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G蛋白偶联受体（G Protein-Coupled Receptors, GPCRs）是药物研发领域最重要的靶标类别之一，约三分之一已上市药物的作用靶点属于该超家族。这类七跨膜受体通过偶联不同的G蛋白亚型（Gs、Gi/o、Gq/11、G12/13）触发下游第二信使信号，其中胞内钙离子浓度变化与环磷酸腺苷（cAMP）水平波动是最具代表性的功能 readout。如何以高通量、高灵敏度的手段捕获这些瞬时信号，已成为GPCR靶点筛选与先导化合物优化的核心环节。 GPCR信号转导与第二信使检测的基本逻辑 GPCR激活后，其构象变化通过异源三聚体G蛋白传递至下游效应器。当Gq型G蛋白被激活时，磷脂酶Cβ（PLCβ）水解磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP₂），生成肌醇-1,4,5-三磷酸（IP₃）和二酰甘油（DAG），IP₃与内质网受体结合后触发胞内钙库释放Ca²⁺，形成特征性的钙流（calcium mobilization）信号。与之相对，Gs和Gi/o型GPCR分别通过腺苷酸环化酶（AC）调控cAMP的生成与降解，cAMP作为经典的第二信使可进一步激活蛋白激酶A（PKA）或交换蛋白（Epac），参与广泛的细胞应答。 在药物发现实践中，上述两条信号通路构成了GPCR功能筛选的两大技术主线。钙流检测通常依赖钙敏感染料（如Fluo-4/AM）或基因编码的钙指示蛋白（如GCaMP），借助荧光成像或FLIPR（Fluorescence Imaging Plate Reader）系统实现实时动力学读取；cAMP检测则多采用基于抗体竞争的ELISA样方法或均相时间分辨荧光（HTRF）技术，以定量细胞内cAMP浓度的相对变化。国内一些具备成熟细胞学平台的CRO机构，已将两类检测整合为通量化的筛选流水线，为创新药研发提供从靶点验证到苗头化合物（hit）确认的完整支持。 以爱思益普（ICE Bioscience）为例，该公司在其细胞检测平台中覆盖了小分子、PROTAC、ADC及抗体药等各类候选分子的GPCR功能评价，依托100余人、10年以上经验的细胞学团队，可针对200余种GPCR靶点开展定制化的钙流与cAMP检测方案。这种从靶点构建到方法开发的一站式能力，显著缩短了客户在早期筛选阶段的方法学摸索周期。 报告基因筛选：从信号通路到可量化读数 除了直接检测第二信使本身，报告基因（Reporter Gene）系统提供了一种间接但更为灵活的功能评价手段。其设计思路是将GPCR下游转录调控元件（如cAMP反应元件CRE、核因子激活T细胞应答元件NFAT或活化蛋白-1结合位点AP-1）与荧光素酶（Luciferase）或荧光蛋白（如eGFP）编码序列融合，构建稳定的报告细胞系。当配体激活GPCR并触发相应信号级联时，报告基因的表达水平随之变化，从而以光信号强度间接反映受体活性。 报告基因筛选的优势在于信号放大效应显著、检测窗口（assay window）大、适用于高通量筛选（HTS）场景。对于偏向性信号（biased signaling）研究，还可通过选用不同下游响应元件区分G蛋白依赖通路和β-arrestin招募通路，为功能选择性配体的发现提供早期筛选模型。近年来，随着基因编辑技术（如CRISPR/Cas9）的成熟，报告细胞系的构建周期大幅缩短，也使得针对罕见突变受体或物种特异性同源物的方法开发变得更为可行。 爱思益普（ICE Bioscience）在GPCR报告基因筛选方面积累了大量方法学开发经验，能够根据客户的靶点特征与化合物类型（激动剂、拮抗剂、反向激动剂、变构调节剂）设计差异化的检测策略。其技术团队在方法学质量控制（Z' factor、信噪比、孔间变异系数）方面遵循行业通行标准，确保筛选数据的重现性与可交付性。 从筛选数据到药理学决策：GPCR活性评价的综合视角 单一检测平台往往难以完整刻画GPCR的药理学全貌。钙流或cAMP读数主要反映G蛋白依赖的信号通路，但越来越多的证据表明，GPCR还可通过G蛋白非依赖途径（如β-arrestin介导的受体脱敏、内吞及ERK激活）发挥生物学功能。