Astellas Pharma Europe Ltd.

撰文|医药研发达人主编 高野哲臣（t2T Healthcare股份公司总裁兼首席执行官） 2025年2月14日出版，中文版第1期   //   恭祝各位新春快乐！ 《医药研发达人》于2021年7月创刊，一方面“向日本读者以日语传递中国的药品开发及监管相关信息，另一方面“向中国读者以中文传递日本的药品开发及监管相关信息”，旨在“成为中日医药发展的桥梁”。 首先，从2021年7月5日（周一）发行的创刊号到2024年3月11日（周一）发行的第69期，我们在2年8个月的时间里，几乎保持了每两周周一发行的频率，每年发行了25期的日文版，“向日本读者以日语（夹带中文）传递中国的药品开发及监管相关信息”。 在接下来的2025 年，研发客将联合中国医药创新促进会、上海市生物医药科技产业促进中心以及泰格医药，开设“出海日本”专栏，全面助力中国药监部门、生物技术公司、投资界深入了解日本药品监管法规、申报流程、沟通交流以及生产和检査等环节，推动企业出海业务顺利开展。 我们计划从春节假期结束后的2月14日（周五）开始，到12月的11个月里，保持每两周周五发布的频率，全年定期发行23期的中文版，将日本的临床试验、市场及药品监管相关信息以中文形式传递给中国读者，专注于日本药品开发、药品监管等相关资讯。  撰稿人包括著名的药品开发及监管专家植村昭夫博士、东内祥浩先生和高野哲臣，植村昭夫博士和东内祥浩先生将撰写“日本的监管制度及其实际情况”，高野哲臣将撰写“日本的临床试验和药品市场”。我们将各期轮流撰稿，计划在2025年底前完成发行。 此外，在以上定期发行的基础上，研发客主编毛冬蕾对日本政府、学术界和业内专家进行访谈的文章将不定期发表。 _ 内容 执笔者 出版制度 系列A 日本的临床试验和药品市场 高野哲臣 定期发布（2月14日起， 原则上隔周周五、交替进行） 系列B 日本的监管制度及其实际情况 植村昭夫/东内祥浩 系列C  名人访谈  毛冬蕾  不定期出版 中文版的各位读者，期待在接下来的11个月里惠阅并支持我刊，与您共同进步，恳请多多关照。 日本临床试验的历史（上） 2025年中文版第1期由高野负责，主题为“日本临床试验的历史（上篇）”，内容如下。本文也融入笔者的个人见解，并将探讨日中两国在药物临床试验起步阶段的历史差异以及由此导致的日中临床试验的不同特点。 日本临床试验始于1960年代 日本的《药事法》（相当于中国的《药品管理法》DAL，Drug Administration Law）在第二次世界大战期间的1943年首次制定，引入了药品制造业的许可制度（前旧药事法）。随后，1948年制定了战后的新法规——旧药事法，政府许可事项大幅减少。为了建立以“国民皆保险”（所有国民都能加入保险并享受医疗服务的制度）为基础的健康保险制度，1960年对《药事法》进行了全面修订，日本的健康保险制度于1961年正式启动。（来源：维基百科） 当时获得批准生产的药品大部分是已在欧美销售的引进产品，根据1962年版的《药品制造指南》，临床部分只需提交日本2家临床研究中心60例以上的疗效判定数据即可获得批准。然而，1967年根据厚生省药务局长签发的通知《关于药品制造批准等的基本方针》，要求新药必须提交5家临床研究中心150例以上的临床研究数据。 随后，1980年4月修订的《药事法》实施，明文规定了必须确保药品等的质量、有效性和安全性。其中，首次将“临床试验”写入《药事法》，并制定了申办临床试验的标准、临床试验方案的申报等规定。 与此同时，各学会和关键意见领袖（KOL）主导制定了针对不同疾病的指南，如《降压药指南（1979年）》、《镇痛消炎药指南（1982年）》、《抗心绞痛药指南（1985年）》等依次出台。 日本关于药物临床试验实施的标准（旧GCP）于1985年12月公布草案，随后于1989年10月作为局长令公布，并于一年后的1990年10月正式实施。当时，临床试验受试者的口头知情也被允许。1996年5月，ICH-GCP达成一致并进入第4阶段，随后日本于1997年3月公布了GCP省令（新GCP），并于1998年4月全面实施，ICH-GCP得以落实，不再允许口头知情，而必须书面签署《知情同意书》。（来源：小清水敏昌《药史学杂志》49(1), 50-63(2014) 等） 1980年代以前日本临床试验 均为国内本土试验 日本制药企业的创立时间分别为：武田制药1781年、山之内制药1923年和藤泽药品1894年（2005年合并为安斯泰来制药）、三共1899年和第一制药1915年（2007年合并为第一三共）、卫材1941年，这些企业均已有80年以上的历史。 