Ipragliflozin L-Proline

点击这里，欣赏重磅直播！来源：药渡   撰文：小七    编辑：丸子大约40%的药物分子在几个关键理化参数上（如溶解度，渗透性和稳定性等）有着令人不满意的表现。药物共晶是药物分子和配体之间通过非共价键作用形成的具有固定计量比的多组分晶体。由于共晶可以在不改变化合物结构的基础上改变其理化性质，且具有专利属性，因此近些年针对共晶的研究也越来越热门。提到共晶，则必须提到配体。共晶配体的选择对于共晶的形成以及药物性质的改善有至关重要的作用。作为共晶筛选中常会用到的一类配体——氨基酸，正受到科学家们越来越多的关注，而氨基酸配体中报道最常见的则是脯氨酸。本文主要聚焦于以脯氨酸作为共晶配体对于药物性质的改善。1氨基酸背景在自然界中有300多种氨基酸，是同时含有氨基和羧基的有机化合物。这些化合物在一般情况下是稳定的，具有高熔点（通常高于200 ℃），且可溶于水，其中溶解度最大的是脯氨酸，最小的是酪氨酸。由于侧链的不同，不同氨基酸具有不同的生化功能。主要的功能包括：合成蛋白质，代谢通路调控，调节基因表达，激素分泌和细胞信号等。这其中只有20多种氨基酸被用来构成蛋白质，根据人体是否能够自身合成，可以将氨基酸分为必需氨基酸和非必需氨基酸。氨基酸具体结构如图1所示。由于氨基酸同时存在羧基和氨基，因此可以作为酸贡献质子或者作为碱接受质子。氨基酸的电荷状态取决于所处环境的pH值，调节pH值可以使氨基酸带正电荷或负电荷，也可使它处于正负电荷数相等，即净电荷为零的两性离子状态，这时对应溶液的pH值称为该氨基酸的等电点。所有氨基酸除甘氨酸外都具有光学活性。在安全性方面，具体如表1所示，法规状态都属于GRAS或REG。这也使得氨基酸成为共晶筛选的理想配体。氨基酸中最常见的共晶配体是脯氨酸，与其他大多数氨基酸相比，脯氨酸是一种结构受限的、刚性较好的化合物。其具有的五元环“侧链”在氨基酸中是一种非典型的结构。在共晶形成过程中，相比于其他更具有柔性的配体而言，这种刚性结构可以认为具有一定的熵的优势。除此之外，其良好的水溶性（130 g/100 mL）也使得脯氨酸成为更受青睐的共晶配体。 图1 20种氨基酸的名称，分子量，亲水性，蛋白质中出现概率，和水溶性(g/100 mL, 25 ℃) [2]表1 一些重要氨基酸的法规状态[3] 注：FL/ADJ:与香料一起使用；FS:允许在标准化食品中作为可选成分；MISC:多种用途；NUTR:营养物质；DS:膳食补充剂；REG:已申请并颁布法规的食品添加剂；GRAS:通常被认为是安全的2相关案例1提高药物稳定性Suglat®于2014年1月获日本医药品医疗器械综合机构批准上市，其主要活性成分为伊格列净-L脯氨酸共晶。该药是一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2 (SGLT2) 抑制剂，主要用于治疗Ⅱ型糖尿病。这个共晶药物的上市是晶体工程用于改善药物性质的一个经典的案例。伊格列净原料本身会受到环境湿度影响从无水合物可逆转变为非化学计量比的水合物。如图2所示，伊格列净在大约30% RH时会吸水形成水合物，水合物在低于30% RH时又会转变为无水合物。由于转化的湿度点与环境湿度接近，如果不加以干涉，将会导致药物生产和储存过程中出现水合物转化的问题。针对上述问题，研究者首先进行了晶型筛选，尝试了大量溶剂，但仅仅只得到了溶剂合物，没有得到理想的无水晶型。且由于伊格列净本身结构中不含有酸碱基团，因此成盐也不是合适的策略。针对这种中性化合物，毫无疑问，共晶是值得尝试的手段。最终研究者通过和氨基酸配体的共晶筛选，将伊格列净和等摩尔的L-脯氨酸在甲醇中加热搅拌，缓慢冷却后成功得到了共晶。共晶的水分吸附图如图3所示，结果表明共晶成功解决了原料吸湿性的问题。 图2 伊格列净的水分吸附和解吸附图[4] 图3 伊格列净-L脯氨酸的水分吸附和解吸附图[4]2提高药物溶出和吸收杨梅素具有多种药理活性，例如抗癌、抗糖尿病和肝脏保护等。但由于水溶性差，杨梅素在大鼠中的口服生物利用度极低（<10%）。为了克服这个问题，研究者通过在乙醇中混悬的方法成功制备了杨梅素与脯氨酸的1:2的共晶体。从粉末溶出结果（图4）可以看出，共晶在40分钟时达到峰浓度7.25 μg/mL，大约是杨梅素原料本身最大溶解度的8倍，并且是物理混合组的3倍。