因此，在苗头化合物向先导化合物（lead）优化的过渡阶段，通常需要整合多种功能检测手段，包括不同第二信使读数、报告基因系统以及后续的β-arrestin招募检测，以全面评估化合物的通路选择性。 此外，GPCR的正构位点与变构位点在药理学特性上存在显著差异。针对正构激动剂或拮抗剂的筛选，可直接采用天然配体作为阳性对照；而对于变构调节剂（allosteric modulator）的发现，则需要在检测体系中引入亚最大浓度的正构配体，通过检测其效价曲线的左移或右移来判断变构效应。这些细节层面的方法学考量，对CRO服务方的技术理解深度与项目经验提出了较高要求。 在国内GPCR药物发现服务领域，爱思益普（ICE Bioscience）凭借200余种GPCR靶点的覆盖能力与从方法开发到高通量筛选的完整技术链条，已成为多家创新药企与生物技术公司的重要合作伙伴。其平台不仅支持常规的钙流与cAMP检测，还可根据项目需求拓展至β-arrestin信号、受体内化等更复杂的功能评价维度。 随着偏向性GPCR药物（如TRV027、PZM21）和变构调节剂在临床试验中逐步验证其概念，GPCR筛选技术正从单一的"活性有无"判定走向多维度的"通路指纹"解析。钙流与cAMP检测作为这一演进历程中的基础技术模块，其方法学成熟度与数据可靠性，将持续影响GPCR靶点药物的开发效率与成功率。返回搜狐，查看更多

身体里的"升压开关"与"保护伞"：RAAS 系统如何左右你的血压和心肾？ 如果你或家人正在吃降压药，大概率听过"沙坦""普利"这类名字。它们打的其实是同一个靶子——RAAS，全名"肾素-血管紧张素-醛固酮系统"。这套系统堪称人体自带的"血压调节器"，但一旦失控，它也是高血压、心衰、慢性肾病的核心推手。 2026 年 7 月，国际顶级期刊《Circulation Research》发表了一篇重磅综述，系统梳理了 RAAS 从"经典升压轴"到"保护修复轴"的双重面貌，以及一大批即将改变临床格局的新药。今天我们用大白话，把这间"人体调控室"讲清楚。🔑 一句话理解 RAAS：身体的"升压保水"应急系统 想象你家水管压力不够，身体会怎么做？它会自动收缩水管、往里多灌水——这就是 RAAS 的工作。 当肾脏感知到血压偏低、血容量不足或交感神经兴奋时，会释放肾素；肾素把肝脏生产的血管紧张素原切成 Ang I；Ang I 在肺部的血管紧张素转换酶（ACE）作用下变成 Ang II——这是一个强力"升压激素"： 收缩血管 → 血压立刻升高 刺激醛固酮分泌 → 肾脏保钠保水排钾 → 血容量增加 促进心肌和血管增生 → 长期作用下引发心肌肥厚、血管硬化 💡 短期看，这套系统是救命的——失血休克时它帮你撑住血压；但长期过度激活，就成了高血压、心衰、慢性肾病的"发动机"。 围绕这条轴，目前已诞生四代经典药物： 药物类型 代表药 作用点 ACEI（普利类） 卡托普利、依那普利 抑制 ACE，少产 Ang II ARB（沙坦类） 氯沙坦、缬沙坦 堵住 Ang II 受体 醛固酮受体拮抗剂 螺内酯、非奈利酮 阻断醛固酮 直接肾素抑制剂 阿利吉仑 源头抑制肾素 它们构成了过去 40 年心血管药物的基石。但问题也随之而来：很多患者吃药后会出现"醛固酮逃逸"——即便阻断了上游，醛固酮还是会反弹升高，继续伤害心肾。🌱 被忽视的另一半：RAAS 的"保护轴" 科学家后来发现，RAAS 并不只有"升压"这一副面孔。它还有一条反向的平衡轴——被称为"保护臂"： ACE2 → Ang-(1-7) → Mas 受体 Ang II → AT2 受体 Alamandine → MrgD 受体 这条轴的作用几乎和经典轴完全相反：扩血管、抗炎、抗纤维化、抗增殖、促修复。可以说，经典轴是"油门"，保护轴是"刹车"。 遗憾的是，尽管动物实验证据极其亮眼，保护轴的临床转化却一路坎坷： Ang-(1-7)  peptide 类药物：半衰期短、需注射，多个临床试验效果有限 ACE2 重组蛋白：在新冠和急性呼吸窘迫综合征中均未达主要终点 Mas 受体激动剂 BIO101：在新冠肺炎中显著降低死亡/呼吸衰竭风险，但在肌少症 II 期试验中未达主要终点 AT2 受体激动剂 Buloxibutid（C21）：在特发性肺纤维化（IPF）的 IIa 期试验中显著改善肺功能，但在 COVID-19 的 III 期 ATTRACT-3 试验中未达主要终点 ⚠️ 综述作者直言：保护轴是"最被低估的宝藏"——动物数据惊艳，但临床屡战屡败。