失去了味觉，还咳出了几口带着血丝的痰。该华人表示，BA.5比之前的变异毒株毒性更强了！BA.5是否真的是最糟糕的病毒变异版本？看看医学家们如何评价这一病毒。在2022年1月Omicron席卷美国，但BA.2子变体导致的春季病例增加较小，新冠病毒似乎被忽略了一段时间。毕竟，美国疾病控制和预防中心在去年12月预测，几乎所有美国人都接种过疫苗或有过往感染新冠的抗体。这些“暂时的”免疫力为人们赢来了一些喘息的空间。但在今年3月和4月之间很多确诊过新冠并康复的患者再次复阳，这些复阳患者一开始发现自己总是筋疲力尽，咳嗽不断，快速抗原测试得到了两条红线——复阳的结果。这种情况为何会在短期内再次发生？BA.5——最糟糕的病毒变异版本这次的罪魁祸首是Omicron另一个分支BA.5。它的刺突蛋白具有三个关键突变，使其既能更好地感染人体的细胞，又更擅长绕过人体的免疫防御。在仅仅两个多月的时间里，BA.5就击败了它的“前辈”，成为美国Covid-19的主导因素。根据美国CDC（Centers for Disease Control and Prevention）最新数据，上周，在美国每3例新的新冠确诊患者中就有2例是BA.5导致的。从接种过疫苗或最近确诊Covid-19已经恢复的人的血液中提取抗体进行实验。研究发现BA.5可以击败已有抗体。因此，最近在冬季甚至春季感染Covid的人可能再次感染该病毒。“与其他Omicron子变体相比，我们不知道BA.4和BA.5的临床严重程度。”美国疾控中心主任Rochelle Walensky博士在白宫Covid-19应对小组简报会上说道。“但我们确实知道它更容易传播，更容易免疫。，即使以前感染过BA.1和BA.2的人，也会面临再次感染BA.4或BA.5的风险。”医学家埃里克·托波尔称：Omicron子变种BA.5是他见过的最糟糕的病毒变异版本。BA.5将已经广泛的免疫逃逸提升到一个新的水平，传播性增强且远远超出了以往的Omicron（BA.1和其他Omicron家族变体包括BA.1.1、BA.1）。有很多方法可以了解BA.5与以前的毒株和Omicron系列相比有何不同，包括它的遗传距离、它的序列如何随时间变化，结果表明BA.4和BA.5是BA.2的衍生物，与BA.1在不同的分支中（图1）。图1 变种遗传距离（图源：[1]）抗原图（图2）显示病毒的刺突蛋白以及人体的免疫系统如何“看到”它。BA.4与BA.5具有非常相似的刺突蛋白序列，从BA.1到BA.2的抗原距离远大于祖先菌株到Delta或Beta或Gamma。这是BA.5免疫逃逸的基础——我们对刺突蛋白的识别和反应相对较差。图2 抗原图（图源：[1]）BA.5的一个重要特征是其适应度，它是谱系生长、基本繁殖数、免疫逃避程度和世代时间的综合。通过对640万个SARS-CoV-2序列的分析发现BA.2位于右上角，而BA.5将远远超出最大适应度的图表（图3）。图3 BA.5适应度（图源：[2]）BA.5是否更具毒性或致病性，能够诱发更严重的疾病。到目前为止，对此只有一项实验研究，结果表明BA.4和BA.5在叙利亚仓鼠模型中诱发了更严重的疾病，并在肺细胞培养物中更有效地传播。BA.5在世界范围内现状——已成为美国主流变体BA.5最初出现在南非，此后不久在葡萄牙出现，但已在世界各地检测到。它导致葡萄牙的住院人数显著增加，并迅速占据主导地位，并且现在对许多欧洲国家和以色列产生了不同程度的影响。它经常被掩盖，因为在几个国家，BA.5的上升与BA.2的下降同时发生，并且各国之间BA.2波的幅度不同。但不仅仅是这些国家经历了BA.4和BA.5的发展，世界各地均有出现，而且病毒发展得非常快（图4）。图4 BA.5在世界范围内现状（图源：[2]）在全球都可以看到病例增加所造成的损失。截至7月13日，美国CDC报告称，Omicron子变体BA.5和BA.4是美国SARS-CoV-2的主要毒株，占病例的80%以上。BA.5再次感染的风险已大大增加。目前的疫苗对BA.5有效吗？新的UKHSA报告开始解决疫苗相关的问题，着眼于有症状的感染和严重疾病，但结论尚不清楚。随着BA.5的免疫逃避程度以及最近疫苗有效性降低与疾病严重的趋势（表1），疫苗对住院和死亡的保护进一步下降，研究人员表示非常惊讶。表1 疫苗有效性降低与疾病严重的趋势表格来源：[3]BA.5对mRNA疫苗的抗性高出4倍以上最近一项新研究题为“Antibody evasion by SARS-CoV-2 Omicron subvariants BA.2.12.1, BA.4, & BA.5”发表在Nature上（图5），研究人员进行了实验用以了解来自接种疫苗个体的抗体如何能很好地中和新的亚变体。研究结果表明，与BA.2相比，BA.4和BA.5在接受mRNA疫苗的个体中对抗体的抵抗力至少高出4倍。图5 研究成果（图源：Nature）研究表明：■ 虽然疫苗对Omicron亚变体的免疫力似乎正在减弱，但重要的是要注意mRNA疫苗继续提供基于B和T细胞持久的的保护，以防止COVID-19的严重后果，包括住院和死亡；■ 自然感染对再感染的保护作用减弱，并可能在几年内减弱。病毒免疫逃避加速了这种减弱。对非常严重的再感染的保护却非常强，初次感染14个月内，无论原发感染或再感染的变体如何，并且没有减弱的证据；■ 初次感染后超过14个月对当前的Omicron子变体仍有97%的保护作用。一般来说，来自mRNA疫苗的T细胞免疫对所有COVID-19变体都具有保护作用。在这项研究中，研究人员收集了接受三剂mRNA COVID-19疫苗的人的血液样本。他们还从接种过两种mRNA COVID-19疫苗且之前感染过非Omicron SARS-CoV-2变体的个体中收集样本。研究人员测试了来自这些人的抗体，以对抗Omicron亚变体的各种“假病毒”。研究人员发现：■ Omicron BA.2.12.1——5月至6月间在美国占主导地位的SARS-CoV-2变体——对来自接种疫苗和加强免疫个体的抗体的抵抗力是BA.2亚变体的1.8倍；■ 然而，BA.4和BA.5对来自接种疫苗和加强免疫个体的抗体的抵抗力高出4.2 倍。研究人员还针对21种单克隆抗体治疗对假病毒进行了测试，这些治疗是在实验室制造的，通常通过输注来帮助免疫系统抵抗感染。在21种单克隆抗体治疗中，只有一种对BA.2.12.1、BA.4和BA.5保持高效。根据研究作者的说法，随着 SARS-CoV-2 的 Omicron 谱系继续进化，它对抗体的传播性和规避性都更高。范德堡大学公共卫生博士Clarence Buddy Creech表示：“BA.4和BA.5可能会导致住院人数增加，特别是在未接种疫苗、免疫抑制和高龄人群中。这就是为什么疫苗接种如此重要的原因；虽然我们看到病例在增加，但由于免疫力的影响，我们看到的住院人数比大流行期间的其他时候要少。”题图来源：Forum-leczeniaran，仅用于学术交流。撰文|乔维钧排版|露娜 End 参考资料：[1]https://erictopol.substack.com/p/the-ba5-story[2]Obermeyer F, Jankowiak M, Barkas N, et al. Analysis of 6.4 million SARS-CoV-2 genomes identifies mutations associated with fitness. Science. 2022 Jun 17;376(6599):1327-1332. doi: 10.1126/science.abm1208. Epub 2022 May 24. PMID: 35608456; PMCID: PMC9161372.[3]https://assets.publishing.service.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/1086494/Technical-Briefing-43-28.06.22.pdf[4]Wang Q, Guo Y, Iketani S, et al. Antibody evasion by SARS-CoV-2 Omicron subvariants BA.2.12.1, BA.4, & BA.5. Nature. 2022 Jul 5. doi: 10.1038/s41586-022-05053-w. Epub ahead of print. PMID: 35790190. 本文系生物探索原创，欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站如需转载，须在正文前注明来源生物探索。往期精选围观新冠疫苗皮肤不良反应：80.2%出现在女性身上！包括荨麻疹、带状疱疹…… 热文一份外卖吃下去，万亿颗微塑料入体，你知道对身体有多大影响吗？热文 ‍晚饭吃太晚，疾病找上门！你把握住这一最佳晚餐时间了吗？热文两针13300元真的能预防新冠？全球唯一一款新冠预防药已在海南开放使用！热文 Al机器人又添用武之地！可预测胚胎质量，提高试管婴儿成功率‍ 点击“阅读原文”，了解更多~