说明杨梅素与脯氨酸形成共晶后确实极大改善了溶出情况。从大鼠体内PK（图5）来看，形成共晶后，杨梅素的Cmax提高至3.45倍，AUC也有明显提高，共晶的生物利用度约是原料组的3倍，而Tmax也从原料组的4 h缩短至共晶组的2.6 h。同时可以发现共晶组和原料组的T1/2并没有发生变化，说明形成共晶后并没有改变杨梅素在大鼠体内的消除行为。 图4 杨梅素，杨梅素共晶以及物理混合组的粉末溶出（pH 4.5）[5] 图5 杨梅素及杨梅素共晶在大鼠体内的血药浓度曲线[5]3提高药物渗透性吲哚美辛是一种众所周知的非甾体抗炎药，被广泛用于患有中度至重度风湿性关节炎、强直性脊柱炎、骨关节炎和急性痛风性关节炎的患者。吲哚美辛本身存在有七种多晶型，商用形式为form γ，然而其理化性质仍不理想，因此研究者希望通过将吲哚美辛和脯氨酸制备成共晶来进一步改善性质。为了获得预期的共晶，研究者尝试了吲哚美辛和脯氨酸不同的研磨比例，以及多种结晶溶剂，如甲醇、丙酮、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、氯仿和乙腈等。最终将吲哚美辛和脯氨酸以等摩尔比加乙醇研磨30分钟后，干燥研磨产物，并将其加到乙醇和乙腈（体积比2:5）的混合溶剂中，混悬3小时得到了吲哚美辛-脯氨酸共晶。根据其单晶结构图6，晶体中含有一分子的水，作为API和配体分子间氢键的桥接。接下来研究者使用Franz扩散池来比较了共晶和原料的渗透性。根据图7a所示，在前1 h，共晶随时间的渗透速率最高，随后在1-3 h内渗透速率稍有下降，最后到达平台期。根据图7b，共晶在第9 h时的渗透量 (0.2006 mg/cm2 ) 大约是原料本身 (0.1210 mg/cm2 )的1.66倍。这个例子说明吲哚美辛-脯氨酸共晶能提高药物本身的渗透性。 图6 吲哚美辛-脯氨酸共晶单晶结构[6] 图7 吲哚美辛原料和共晶的渗透性图[6]3小结脯氨酸由于其良好的安全性和水溶性，是共晶筛选过程中使用频率较高的配体之一。通过案例分析发现，药物与脯氨酸形成共晶后在稳定性，溶出和吸收，以及渗透性方面都有相应的改善。而在2022年5月，恒瑞医药的脯氨酸恒格列净片的成功上市，也提示我们在共晶筛选过程中可以多尝试一下氨基酸类配体特别是脯氨酸。参考文献：[1] Nugrahani, I.; Jessica, M.A. Amino Acids as the Potential Co-Former for Co-Crystal Development: A Review. [2] Anaëlle Tilborg, Bernadette Norberg, Johan Wouters. Pharmaceutical salts and cocrystals involving amino acids: A brief structural overview of the state-of-art. [3] Agustina Bongioanni, Maria Soledad Bueno, Belén Alejandra Mezzano, Marcela Raquel Longhi, Claudia Garnero. Amino acids and its pharmaceutical applications: A mini review. [4] Patent: Cocrystal of C-glycoside derivative and L-proline.[5] Mingyu Liu, Chao Hong, Yashu Yao, Hongyi Shen, Guang Ji, Guowen Li, Yan Xie.Development of a pharmaceutical cocrystal with solution crystallization technology: Preparation, characterization, and evaluation of myricetin-proline cocrystals.