Faldaprevir

综述的主要目的和意义 本文是一篇关于药物发现领域中分子变色龙的综合评述，于2023年12月20在线发表于Nature Reviews Chemistry。作者希望通过系统回顾和展望,梳理分子变色龙的研究发展历程、研究现状以及未来趋势。正如文章开篇所指出的那样,虽然分子变色龙的概念早在1970年就已提出,但近年来,随着药物发现日益聚焦于新的化学模态,人们对分子变色龙的兴趣显著增加。 作者认为,分子变色龙所具有的灵活性,使其能够根据环境特性动态屏蔽或暴露极性官能团,这对于口服吸收的药物来说至关重要。新的化学模态包括环肽、大环化合物和蛋白水解靶向嵌合物等,它们都处于远离传统小分子药物的化学空间。对于这些更大的新模态,同时设计口服吸收和水溶性以及高效的靶点结合,是一项比传统小分子药物更艰巨的任务。分子变色龙适应不同环境的能力可能是成功的关键。因此,在当前阶段对分子变色龙进行系统回顾和展望具有重要意义。 分子变色龙研究的发展历程 综述将分子变色龙研究的发展历程大致划分为两个主要阶段: 概念提出阶段(20世纪70年代到90年代): The ability of certain classes of organic molecules, including some polymers, to expose polar groups in polar solvents and to undergo conformational changes that reduce polarity by formation of intramolecular interactions in nonpolar solvents was described as a 'chameleonic character' already in 1970. 1970年,某些有机分子(包括一些聚合物)在极性溶剂中暴露极性基团、在非极性溶剂中通过形成分子内相互作用而减少极性的能力,被描述为"变色龙特性"。 In 1991, this concept was introduced in medicinal chemistry to explain the surprising observation that two seemingly polar glucuronide metabolites of morphine cross the blood–brain barrier and induce analgesia. 1991年,这一概念被引入药物化学领域,用以解释一个出人意料的现象,即吗啡的两个看似极性的葡萄糖醛酸代谢物能够穿过血脑屏障并产生镇痛作用。 研究深入和应用拓展阶段(2010年代至今): Reasons for this include the fact that compounds in the beyond-Ro5 space in general have a large number of degrees of freedom, with PROTACs being particularly flexible. Formation of non-covalent transannular interactions, such as IMHBs, and ring strain makes the conformational analysis of cyclic peptides and macrocycles even more complex. 超越Ro5空间的化合物通常具有大量自由度,其中PROTACs尤其灵活。非共价穿环相互作用(如IMHBs)的形成和环张力使环肽和大环化合物的构象分析更加复杂。 总的来看,分子变色龙的研究经历了从概念提出到深入研究和应用拓展的发展过程。近年来,随着药物发现从传统小分子转向更高分子量的新化学模态,分子变色龙再次引起广泛关注和深入研究。 分子变色龙:揭示药物口服吸收的新机制 近年来,随着药物发现从传统小分子转向分子量更大的新型化学模态,如环肽、大环化合物、PROTACs等,口服吸收等药物动力学性质面临新的挑战。本综述系统总结了分子变色龙的研究进展,揭示了其在解决这一问题中的重要作用和机制。综述凸显了以下几个方面的关键认知突破:分子变色龙的环境适应性构象变化是其改善口服吸收的基础 综述指出,分子变色龙之所以能同时具有较好的水溶性和细胞渗透性,关键在于其构象的环境适应性: Molecular chameleonicity results from a conformational flexibility that allows compounds to expose or hide polar functionalities in response to the properties of the surrounding environment. 分子变色龙之所以具有变色龙特性,是由于其构象灵活性允许化合物根据周围环境的特性暴露或隐藏极性官能团。 这使得分子变色龙能在水溶液中形成开放的极性构象,利于溶解;而在脂质环境如细胞膜中形成折叠的非极性构象,利于跨膜渗透(图1)。这一机制突破了以往药物分子构象单一、极性恒定的局限,为解决高分子量药物的口服吸收问题提供了新思路。 图1 分子变色龙telithromycin的环境适应性构象变化机制 分子变色龙可显著提高药物分子的口服吸收 综述通过系统分析表明,分子变色龙特性可使药物分子的细胞渗透性显著提高,同时兼顾水溶性,从而有利于口服吸收。例如,综述提到: Predictions indicate that chameleonicity can improve cell permeability by more than two orders of magnitude. Experimental data for matched molecular pairs show 30-fold improvements of cell permeability and tenfold simultaneous improvements of permeability and aqueous solubility. 研究预测表明,分子变色龙特性可使细胞渗透性提高100倍以上。匹配分子对的实验数据显示,细胞渗透性可提高30倍,渗透性和水溶性可同时提高10倍。 这些研究量化了分子变色龙对药物口服吸收的重大改善作用,突破了以往认为高分子量必然导致药代动力学不良的观念。图2展示了一个典型分子变色龙药物faldaprevir如何通过构象改变大幅降低极性表面积,从而获得高渗透性。 图2 faldaprevir构象变化引起的表面极性变化与渗透性的关系分子内氢键等弱相互作用是构建分子变色龙的关键 综述归纳了分子内氢键、芳香基团屏蔽等多种弱相互作用在构建分子变色龙中的重要作用机制,为设计新型分子变色龙提供了理论基础和工具箱。