GC-012F

大会由扬州市人民政府主办，同写意专业策划，以“打造生物医药新质生产力”为主题，邀请众多行业领袖和先锋人物一起取势明道，就如何打造中国医药新质生产力，面向未来创新药如何立项，资本寒冬下的创新药BD与出海，GLP-1&小核酸药物以及抗体药的质量与生产四大主题展开深度研讨，为行业发展提供方向性指引。当“星火”足够多，火焰就会迅速蔓延，覆盖整个原野。这就是当下中国Biotech并购潮起的现状。近日，又有一家中国Biotech被外资药企并购——Genmab宣布以18亿美元现金收购普方生物。这已经是第四家被并购的中国Biotech，而且距离去年12月发生的第一起并购案，时间还不到半年。当中国创新药企被频繁抄底，当Biotech并购潮起，当国产创新药License out交易大爆发，国产创新药领域正迎来翻天覆地的变化——可以说，国产创新药“变天了”。1半年内4宗并购案，外资药企的“阳谋”星星之火，可以燎原。自去年12月阿斯利康收购亘喜生物后，不到半年时间，就有4家中国Biotech被外资药企抄底：2024年1月，诺华收购信瑞诺医药；3月，Nuvation Bio收购葆元医药；4月，Genmab收购普方生物。通过并购、BD（授权引进）提升企业竞争力和市场地位，是外资药企最惯用的策略。医药史上并不缺乏这样的案例，比如艾伯维收购艾尔建、阿斯利康收购亚力兄制药（Alexion）、罗氏收购基因泰克等，都是赫赫有名的收购战绩。尤其这两年，中国ADC药物对外授权交易数量已超越美国，成为巨头们竞相攻占的高地。中国及美国的ADC对外授权交易；图片来源：药明合联招股书，华创证券研报在这层背景下，Genmab选择拿下拥有新一代ADC技术平台的普方生物，并囊括了多款具备大药潜质的药物管线。目前，普方生物已有3款下一代ADC产品进入临床阶段，包括针对卵巢癌和子宫内膜癌的潜在BIC药物PRO-1184（FRα ADC）、CD70 ADC药物PRO1160、PTK7 ADC药物PRO1107，以及一款即将进入临床阶段的EGFR/c-MET双抗ADC药物PRO1286。要知道，为了拿下全球首款且目前唯一获批的FRα ADC药物Elahere，艾伯维于去年11月耗资101亿美元收购了ImmunoGen；EGFR/c-MET双靶点药物也是MNC巨头必争的肺癌高地，强生EGFR/c-MET双抗埃万妥单抗可针对EGFR-TKI耐药，剑指50亿美元销售峰值。外资药企扫货中国Biotech的“阳谋”：不仅在于市场扩张、技术互补、丰富产品线，提升其在医药市场的影响力和议价能力，更在于实现本土化战略转型。在这方面，阿斯利康无疑是在中国商业化最为成功的MNC巨头，2023年中国区贡献营收达58.76亿美元（约合417亿人民币）。收购亘喜生物，便是阿斯利康深化在华发展策略的又一次重要落子。亘喜生物布局了多款下一代CAR-T细胞疗法管线，包括BCMA/CD19双靶点CAR-T疗法GC012F、GC509（双靶点）、GC502（CD19/CD7双靶点）、GC508（BCMA/CD7双靶点）和针对实体瘤的GC506（Claudin 18.2靶点）。亘喜生物产品管线；图片来源：公司官网毫无疑问，此次收购亘喜生物将为阿斯利康扩充细胞疗法管线，其中GC012F有望成为针对多发性骨髓瘤、其他各类恶性血液肿瘤以及自免疾病（包括系统性红斑狼疮）的新一代治疗方案。尤其亘喜生物开发的FasTCAR次日生产技术平台，未来还有望应用于治疗罕见病。而罕见病业务已经成长为阿斯利康的第三大支柱，2023年实现收入77.64亿美元，同比增长10%。可见，当阿斯利康点燃了中国创新药行业的第一把“星火”后，这片广阔的“原野”激起了创新的燎原之势。2外资药企的“橄榄枝”，国产创新药“变天了”？事出必有因。外资药企之所以抄底国内Biotech，既是双向的奔赴，也在于中国创新药企的研发能力得到认可。通过收购中国Biotech实现本土化战略转型，已经成为外资药企在华发展的重要策略。根据招商银行研究院研报，2023年至今，披露交易金额的海外MNC收购国产创新药海外权益或者并购资产的交易共18起，同比增长125%。2023年至今MNC引入/并购的国产创新药资产（披露交易金额）；资料来源：Insight数据库、招商银行研究院；备注：统计不包括技术/平台就国内药企而言，由于创新药行业面临资本寒冬、上市难度不断加大，导致IPO终止事件频频发生，且越来越多Biotech公司开始寻求通过并购来实现资本退出和市场拓展。