Ribavirin

编者按：在人类与疾病的斗争中，很少有疾病能被完全消灭，但丙肝很有可能成为一个例外。世界卫生组织（WHO）已提出“2030年消除丙肝”的目标。从昔日“沉默的杀手”到泛基因型药物实现99%的治愈率，从干扰素时代对不良反应的忍受，到如今靠口服药数月即获得治愈——这场持续数十年的科学征程，改写了无数患者的命运，更创造了现代医学史上的一大奇迹。尤其过去二十多年来，科研界和产业界携手攻坚，成功研制出直接抗病毒药物（DAAs），不仅让治愈丙肝成为现实，更赋予我们迎战更多疾病的勇气和信心。 药明康德在成立至今的25年里，不仅见证了产业攻克丙肝这一辉煌篇章，更始终与全球合作伙伴并肩同行，为战胜丙肝贡献力量。正是这样的历程与积淀，让我们更加坚定信念，持续赋能和支持客户，携手向更多疾病发起挑战。这篇文章将再次回望这段科学传奇，点亮丙肝攻克历程中的那些里程碑时刻，并向为这一成就付出汗水的每一个人致敬。 图片来源：123RF 科学界接棒合力，揪出“沉默的杀手” 丙肝病毒的踪迹可追溯至公元前3000年的黄疸性肝炎，但人类真正认识它，不过几十余年。1965年后，乙肝和甲肝病毒相继被发现，但当时的一位科学家Harvey J. Alter教授却发现，它们并非肝炎病毒的全部——近80%输血后肝炎病例既非甲肝也非乙肝，暗示还存在第三种以以血液等体液传播，隐匿流行的肝炎病毒。1975年，Alter教授团队将其命名为“非甲非乙型肝炎”。但在之后长达15年里，受限于技术，科学家们始终未能窥见这第三种肝炎病毒的真容。 转机出现在1989年， Michael Houghton教授团队利用分子克隆技术成功分离出丙肝病毒RNA片段，终于揭开了它的真容。这一突破推动丙肝检测进入精准时代。随着检测技术发展和全球标准化推进，到1992年，丙肝病毒已基本从输血渠道中清除，每年使数百万人免于感染。 病毒虽被“认出”，新的难题却接踵而至：丙肝病毒极难在实验室中复制，令药物研发寸步难行。关键时刻，Charles Rice教授和Ralf Bartenschlager教授取得关键突破。Charles Rice教授通过比对大量患者丙肝病毒RNA，成功锁定了它们的“共有序列”。两年后，Bartenschlager教授在此基础上，首次构建出可高效复制丙肝病毒的细胞系。至此，科学家们终于拥有了筛选丙肝药物的工具，为直接抗病毒药物的诞生铺平道路。 2020年，Harvey J. Alter教授、Michael Houghton教授和Charles Rice教授因在丙肝病毒发现中的重要工作和贡献，共同荣获诺贝尔生理学或医学奖。 ▲2020年的诺贝尔生理学或医学奖得主（图片来源：诺贝尔奖官网） 破冰时刻：首代直接抗丙肝病毒药物问世 在DAAs出现之前，丙肝治疗依赖干扰素合并利巴韦林（一种广谱抗病毒药物），但这样“一刀切”式的“标准方案”疗效有限且不良反应显著。科学家一直努力寻找更具针对性、更安全的抗病毒药物。 随着丙肝病毒体外培养的难题被突破，研究者们陆续发现NS3/4A蛋白酶、NS5A蛋白和NS5B聚合酶成为抗丙肝病毒靶点的潜力：它们分别调控病毒蛋白水解、复制调节和RNA复制过程，针对这些靶点有望高效抑制病毒。 NS3/4A蛋白酶抑制剂是最早上市的丙肝特异性DAAs。2011年起，boceprevir、telaprevir、simeprevir等首批DAAs相继经美国FDA批准上市，“干扰素注射+利巴韦林+DAA”成为丙肝临床标准治疗方案，并将临床治愈率从40%提高到了80%以上，标志着丙肝治疗进入新阶段。 尽管这批药物仍需联合干扰素和利巴韦林，且覆盖基因型有限，但它们让丙肝患者第一次真切看到了治愈的曙光。 图片来源：123RF 治疗革命：从靶点突破到泛基因型治愈 当NS3/4A蛋白酶抑制剂为丙肝治疗带来曙光之际，针对NS5A蛋白与NS5B聚合酶的药物研发也已开启。 2005年， Michael J. Sofia博士加入了生物技术公司Pharmasset，着手研发靶向NS5B RNA聚合酶的药物。