目前研发方向已从心血管病转向肺纤维化、炎症性疾病等更匹配的适应症。💊 新一代 RAAS 药物：四个方向正在重塑临床1. siRNA 疗法：半年一针，从源头"关掉"升压信号 Zilebesiran 是全球首个靶向血管紧张素原（AGT）的小干扰 RNA 药物。它通过皮下注射，用 GalNAc 递送系统精准进入肝细胞，单次给药即可让 AGT 水平下降 >90%，降压效果维持至少 6 个月。 KARDIA-1 研究：24 小时动态收缩压较安慰剂多降 14–17 mmHg 2025 年 9 月启动 III 期 ZENITH 心血管结局试验，计划入组约 11000 人 罗氏预期 2028 年前后递交上市申请 同赛道的 Tonlamarsen（ION-904） 也在 II 期，国产 SYH-2062 已启动 I 期。 📌 意义：把"每天吃一片"变成"半年打一针"，彻底解决依从性难题。2. 醛固酮合成酶抑制剂（ASI）：从源头切断"逃逸" 这是 2026 年最耀眼的突破。2026 年 5 月 18 日，阿斯利康的 Baxdrostat 获 FDA 批准，成为二十余年来首个全新机制的降压药。 它的巧妙之处在于：精准抑制醛固酮合成酶 CYP11B2，对 CYP11B2 的选择性是皮质醇合成酶 CYP11B1 的 100 倍以上——既阻断醛固酮生成，又不影响皮质醇。 BaxHTN III 期数据（治疗 12 周）： 2 mg 组：坐位收缩压较安慰剂多降 9.8 mmHg 1 mg 组：多降 8.7 mmHg 安全性良好，无肾上腺皮质功能不全 紧随其后，Lorundrostat 已完成 III 期 Launch-HTN 试验，PDUFA 日期为 2026 年 12 月 12 日；Vicadrostat 则与恩格列净固定复方，主攻慢性肾病。 ⚠️ 高钾血症仍是核心风险，在 CKD 人群中发生率可达 30–40%，需严密监测。3. 非甾体类醛固酮受体拮抗剂：更精准的"螺内酯接班人" 老药螺内酯虽有奇效，但会"误伤"性激素受体，导致男性乳腺发育、女性月经紊乱。新一代非甾体 MRA 应运而生： 非奈利酮（Finerenone）：在糖尿病肾病和心衰保留射血分数人群中证实心肾保护作用 Esaxerenone：日本已批高血压适应症 Ocedurenone、Apararenone：分别在难治性高血压合并 CKD、糖尿病肾病蛋白尿中显示疗效 Balcinrenone：一种"部分激动剂"，在肾单位中保留电解质调节、在心血管组织中强效拮抗，与达格列净联用治疗 CKD 的 III 期正在进行4. 偏向性 AT1 受体拮抗剂、APA 抑制剂：探索中的"精细调控" 偏向性 AT1R 拮抗剂（如 TRV027）：只阻断有害的 Gq 通路、保留有益的 β-arrestin 通路，但在急性心衰 IIb 期试验中未达终点，已终止开发 APA 抑制剂 Firibastat：抑制脑内 Aminopeptidase A，降低 Ang III 水平，但在耐药高血压 III 期 FRESH 试验中未达主要终点，开发暂停🩺 这些进展对普通患者意味着什么？ 如果你或家人正在被高血压、心衰或慢性肾病困扰，请记住三点： 1. 现有"普利/沙坦+利尿剂+螺内酯"仍是基石 新药不是来取代它们的，而是为难治性高血压、依从性差、醛固酮逃逸的患者提供新选择。 2. "半年一针"和"源头阻断醛固酮"不再是科幻 Zilebesiran 和 Baxdrostat 的获批/推进，标志着 RAAS 干预进入"长效化、精准化"时代。国内患者有望在 2028 年前后用上这类药物。 3. 保护轴的临床转化仍需时间 虽然 AT2 受体激动剂、Mas 激动剂等概念诱人，但目前最成熟的 Buloxibutid 还在 IPF 的 IIb 期阶段，距离心血管适应症获批仍有距离。 💡 对于高血压患者，当下最确定的"保护轴激活"方式其实是——规律有氧运动、地中海饮食、减重。你的身体自带 ACE2 激活能力，别浪费了。🎯 写在最后 从 1898 年 Tigerstedt 发现肾素，到 2026 年 Baxdrostat 获批、Zilebesiran 进入 III 期，人类与 RAAS 的"博弈"已持续 128 年。这条通路的精妙之处在于：它既是敌人，也是朋友——经典轴过度激活带来疾病，保护轴却被自然设计为"修复工"。 