[6] Ling-Yang Wang, Yue-Ming Yu, Fu-Bin Jiang, Yan-Tuan Li, Zhi-Yong Wua and Cui-Wei Yan. The first zwitterionic cocrystal of indomethacin with amino acid showing optimized physicochemical properties as well as accelerated absorption and slowed elimination in vivo.封面图来源：123rf版权声明/免责声明本文为授权转载文章，版权归拥有者。仅供感兴趣的个人谨慎参考，非商用，非医用、非投资用。欢迎朋友们批评指正！衷心感谢！文中图片、视频为授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络根据CC0协议使用，版权归拥有者。任何问题，请与我们联系（电话：13651980212。微信：27674131。邮箱：contact@drugtimes.cn）。衷心感谢！推荐阅读全球首创降糖新药华堂宁®获批，拜耳建立糖尿病全病程管理模式深度 | 出海策略全解析，每一款创新药都需要「量身定制」的临床试验！【视频】明日开奖！2022诺奖得主即将诞生！您赞同徐亦迅博士的预测吗？｜请投票！～上海临床研究中心正式开工！预计2025年底竣工，2026年试运营成功药早，时代要好！药时代敬祝广大朋友们节日快乐！请欣赏优美歌曲和文章！～～健艾仕生物STAT5抑制剂在新冠肺炎引起的炎症因子风暴的临床试验进展顺利卢煜明因无创检测获拉斯克奖，距离诺奖还远吗？卡脖子 or 被卡脖子？生物制药产业供应链「国产替代」，已经需要争分夺秒！三款重磅PARP遇挫，FDA再「出手」，NMPA「如何面对」？刷新OS数据！H药登上JAMA主刊，PD-1治疗小细胞肺癌重大突破！点击这里，报名参加第三届中国新药CMC高峰论坛！

1月1日至1月7日，恒瑞医药囊获两款创新药，维迪西妥单抗和替雷利珠单抗分别获批一项新适应症，中药创新药再次爆发，多款抗感染新药迎来新进展，更多动态如下： 一、国内审评审批·新动态 本周CDE有51个受理号（37个品种）报生产办理状态更新，其中恒瑞医药的达尔西利、恒格列净，荣昌生物的维迪西妥单抗，百济神州的替雷利珠单抗，以及健民药业的七蕊胃舒胶囊备受关注。更多动态如下：  1、12月31日，国家药品监督管理局（NMPA）通过优先审评审批程序批准了恒瑞医药两款1类创新药的上市申请，分别是羟乙磺酸达尔西利片和脯氨酸恒格列净片。恒瑞医药在中国上市的创新药增至10款，另有13款创新药已经进入了临床3期，或者已经在上市申请的路上。 ◆ 羟乙磺酸达尔西利片（SHR6390） 达尔西利是首个中国原研CDK4/6抑制剂，本次获批适应症为联合氟维司群用于激素受体（HR）阳性，人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的经内分泌治疗后进展的复发或转移性乳腺癌的治疗。 在中国，已有四款CDK4/6抑制剂获得批准，分别是辉瑞的哌柏西利、礼来的阿贝西利、恒瑞医药的达尔西利，以及齐鲁制药的哌柏西利仿制药（辉瑞哌柏西利化合物专利（中国）到期日为2023年1月10日）。此外，国内专利布局“CDK抑制剂”的制药公司，还有上海勋和医药、正大天晴等。 本周，礼来的阿贝西利片在中国也获批了一项新适应症，联合内分泌治疗（他莫昔芬或芳香化酶抑制剂）适用于激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子受体2(HER2)阴性、淋巴结阳性，高复发风险且Ki-67≥20%早期乳腺癌成人患者的辅助治疗，成为国内首个且唯一被批准用于早期乳腺癌患者的CDK4 & 6抑制剂。这也是阿贝西利片继2020年12月获得NMPA批准用于治疗HR+, HER2-的局部晚期或转移性乳腺癌后，再次获批新适应症。 ◆ 脯氨酸恒格列净片 恒格列净是目前获批的首个国产创新SGLT2抑制剂，用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。恒格列净也是恒瑞医药在糖尿病领域的第一个上市创新药。 目前，全球范围内的 SGLT2 抑制剂上市产品包括阿斯利康的达格列净、强生的卡格列净、勃林格殷格翰的恩格列净、默沙东的埃格列净、赛诺菲的索格列净，安斯泰来制药的伊格列净、中外制药的托格列净和大正制药的鲁格列净。 