历经多年探索，其团队确定了一种兼具优异药效与药代特性的分子——PSI-7977，也就是后来的明星药物索非布韦（sofosbuvir，又称索磷布韦）。 2012年，吉利德科学收购了Pharmasset，持续推进索非布韦的开发。2013年初公布的一项临床试验显示，索非布韦联合利巴韦林治疗基因2/3型丙肝患者12周，治愈率达到100%，且无需使用干扰素。同年年底，索非布韦获FDA批准上市，成为首个无需干扰素就能高效治愈丙肝的直接抗病毒药物。 《细胞》杂志盛誉索非布韦为“这一代人在公共卫生领域取得的最重要成就之一”。Michael J. Sofia博士也因其这一突破与 Charles Rice教授、Ralf Bartenschlager教授共同获得2016年拉斯克临床医学研究奖。 ▲2016拉斯克临床医学研究奖获得者（图片来源：拉斯克奖官网） 继索非布韦之后，更多DAAs药物陆续问世：吉利德科学的Harvoni（ledipasvir/sofosbuvir）、百时美施贵宝公司的Daklinza（daclatasvir）、艾伯维公司的Viekira Pak（ombitasvir/paritaprevir/ritonavir/dasabuvir）和Technivie（ombitasvir/paritaprevir/ritonavir）等，不断拓展丙肝治疗的覆盖人群和用药选择。 2016年，默沙东（MSD）的复方制剂Zepatier（elbasvir/grazoprevir，Elb/Gra）获FDA批准上市。该药由两种新化学实体（NCEs）组成，分别为NS5A抑制剂和NS3/4A蛋白酶抑制剂。它进一步拓展了治疗范围——能同时治疗HCV 1型和4型成人患者，也能联合利巴韦林治疗特定的丙肝患者群体，成为丙肝新药研发的又一重大成就。美国化学会（American Chemical Society）于2017年授予了Elb/Gra研发团队年度“化学英雄”奖，三名药明康德员工也位列其中。 随着泛基因型丙肝药物如吉利德科学的Epclusa（sofosbuvir/velpatasvir）和Vosevi（sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir），艾伯维公司的Mavyret（glecaprevir/pibrentasvir）等相继推出，丙肝治疗进入全覆盖、高治愈的新时代。这类方案能有效应对多种甚至所有主要的基因型，极大提升了治疗便利性和可及性。 在中国，歌礼的戈诺卫（达诺瑞韦）和新力莱（拉维达韦）、银杏树药业的凯力唯（可洛派韦）、圣和药业的圣诺迪（奥磷布韦），以及东阳光药业的卫恩（依米他韦）、东英贺（艾考磷布韦）、东卫卓（萘坦司韦）等也陆续获NMPA批准上市，为全球丙肝清除行动贡献了重要力量。 据《柳叶刀》今年5月发表的研究显示，采用泛基因型一线用药方案，患者每日一次服药、连续12周，治愈率已达99%。 丙肝，这一曾被视为不治之症的感染病，已迎来可被彻底攻克的历史性时刻。 治愈时代：合力推进“消除丙肝”目标 从世纪之交科学界拉开了DAAs新药研发的序幕，到如今丙肝患者仅需每日口服药片数月，治愈率高达99%的跨越式突破。这20余年的新药研发历程，无疑在人类抗击疾病史上写下了重要一页。 过去十几年间，药明康德也积极助力全球合作伙伴，成功推动多款丙肝新药问世，造福病患。 尽管丙肝之战已近尾声，科学探索却从未止步。目前甲肝和乙肝已有预防疫苗，但丙肝疫苗开发仍面临病毒易变异等复杂挑战。此外，在全球范围内提高直接抗病毒药物的可及性，依然任重道远。 在此背景下，药明康德也将继续发挥一体化、端到端的CRDMO平台优势，助力全球合作伙伴加速新药研发，共同攻坚肝病防治难题，推动肝病的预防、治愈与消除。我们期待与业界携手前行，持续突破，将更多变革性疗法带给患者，早日实现“让天下没有难做的药，难治的病”的愿景。 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医药观澜」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。