相较于传统的IPO等退出方式，并购具有操作灵活、周期短、高效等优势，加之可为企业提供更快的资金回流、获得更多的资源支持和更广阔的市场机会，因此备受企业青睐。此时外资药企的进入，无疑能为国内Biotech缓解融资困境，并加速创新药物的研发和商业化。可以预见，未来一段时间并购将成为国内创新药企的重要退出路径。当然更重要的是，中国创新药企研发实力和创新潜力的不断爆发，才是促成这一项项并购案的关键。这也是为何近年来，国产创新药会吸引MNC巨头频繁扫货的重要原因。根据insight数据库，2016-2019年，我国医药License out交易数量均不足20个，但自2020年以来大幅攀升，交易金额也是水涨船高；2024年海外授权交易火爆依旧，1月仅前两周就产生12笔License out交易，首付款3.3亿美金，交易总额达90.46亿美金。我国医药license-out交易金额（右轴，美元）和交易数量（左轴，个）；图片来源：insight，长城证券产业金融研究院从交易金额看，近两年均有多项国产创新药达成超20亿美元对外授权交易。例如，科伦博泰将7款ADC候选药物以潜在交易总额94.75亿美元授予默沙东；康方生物将PD-1/VEGF双抗依沃西单抗以50亿美元交易总额授予Summit Therapeutics；天演药业将独有的安全抗体SAFEbody技术授予赛诺菲，开发新一代掩蔽抗体候选药物，全部合作交易金额潜值25亿美元。2023年，百利天恒就EGFR/HER3双抗ADC药物BL-B01D1与BMS达成最高84亿美元的授权合作，还有诚益生物将小分子GLP-1RA药物ECC5004授予阿斯利康，也达成了约20亿美元的潜在交易总额。特别是“当红炸子鸡”ADC药物，中国药企对外授权交易数量已超越美国，且2022年以来已达成超20项合作，交易总对价超过360亿美元。可见，无论是Biotech并购潮起，还是国产创新药License out交易大爆发，都表明国产创新药“变天了”。3并购潮起，国产创新药的“春天”各类外资药企收购的介入，将在各个方面改变国内创新药行业的竞争格局。这也意味着，国产创新药的“春天”还未远去。一则，外资企业通过收购获得了进入中国市场的“快车道”，以及本土企业的研发资源和市场渠道，从而更好地适应中国市场环境和政策变化，同时还能减少竞争对手，降低市场竞争的激烈程度，为其创造更有利的经营环境；二则，中国本土企业在面临外资竞争压力的同时，也将获得与国际接轨、学习国际先进经验的机会。这将有助于它们不断提升自身的综合实力和市场竞争力，并推动国内创新药行业的进步。以Genmab收购普方生物为例，18亿美元（约合130亿人民币）全现金收购的方式，让市场高呼：卖了个好价钱。毕竟，普方生物核心管线PRO-1184所处的FRα ADC赛道，在艾伯维重金押注后变得备受关注。Elahere作为全球首款且唯一获批的FRα ADC，市场预期销售峰值可达20亿美元。再加上，当前在研的FRα ADC药物不多，PRO-1184的进度处于全球前列，又具备潜在BIC潜力，未来或将有望改变FRα ADC的市场格局。全球FRα ADC药物研发进展；图片来源：insight，中信建投证券研报再看诺华收购信瑞诺医药，后者拥有2个处于临床后期的IgA肾病管线：Atrasentan和BION-1301。其中，Atrasentan正在全球开展III期试验，诺华计划今年向FDA提交加速批准申请，BION-1301也已启动III期MRCT研究。除上述两款管线外，诺华还布局了首款CFB抑制剂Iptacopan，目前该药已于2023年12月获FDA批准治疗成人阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH），并预计今年向FDA提交治疗IgA肾病的加速审批申请，有望成为全球首个治疗IgA肾病的补体B因子抑制剂，诺华预计该药的销售峰值将超过30亿美元。据弗若斯特沙利文测算，2025年全球IgA肾病患者总数将达到近1000万人，同期市场规模将达到约12亿美元。而中国是IgA肾病的高发病国家，却未有专门针对IgA肾病的药物获批，自然是必争之地。从市场格局看，目前全球仅获批两款专门针对IgA肾病的药物：Nefecon、Sparsentan。其中，Nefecon已在中国申报上市，有望成为国内首款获批的特异性IgA肾病疗法，云顶新耀拥有该药在大中华区、新加坡和韩国的权益。