1968年，以研发为导向的制药企业团体“日本制药工业协会（JPMA, Japan Pharmaceutical Manufacturers Association）”成立。响应1967年局长通知的要求，日本国内各制药企业开始对新药实施5家临床研究中心150例以上的临床试验，进入1970年代以后，日本进一步开始了以健康成人为对象的1期临床试验等，逐步推进自主研发的新药的国内开发和上市。 当时，直至ICH成立前的1980年代，日本尚未允许国际多中心临床试验（MRCT, Multi-Regional Clinical Trials），因此国产药的1期、2期、3期临床试验均为在日本国内进行的本土临床试验。 美国FDA自1970年代开始，便要求在注册临床试验中采用双盲试验设计，日本也在1980年左右开始引入双盲试验。 笔者于1986年加入安斯泰来制药（当时名为山之内制药）。当时的1期、2期、3期所有阶段的试验都需要包含日本人的临床数据，双盲试验已成为了标准。然而，当时的日本临床试验仍全部限于国内本土试验。 ICH成立与ICH-E6（GCP）和E5（种族因素）的制定 以及日本桥接试验的开始 日本、美国和欧洲在药品上市前都需要药监部门评估和批准，因此各自建立了独立的法规体系。特别是在1960年代到1970年代，各国迅速完善了法规和指南，建立了新药质量、有效性和安全性的数据报告和评估体系。 然而，由于各地区对于注册申请的技术要求不同，制药企业需要重复进行大量试验以满足不同地区的法规要求。在此背景下，随着对药品开发成本不断增加的担忧，为了更快地向患者提供安全有效的新药，各地区药品审评审批标准的合理化和标准化显得尤为重要。 因此，1990年4月，日本、美国和欧洲的药品监管机构和药企团体的六方共同成立了ICH, International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use（国际人用药品注册技术要求协调委员会）。（来源：JPMA网站，ICH成立的背景） ICH关于有效性的指南中，E6（GCP）于1996年6月10日E6（R1）达到第4阶段，如上所述日本于1997年3月公布了GCP省令（新GCP），并于1998年4月全面实施。作为增补于2016年11月9日E6（R2）达到第4阶段，日本于2019年7月公布，并于2020年1月实施。随后，作为全面修订于2025年1月6日E6(R3) Principles和Annex 1达到第4阶段，于2024年11月至2025年3月E6(R3) Annex 2公开征求意见。 此外，E5（种族因素）于1998年2月5日E5（R1）也达到第4阶段，日本在1998年8月以公告厚生省医药安全局长通知《关于国外实施的药品临床试验数据的处理意见》的形式，正式公布和实施了。 其他关于有效性的指南，如E1（长期给药试验）和E2A（临床试验中获得的安全性信息）于1994年10月、E3（总结报告）于1995年11月、E4(剂量-反应信息)于1994年3月、E7(老年人试验)于1993年6月、E8（一般指南）于1997年7月以及E9（统计原则）于1998年2月也都逐渐进展至第4阶段，均被各ICH成员国采纳。在1990年代，这些指南为“日本接受欧美的临床数据”或“日本、美国、欧洲进行国际多中心临床试验（MRCT）”奠定了基础。 然而，实际上，在ICH E5（种族因素）于1998年公布和实施后，桥接策略在日本广泛实施，即利用欧美的1期、2期、3期临床数据在日本延迟进行2期桥接试验，导致日本在2005年之前参与的MRCT非常有限。（图1） 图1. JPMA成员企业在日本的MRCT数量（1998-2007） （富永俊义, MHLW, 第6届韩日联合研讨会, 东京, 2008年4月11日） 这种日本临床试验国际化的滞后也反映在1997年GCP省令（新GCP）公布后，日本的临床试验数量减少到每年500项以下，直到2004年日本药品医疗器械综合机构（PMDA）成立，日本的临床试验数量一直未出现增长迹象。（图2） 图2. 日本的IND（临床试验申报）数量（1996-2010） （森山佑辅, PMDA, 第2届中日医药交流会, 北京, 2011年3月29日） 日本从桥接试验到MRCT的战略转变 图3所示的是2012年5月在上海举行的第4届DIA中国年会上笔者的演讲幻灯片之一，展示了日本临床试验类型的变迁，顺序为A→B→C→D。 A. 1997年日本采纳ICH-GCP之前，日本无法开展MRCT。