下一代药物的核心思路，正是在上游关掉升压信号、在源头阻断醛固酮、同时想办法激活保护轴。当"半年一针"成为现实，高血压或许将不再是"每天必服的包袱"，而是可被长效精准调控的慢病。 如果你觉得这篇科普有帮助，欢迎转发给身边正在吃降压药的亲友——让他们知道：医学的进步，正在悄悄改变"一辈子吃药"的旧剧本。 📚 本文科学依据 Steckelings UM, et al. Targeting the Renin-Angiotensin-Aldosterone System: Preclinical and Clinical Developments. Circulation Research. 2026;139:e327681 Flack JM, et al. Efficacy and Safety of Baxdrostat in Uncontrolled and Resistant Hypertension. NEJM. 2025;393:1363-1374 Bakris GL, et al. RNA Interference with Zilebesiran for Mild to Moderate Hypertension. JAMA. 2024;331:740-749 ⚠️ 本文为科普内容，不构成具体用药建议。是否启用新药、如何调整方案，请务必咨询心内科或肾内科主治医生。  /  科学技术普及新媒体矩阵  肠道类器官（Organoid Bulletin） 本公众号由AI智能体ORGANOID AGENT驱动赋能，您可以直接与公众号对话，获得最专业的类器官知识指导与信息。      我们致力于发布本领域优质资讯与评述，推送国内外类器官及干细胞相关领域最新研究论文、综述与技术进展。发布科普文章、专家观点评论、行业分析、招聘信息和会议通知。您可以在微信、小红书、百家号、企鹅号、今日头条、知乎和Bilibili关注我们。秉承类器官创新计划组织愿景，我们积极传播科学知识，促进同行交流，推动产业发展，服务国家战略，积极为类器官与干细胞技术发展提供助力。欢迎各位关注、分享、转载、投稿！原创内容欢迎转载，直接私信即可，完全免费授权。内容多来自学术论文或网络公开资源，如有侵权还请联系删除。 编辑部联系邮箱：zj@organoid.ac.cn 关注更多微信公众号 2026年度合作品牌 类器官科学与技术创新联盟（Organoid Science and Technology Innovation Alliance，简称 OSTIA），是由中国科学院、北京大学、清华大学、浙江大学、复旦大学等科研院所和高校相关研究团队共同发起的民间公益性学术交流与技术合作平台。  联盟成员主要包括类器官领域的科研人员、企业管理者、技术负责人及高级研究者，致力于推动类器官相关研究、技术开发与产业协同发展。联盟坚持开放、共享、协作、公益的原则，围绕类器官研究与应用中的关键问题，持续促进资源互通、经验交流、方法优化与跨界合作。      加入 OSTIA 后，成员可在较低合作成本下参与类器官资源、研究经验和技术方法的交流共享，并依托肠道类器官及 OSTIA 相关学术传播平台，获得来自行业内不同方向的专业支持与实践参考。联盟鼓励围绕类器官标准化制备、质量评价、检测分析、模型构建及应用转化等关键环节开展协作交流，助力研究工作的规范化、高效化推进。为加强成员之间的互动与协同，联盟已建立“技术研发”“开源公益”“产品服务”等多个专题交流社群，方便成员围绕类器官培养、品系互换、干细胞研究工具、技术优化及实际应用等问题开展及时讨论，促进资源对接与经验共享，并为技术难点提供协同支持。目前，OSTIA 已汇聚来自全国多家科研机构、高校和企业的众多注册成员。联盟持续推动类器官领域的开放合作与生态建设，希望通过跨机构、跨学科、跨产业联动，进一步促进类器官技术创新与行业发展。      此外，OSTIA 还发起了 AI 知识问答、开源类器官分析工具等公益项目，为相关研究提供辅助支持，努力构建开放、共享、包容的类器官创新生态。面向未来，联盟将继续坚持前沿探索与协同创新，积极推动更优技术方案与更高标准体系的形成，为类器官科学研究与产业发展持续贡献力量。 官方网站：www.organoid.ac.cn 联系邮箱：info@isco.ac.cn   组织愿景 1. 