这意味着，诺华已手握多款临近商业化的IgA肾病新药，未来将有望改变IgA肾病药物的市场格局。由上述可见，通过收购，外资药企和国内Biotech可以共同利用和优化资源，提高效率，推动各个创新药领域的创新和发展。— 结语 —  创新药行业是残酷的，无论哪个细分领域都有优胜劣汰的市场规则，稍有不慎就会跌入深渊。但创新药又是神奇的，一个靶点或一条管线，就能让一家Biotech涅槃重生。类似这样的案例，这几年并不少见。如今看来，有了外资药企的加持，国产创新药“变天了”，正逐渐从资本“寒冬”转变为生机勃勃的“春天”。参考文献：1.各家公司财报、公告、官网2.《20240117-医药行业：创新药license out交易加速，关注跨境和融资业务机遇》，招商银行研究院3.华创证券、长城证券、中信建投证券研报更多优质内容，欢迎关注↓↓↓

概述 近年来，嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法治疗血液恶性肿瘤成为细胞治疗的一项重大突破。迄今为止，美国食品和药物管理局（FDA）已经批准了六种CAR-T疗法，用于治疗非霍奇金淋巴瘤、B细胞急性淋巴细胞白血病和多发性骨髓瘤。自2017年推出Kymriah以来，CAR-T市场在2021年已增长至17亿美元，预计到2026年销售额将达到75亿美元，年增长率约为33%。到2033年，CAR-T疗法的使用将增加10%，研发工作将主要集中在开发下一代CAR-T疗法。目前，注册的大多数临床试验都基于所谓的第二代CAR，其由一个细胞外抗原结合区、一个共刺激域和一个CD3z信号域组成。不幸的是，尽管总体治疗效果显著，但仍有相当高比例的患者没有从CAR-T治疗中获益，总体应答率在50%至100%之间，由于应答的持久性有限，后续复发率高达66%。此外，它还与细胞因子释放综合征和神经毒性等不良反应有关。免疫学和分子工程的进展推动了新一代CAR-T细胞的构建，这些细胞武装了各种分子机制，包括额外的共刺激域、安全开关、免疫检查点调节、细胞因子表达或治疗干扰分子的敲除等。从而可以克服CAR-T疗法当前的局限性，增强疗效并减少不必要的副作用。目前，许多临床试验目前正在评估新型CAR-T疗法的安全性和有效性。下一代CAR-T细胞疗法 CAR-T疗法的创新前景可以分为两个方向：细胞来源和工程方法。随着从患者来源的自体细胞向更具可扩展性的异基因治疗方法的发展，以及最终的原位递送，持续的改进可能有助于解决制造和管理、安全性和反应持久性方面的局限性。同时，应用基因编辑和合成生物学工具，对CAR-T疗法的作用时间、位点和强度进行额外的控制和调整，可能提高其安全性和有效性。免疫检查点调节的武装CAR-T细胞CAR-T治疗中的免疫检查点调节旨在规避抑制性的肿瘤微环境。在血液肿瘤方面，评估该方法的所有临床试验都明确依赖于破坏程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）途径。尽管试验数量相对较少（n=8），但个别研究显示了调节PD-1信号的独特方法。TRUCKs–表达细胞因子的CAR-T细胞重定向用于通用细胞因子介导杀伤的T细胞（TRUCKs）是新一代CAR-T细胞，被设计为表达某些细胞因子，以增强CAR-T细胞的抗肿瘤效力，提高其持久性，并改变肿瘤微环境的特征。安全开关的CAR-T细胞常规CAR-T疗法伴随的治疗相关毒性促进了安全开关CAR-T细胞的构建。新技术使研究人员能够结合安全开关，通过在给予外源药物后诱导细胞凋亡、补体依赖性细胞毒性（CDC）或抗体依赖性细胞细胞毒性（ADCC）来清除CAR-T细胞。通用CAR-T细胞如今，传统CAR-T产品是由来自符合治疗条件的患者的自体T细胞制造的。该方法存在若干局限性，包括制造时间长、难以动员适当数量的T细胞以及严重治疗患者的T细胞质量降低。然而，利用分子工程产生异基因CAR-T细胞可以克服上述障碍。为了构建通用CAR-T，需要从供体来源的细胞中去除主要组织相容性复合物（MHC）和T细胞受体（TCR）分子。下一代CAR-T的临床前景 对目前全球CAR-T临床管线的分析我们可以看到，虽然大多数依然在利用传统的单抗原自体方法；然而，也有更多的下一代CAR-T管线进入临床。安全性安全开/关、可切换和逻辑门控平台可以支持CAR-T改善的安全性，并将CAR-T的适用范围扩大到更多的患者。