2、尿路上皮癌迎来首款ADC 荣昌生物的注射用维迪西妥单抗的新适应症上市申请获得批准，用于治疗既往接受过含铂化疗且HER2过表达即免疫组化检查结果为2+或3+的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。这是国内首个靶向HER2治疗尿路上皮癌的ADC药物。 维迪西妥单抗（爱地希）是一款靶向HER2的抗体偶联药物（ADC），去年6月，该药首次在中国获批，用于至少接受过2个系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）患者的治疗，成为我国首个自主研发的抗体偶联药物（ADC）新药，同年12月3日被纳入新版国家医保目录。尿路上皮癌是维迪西妥单抗获批上市的第二个适应症。此外，该药治疗乳腺癌、肺癌、胆管癌等其他适应症的Ⅱ/Ⅲ期临床研究正在推进，其中乳腺癌适应症被纳入突破性治疗品种。 2021年8月，西雅图基因以高达26亿美元的首付款和里程碑付款以及销售提成获得了注射用维迪西妥单抗的全球（亚太区除外）独家许可协议。 3、百济神州PD-1获批第6项适应症 本周，百济神州抗PD-1抗体替雷利珠单抗又获批了一项新适应症，用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的二线或三线治疗。这是替雷利珠单抗在中国获批的第六项适应症，也是在中国获批的第三项肺癌适应症，标志着该药既可用于NSCLC的一线治疗，也可用于二线或三线治疗。  替雷利珠单抗获批的适应症包括：①三线治疗经典型霍奇金淋巴瘤②尿路上皮癌③联合化疗一线治疗晚期鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）④联合化疗一线治疗晚期非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）⑤二线治疗肝细胞癌（HCC）⑥二线或三线治疗非小细胞肺癌" 此外，美国FDA也已受理百泽安®的上市许可申请用于治疗既往经系统治疗后不可切除、复发性局部晚期或转移性ESCC患者。PDUFA目标日期为2022年7月12日。 2021年1月，诺华就与百济神州达成合作与授权协议，总交易金额达22亿美元，刷新了中国新药“出海”首付金额的历史记录。 4、健民药业七蕊胃舒胶囊获批上市 近日，据国家药品监督管批准了健民药业的1.1类创新药七蕊胃舒胶囊上市。该药品是在医疗机构制剂基础上研制的中药创新药，开展了随机、双盲、阳性药平行对照、多中心临床试验。临床试验研究结果显示可用于轻中度慢性非萎缩性胃炎伴糜烂湿热瘀阻证所致的胃脘疼痛的治疗。 5、两款抗感染新药获批进口 ◆ 硫酸艾沙康唑胶囊该药是辉瑞公司开发的一款广谱的新型三唑类抗真菌药物。这是硫酸艾沙康唑胶囊侵袭性毛霉病适应症获批后，在中国获批的第二个适应症。目前艾沙康唑已在美国、英国、法国、瑞士等超过60个国家和地区获批。 ◆ 来特莫韦片该药是默沙东开发的一款新型非核苷类巨细胞病毒（CMV）抑制剂，是全球首个且目前唯一获批用于异基因HSCT受者预防巨细胞病毒感染的药物。本次在国内获批用于接受异基因造血干细胞移植（HSCT）的巨细胞病毒（CMV）血清学阳性的成人受者[R+]预防巨细胞病毒感染和巨细胞病毒病。 二、国内审评审批·新受理 本周CDE新增报生产受理号26个，共19个品种，其中恒瑞医药的SHR8008胶囊备受关注，更多动态见下表： 1、恒瑞医药引进的新型抗真菌药申报上市 SHR8008是恒瑞医药超1亿美元从Mycovia Pharmaceuticals公司引进的一款新型抗真菌药，本次申请的适应症为急性外阴阴道假丝酵母菌病（VVC，也被称为霉菌性阴道炎、外阴阴道念珠菌病）。根据恒瑞医药11月发布的公告，SHR8008治疗急性VVC的痊愈率显著优于氟康唑。 此外，恒瑞医药还在开展另外一项名为SHR8008-301的3期临床试验，评估SHR8008胶囊治疗复发性外阴阴道假丝酵母菌病（RVVC）的有效性与安全性。在美国，FDA已受理了该药用于治疗RVVC的新药上市申请，并授予其优先审评资格，PDUFA目标日期为2022年1月27日。