另一方面，新药批准申请又需要提交1期、2期、3期数据。因此，在1997年以前，日本的临床试验均为境内本地试验。 B. 1998年，ICH E5指南引入日本后，众多跨国制药企业在日本采用了桥接策略。这一策略导致在日本开展的许多临床开发项目出现了一个临床期（临床phase）的延迟现象。例如，日本的药代动力学（PK）试验往往在全球2期试验启动后才开始，日本的2期试验在全球3期试验开始后才开展。这种临床开发阶段的时间差，导致了日本的“药品上市延迟”。 C. 2004年PMDA成立前后，PMDA和制药业界意识到，为了提升日本的公共卫生水平，并改善日本患者的治疗选择，必须消除“药品上市延迟”。由此，日本的药物开发战略迅速且彻底地由“桥接战略”转变为“MRCT战略”。然而，由于日美欧的临床开发项目启动时已经存在时间差，为了日本的尽快赶超，首先优先考虑日本参与全球3期试验。因此，当时也有跳过日本2期临床试验的临时对策。 D. PMDA鼓励制药企业在全球开发的早期阶段就将日本纳入。因此，从2010年左右开始，日本逐渐普及了与欧美同步的1期、2期、3期MRCT开发战略。 图3. 日本临床试验类型的变化历史 （高野哲臣, 安斯泰来制药, 第4届DIA中国年会, 上海, 2012年5月23日） MRCT稳步增加的同时，药品错失 和药品上市延迟再次出现 从2006-2007年开始，日本的MRCT崭露头角，并持续保持增长态势。截至2023年（令和5年），MRCT在日本临床试验中的占比已高达62.5%。（图4） 图4. 日本的MRCT IND（临床试验申报）数量（2007（H19）-2023(R05） （松下俊介, MHLW, MID-NET Update 2024, 东京, 2024年11月28日） 另一方面，从日本的临床试验总数来看，自2022年以后，日本的临床试验数量大幅度减少，这印证了近年来日本的药品错失和药品上市延迟问题日益严重。（图5） 图5. 日本的IND（临床试验申报）和MRCT数量（2014-2023） （高野哲臣, t2T Healthcare股份公司, 第31届红龙会研讨会, 东京, 2024年12月6日） 至此，《医药研发达人》中文版第1期“日本临床试验的历史（上）”就暂且搁笔。 关于2017年11月达到第4阶段并于2018年6月在日本实施的ICH E17（MRCT）的影响，以及2022年以后日本政府为应对药品错失和药品上市延迟所采取的措施对日本临床试验带来的变化，将在笔者后续撰写的《日本临床试验的历史（下）》中进行阐述。   //   下期预告 下期中文版第2期将于2025年2月下旬出版，是由植村昭夫博士和东内祥浩先生联合撰写的系列B《日本的监管制度及其实际情况》的首篇文章。 衷心祝愿各位敬爱的读者蛇年安康，事业兴旺，幸福美满！   今年也请继续多多关照。 中文版第1期作者简介 高野哲臣（Tetsuomi Takano） t2T Healthcare Inc.的创始人、总裁兼首席执行官 高野哲臣拥有超过32年的临床开发经验，涉猎多个治疗领域，并在日本、中国、韩国、中国台湾等亚洲地区积累了深厚的开发战略、项目管理、临床开发、法规情报及法规事务经验。曾在安斯泰来制药临床开发部门担任要职，负责从首次人体试验（IND）提交到亚洲国家新药申请（NDA）的批准工作。高野哲臣与亚洲各国和地区的意见领袖建立了广泛联系，热衷于参与行业活动，曾担任日本制药工业协会（JPMA）国际委员会亚洲部会副主席、日本药品医疗器械综合机构（PMDA）举行的APEC卓越中心MRCT研讨会项目委员会成员及演讲者、红龙会研讨会联合创始人及常驻演讲者等多重角色。 此外，他还是PMDA中国专家委员会的成员，并联合创立了《医薬研発達人 医药研发达人》杂志，担任主编及主要撰稿人。高野哲臣毕业于东京理科大学药学部，资深注册药剂师（RPh），其职业生涯始1986年于安斯泰来，工作31年，2017 年至 2023 年在 Covance/Labcorp/Fortrea工作后，2023年10月创立t2T Healthcare Inc.，致力于为客户提供高效且独具特色的战略解决方案，助力其在亚太地区顺利实现运营实施、临床开发及IND/NDA计划。 高级日语译者简介 本专栏特邀多名在日本留学、工作多年，拥有丰富经验的学者精准翻译，旨在准确传达作者原意，帮助国内读者更好了解日本的监管理念及产业发展趋势。 项安波博士 石药集团临床事业部总裁兼首席医学官（非肿瘤） 项博士为日本筑波大学医学博士，曾在GSK（日本）公司从事新药研发工作长达14年，期间荣获GSK R&D’s Exceptional Science Award Program奖项，拥有11年中国执业医师经验及逾25年在中日两国创新药临床开发的实践经验。 