将截短的表皮生长因子受体（EGFRt）结合到CAR-T细胞中是临床试验中常见的安全开关方法。EGFRt被cetuximab靶向，其能够通过CDC或ADCC去除。截至2022年8月，20项临床试验正在研究多种血液系统恶性肿瘤中基于EGFRt的CAR-T细胞。目前，没有关于在人体中启动EGFRt安全开关机制的可用数据。缺乏此类报告的原因可能是调查期间没有危及生命的不良事件。RQR8自杀基因是治疗给药后控制CAR-T细胞的类似方法。RQR8基因编码源自CD20和CD34抗原表位的细胞表面蛋白。该策略能够在给予rituximab后通过CDC或ADCC清除CAR-T细胞。目前，NCT03590574临床试验正在研究外周T细胞淋巴瘤（PTCL）中基于RQR8的CAR-T细胞。初步结果显示，ORR为67%，56%的患者实现了完全代谢反应（CMR）。另一项试验NCT03287804因治疗多发性骨髓瘤的初步疗效不理想而终止。诱导型半胱天冬酶9（iCasp9）的加入是CAR-T安全开关的一种独特方法。在给予AP1903后，特别修饰的胱天蛋白酶9发生二聚并触发凋亡途径。目前，17项临床试验正在评估基于iCasp9的CAR-T细胞，但其中只有4项提供了初始数据。NCT03016377临床试验报告了一例ALL患者在CAR-T输注后出现神经毒性。AP1903给药后，症状完全缓解，唯一的不良事件是持续三天的2级胆红素升高。有趣的是，尽管消除了90%以上的CAR-T细胞，研究人员仍观察到临床上显著的抗白血病反应。在NCT02274584试验中，仅发表了一例霍奇金淋巴瘤患者的病例报告，显示暂时部分缓解。此外，NCT03125577试验报告了4名患者的数据，所有患者在CAR-T输注后出现CR。有效性武装CAR-T可以改善细胞归巢和向实体瘤的渗透，并可能使它们克服免疫抑制肿瘤微环境。同样，多靶向CAR-T解决了受体异质性和抗原逃逸挑战，使肿瘤类型的覆盖范围更广，并可能具有更持久的抗肿瘤活性。例如，Gracell的GC012F是一种自体BCMA/CD19双靶向CAR-T疗法，目前正在进行高危复发/难治性多发性骨髓瘤的Ib/II期试验。2023年美国临床肿瘤学会年会上的最新数据显示，29名患者的ORR为93%，残余病灶阴性率为100%，中位无进展生存期为38个月，有深刻而持久的反应。通用性异基因CAR-T可以通过简化制造和给药流程，实现成本和适用患者数量的提升。然而，对于同种异体方法，安全性仍然令人担忧，特别是移植物抗宿主病（GvHD）的风险。Caribou的CB-010是一种异基因抗CD19 CAR-T疗法，通过敲除T细胞受体α基因来降低GvHD的风险。在ANTLER I期试验的最新进展中，CB-010在16名复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者中显示出94%的总有效率和44%的6个月CRR。该方案也具有良好的耐受性，没有3级或更高级别的CRS或GvHD，与良好的自体CAR-T产品的安全性相当。小结随着研究数据的积累和分子工程的广泛应用，新一代CAR-T细胞治疗在临床上逐渐趋于成熟。最成功的新一代CAR-T细胞有可能是通用同种异体CAR-T细胞（使用CRISPR/Cas9技术制造），其特征在于免疫检查点抗性，并表达将T细胞运输到肿瘤部位的细胞因子。此外，这种结构将包含用于管理潜在毒性的安全开关机制。这种组合可能克服CAR-T细胞疗法当前的局限性，并有助于改善患者的治疗结果。参考文献：1.Next generations of CAR-T cells - new therapeutic opportunities in hematology? Front Immunol.2022 Oct 28;13:1034707.2. The next-generation CAR-T therapy landscape. Nat Rev Drug Discov. 2023 Sep 6.封面图来源：123rf版权声明/免责声明本文为授权转载文章。本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。如有任何问题，请与我们联系。衷心感谢!药时代官方网站:www.drugtimes.cn联系方式:电话:13651980212微信:27674131邮箱:contact@drugtimes.cn点击这里，观看精彩直播！