例如: The blue shading indicates the structural difference between them. The cyclic peptide 13 was found to adopt a single conformation with shielded amide NH groups in CDCl3 but several conformations with more exposed NH groups in DMSO-d6. Overall, this chameleonic behaviour agreed well with 13 displaying high permeability and high solubility. 蓝色阴影表示它们之间的结构差异。发现环肽13在CDCl3中形成具有屏蔽酰胺NH基团的单一构象,但在DMSO-d6中形成多个具有较多外露NH基团的构象。总的来说,这种变色龙行为与13表现出高渗透性和高溶解性非常吻合。 分子内氢键等相互作用的动态形成和断裂,可引起分子构象的开放/折叠转化,从而调控分子的极性,实现变色龙效应。揭示这一机制,为理性设计和优化分子变色龙奠定了基础。图3展示了一例环肽分子变色龙构建的关键结构基础。 图3 环肽sanguinamide A类似物的分子内氢键差异与变色龙特性 先进的实验和计算方法助力分子变色龙研究取得突破 综述系统总结了核磁共振、X射线晶体学、计算模拟等多种先进研究方法在分子变色龙领域的应用,它们为准确表征分子变色龙的环境相关构象、阐明变色龙机制提供了有力工具。综述指出: Solution-phase NMR spectroscopy reveals the chameleonic behaviour of three macrocyclic drugs residing in the chemical space far beyond Ro5 and confirms that such behaviour is not limited to the cyclic peptide cyclosporin A. 溶液相核磁共振波谱揭示了三种处于远超Ro5化学空间的大环药物的变色龙行为,证实这种行为不局限于环肽环孢菌素A。 同时,先进的计算模拟方法也在分子变色龙构象预测和分子设计中展现了重要应用前景: The first report of the comprehensive computational design and experimental characterization of structurally diverse cell-permeable cyclic peptides, some of which behave as molecular chameleons. 首次报道了对结构多样的可透过细胞的环肽进行全面的计算机辅助设计和实验表征,其中一些表现出分子变色龙特性。 这些研究方法的進展与应用,极大地推动了人们对分子变色龙的机制理解和分子设计,使相关研究从定性描述走向定量阐释和预测设计,是该领域的重要突破(图4,6)。 图4 图6 环肽分子变色龙的计算机辅助设计流程 本综述系统梳理了分子变色龙研究的一系列重要进展,在阐明其环境适应性构象变化机制、量化其对药物口服吸收的改善作用、总结其分子结构特征、发展研究新方法等方面取得了突破性认知。 分子变色龙研究的未来趋势 对于分子变色龙研究的未来发展趋势,作者提出了一些重要判断和预测: We believe that the advances described herein will stimulate increased interest in molecular chameleons. We anticipate that the future will involve mastering of additional types of intramolecular interactions in the design of molecular chameleons, such as ionic interactions and halogen bonds to increase cell permeability, as well as folding driven by hydrophobic interactions that enhances aqueous solubility. 我们相信,本文描述的进展将激发人们对分子变色龙更大的兴趣。我们预计未来将掌握更多类型的分子内相互作用来设计分子变色龙,如离子相互作用和卤键以增加细胞渗透性,以及通过疏水相互作用驱动的折叠来增强水溶性。 It can also be expected that advances in computational chemistry and artificial intelligence will allow more precise design of molecular chameleons. Such developments could constitute game changers for the discovery of orally absorbed, high-MW compounds across various therapeutic modalities. 还可以预期,计算化学和人工智能的进步将允许更精确地设计分子变色龙。这些发展可能会彻底改变口服吸收的高分子量化合物在各种治疗模式中的发现。 以上观点具有很强的前瞻性和洞察力,对学科发展可能产生深远影响。随着对分子变色龙认识的不断深入和计算、人工智能等技术的进步,有望在药物口服吸收和跨膜传递等方面实现重大突破,并最终惠及临床应用。 对感兴趣的读者的启示和建议 对于对分子变色龙领域感兴趣但缺乏背景知识的读者,我认为应重点关注以下几个方面: 分子变色龙的定义和内涵。分子变色龙指具有如下能力的化合物:在水溶液中可采取开放的极性构象,而在脂质环境(如细胞膜)中可通过形成非键分子内相互作用而折叠为封闭的非极性构象。 分子变色龙的研究意义。这类分子可同时具有较好的水溶性和细胞渗透性,在药物口服给药等方面具有重要应用前景,尤其是对高分子量的新型化学模态(如环肽、PROTACs等)而言。 研究分子变色龙所采用的主要技术手段。目前主要采用核磁共振、X射线晶体学等实验技术研究构象特征,同时也在发展计算机辅助的构象预测和分子设计方法。 分子变色龙研究所面临的机遇与挑战。分子变色龙是药物发现的前沿和热点领域,近年来研究不断深入,取得了一系列进展,但在准确预测生理条件下构象等方面仍存在挑战,需要多学科交叉努力。 Biosyn导师：Jan Kihlberg https://www.uu.se/en/department/chemistry-bmc/research/organic-chemistry/kihlberg-group Jan Kihlberg是瑞典Uppsala大学化学系的教授(Professor,Chemistry - BMC),任职时间为2013年7月至今。 Jan Kihlberg于1988年12月获得瑞典隆德大学(Lund University)有机化学专业的博士学位(PhD, Organic Chemistry)。 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