疫苗信使RNA抗体

100 项与 Tozinameran/famtozinameran 相关的药物交易

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研发状态

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
新型冠状病毒感染	美国	Pfizer Inc.	2022-08-31
新型冠状病毒感染	美国	BioNTech SE	2022-08-31

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05596734 (Corporate Publications) 人工标引	临床1/2期	新型冠状病毒感染	-	Omicron BA.4/BA.5	(齋壓鏇築糧築鏇艱齋繭) = Lead formulations evaluated in the Phase 1/2 study demonstrated robust immune responses to influenza A, influenza B, and SARS-CoV-2 strains 顧淵製顧淵簾鑰鏇築鹹 (糧鹹製鹹夢築觸觸壓獵 ) 更多	积极	2023-10-26
NCT05472038 (Corporate Publications) 人工标引	临床2/3期	新型冠状病毒感染	74	Omicron BA.4/BA.5-Adapted Bivalent (ages 18 to 55 years)	(願淵築憲憲選鑰憲網齋) = 憲觸鏇襯簾窪選顧醖積願網膚構願艱憲積夢襯 (顧餘鏇衊觸簾鹽窪繭鬱 )	积极	2022-11-04
NCT05472038 (Corporate Publications) 人工标引	临床2/3期	新型冠状病毒感染	74	Omicron BA.4/BA.5-Adapted Bivalent (55 years and older)	(願淵築憲憲選鑰憲網齋) = 衊糧鑰餘鏇夢築遞壓憲願網膚構願艱憲積夢襯 (顧餘鏇衊觸簾鹽窪繭鬱 )	积极	2022-11-04
NCT05472038 (Corporate Publications) 人工标引	临床2/3期	新型冠状病毒感染	40	Omicron BA.4/BA.5-Adapted Bivalent Booster Vaccine	廠繭膚餘壓繭襯繭襯鬱(範夢網網網觸窪蓋餘壓) = Sera collected from participants 7 days after administration of a 30-µg booster dose of the Omicron BA.4/BA.5-adapted bivalent COVID-19 vaccine showed a substantial increase in the Omicron BA.4/BA.5 neutralizing antibody response above pre-booster levels 憲夢鹽鏇夢壓襯願顧選 (壓膚鑰夢淵簾顧簾顧積 ) 更多	积极	2022-10-13