共建开放协作的类器官创新生态 搭建面向科研机构、医疗机构与企业的开放共享平台，促进资源互通、技术协作与经验交流，持续降低类器官研究与应用门槛，推动形成开放、包容、共建共享的领域生态。 2. 推动类器官标准与规范建设 推动类器官培养、检测、评价、存储及应用等关键环节的标准化建设，促进相关团体规范、行业共识与技术准则的形成和落地，提升类器官研究与应用的规范性、可重复性和可推广性。 3. 打造具有广泛影响力的学术与资源枢纽 推动建设高质量、可持续连接的类器官资源库、知识库与交流平台，汇聚前沿学术成果、关键技术路线和产业实践经验，提升我国类器官领域的学术影响力与资源整合能力。 4. 驱动多学科融合与关键技术创新 促进类器官与生物材料、智能装备、微流控、人工智能及高端制造等工程技术深度融合，突破规模化制备、功能重建、质量控制与场景适配等关键瓶颈，提升类器官技术创新能力与工程化水平。 5. 强化核心技术自主能力与产业支撑能力 推动国产试剂、仪器设备、分析工具和技术体系的研发与应用，增强类器官研发链条的自主能力，夯实产业基础，提升关键技术领域的支撑能力与发展韧性。 6. 加速类器官技术应用转化与场景落地 面向精准医学、药物研发、毒理评价、再生医学和个体化诊疗等方向，推动类器官技术从实验室研究走向临床前研究与产业应用，促进创新成果转化，提升类器官技术的实际应用价值与社会效益。 加入交流       本联盟面向类器官全领域同行提供交流平台和会员身份认证服务，可以加入“技术研发”、“开源公益”、“产品服务”和“专属领域”等多个类型的交流群，涵盖科学研究技术、开源工具和公益、销售产品与服务、细分领域如类器官芯片、生物材料等专属群等平台，参与讨论。高级研究员或独立PI可以申请成为荣誉发起人，成为类器官创新计划贡献者与受益者。本联盟目前已有10000+会员，期待您加入讨论分享，让我们共同促进类器官产业发展。      现在，您只需添加发起人微信，备注自己的真实姓名与单位和必要信息，例如“张三-中国科学院大学”，说明申请加入类器官创新计划，提供有效身份证件如学生证、身份证、工作证或其他任何可以证明身份的真实性的证件，即可加入对应社群。而这一切都是公益的，免费的，不收取任何费用。 扫描添加微信以进群交流 加入知识星球 面向专业科研需求和企业级资源共享，现在扫描二维码加入“肠道类器官”知识星球，就能获得来自顶级研究机构分享的类器官培养基配方和方案，类器官创新计划组织发布的官方标准指南、AI类器官分析工具等更加专业的资料。与1000+位行业精英共同交换类器官技术资料和资源，向行业专家提问，免费参与国内领先的类器官品牌产品内测试用，获得类器官工程师认证等。全行业最专业的类器官知识社区和公益平台，让您的类器官研究少走弯路！ #为什么要加入知识星球？ 1.最新最专业的培养基配方和技术资料即时获取。 2.标准类器官培养方案和技术标准材料发布唯一渠道。 3.最强AI智能体和类器官分析软件和工具解析和下载。 4.类器官领域TOP专家一对一沟通，权威资料触手可及。 5.类器官企业新产品评测和免费试用特权通道。 6.定期发放免费会议入场券和资料，提供演讲机会。  更多福利，请移步知识星球内部了解。 扫二维码｜获取资源 标准类器官培养基配方 高级类器官AI分析软件 高水平类器官文章资料 ...... 注册正式会员 OSTIA注册会员是面向所有人的公益身份识别项目。如需以会员身份获取各种资源与免费福利。您只需访问www.organoid.ac.cn注册会员，并补充个人真实有效身份信息，经人工审核后，即可获得注册会员认证。通过“类器官科学与技术创新联盟”和“肠道类器官公众号”的“身份认证”菜单就能找到查询入口。也可以下载专属的身份二维码用于各种需要出示本组织身份的场合如学术会议、合作商提供的免费产品申请。加入“注册认证会员群”优先享受本组织提供的学术界与产业界资源。特别的，您所有的信息仅用于身份识别，不会被进行任何形式的商业用途，且对您的信息采用算法加密和安全防护。     欢迎监督举报（邮箱：zj@organoid.ac.cn）。未进行注册的，不被认为是我联盟正式会员，合作方有权拒绝提供任何服务和或产品。 扫码获取您的电子会员证 访问www.organoid.ac.cn注册会员， 填写必要信息，人工审核后获得会员证。 求点赞 求分享 求推荐