董方 东方伊诺（苏州）医疗科技有限公司创始人、董事长兼CEO 董方为日本国立筑波大学大学院硕士，日本化学药品株式会社临床诊断试剂事业部GMP技术总监。20多年留日经验。中生(苏州)医疗仪器 副总经理、总工程师，日野自动车株式会社发动机部设计工程师，江西大学食品科学系讲师；免疫检测方法学专家，国家“十二五”863课题负责人，深耕阿尔茨海默病和过敏原快速定量检测相关诊断产品的开发和生产，并具有全流程经验，苏州高新区领军人才，苏州市过敏防治研究会理事。 致谢 我们衷心感谢中国药促会、上海市生物医药科技产业促进中心、泰格医药作为本栏目联合主办单位，并给予我们宝贵的建议和支持。 编辑 | 毛冬蕾 mao.donglei@PharmaDJ.com 编辑 | 高野哲臣 t2.takano@outlook.com 总第2335期 访问研发客网站，深度报道每日新闻抢鲜看 www.PharmaDJ.com

来源：国家药监局   编辑：清风 2025年02月08日，国家药监局批准了两款新药，分别为磷酸萘坦司韦胶囊和菲诺利单抗注射液，分别用于治疗肝硬化和鼻咽癌。 01 磷酸萘坦司韦胶囊 近日，国家药品监督管理局批准广东东阳光药业股份有限公司申报的1类创新药磷酸萘坦司韦胶囊（商品名：东卫卓），该药适用于与艾考磷布韦片联用，治疗初治或干扰素经治的基因1、2、3、6型成人慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染，可合并或不合并代偿性肝硬化。该药品上市为患者提供了新的治疗选择。 02 菲诺利单抗注射液 近日，国家药品监督管理局批准神州细胞工程有限公司申报的菲诺利单抗注射液（商品名：安佑平）上市。适应症为：本品与含铂化疗联合用于复发性和/或转移性头颈部鳞状细胞癌的一线治疗。 菲诺利单抗注射液是一种重组人源化抗程序性死亡受体-1（PD-1）单克隆抗体，可通过阻断PD-1与其配体的结合，从而抑制肿瘤的生长。该品种的上市为患者提供了新的治疗选择。 往期信息： 01 塔戈利单抗注射液 近日，国家药品监督管理局批准四川科伦博泰生物医药股份有限公司申报的塔戈利单抗注射液（商品名：科泰莱）上市。 适应症为：本品单药用于既往接受过二线及以上化疗失败的复发或转移性鼻咽癌患者的治疗。 塔戈利单抗注射液是一种人源化IgG1κ亚型单克隆抗体，可特异性结合细胞程序性死亡配体-1（PD-L1），阻断其与程序性死亡受体-1（PD-1）之间的相互作用，从而解除肿瘤细胞通过PD-1/PD-L1通路对T细胞的抑制作用，使免疫细胞重新发挥抗肿瘤细胞免疫作用。该品种的上市为鼻咽癌患者提供了新的治疗选择。 02 注射用佐妥昔单抗 近日，国家药品监督管理局批准Astellas Pharma Europe B.V.申报的注射用佐妥昔单抗（商品名：威络益）上市。 适应症为：本品联合含氟尿嘧啶类和铂类药物化疗用于CLDN18.2阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处（GEJ）腺癌患者的一线治疗。 佐妥昔单抗是一种抗claudin 18剪接变体2（CLDN18.2）人鼠嵌合IgG1单克隆抗体，可特异性与CLDN18.2结合，诱导产生抗体依赖性细胞毒作用（ADCC）和补体依赖性细胞毒作用（CDC）。该品种的上市为相关患者提供了新的治疗选择。 03 普卢格列汀片 近日，国家药品监督管理局批准石药集团欧意药业有限公司申报的1类创新药普卢格列汀片（商品名：善泽平）上市，该药适用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制，为患者提供新的治疗选择。 04 注射用瑞卡西单抗 近日，国家药品监督管理局批准广东恒瑞医药有限公司申报的注射用瑞卡西单抗（商品名：艾心安）上市。 适应症为：在控制饮食的基础上，与他汀类药物、或者与他汀类药物及其它降脂疗法联合用药，用于接受中等或以上剂量他汀类药物治疗仍无法达到低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)目标的原发性高胆固醇血症（包括杂合子型家族性和非家族性高胆固醇血症)和混合型血脂异常的成人患者；或单药用于非家族性高胆固醇血症和混合型血脂异常的成人患者，以降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、总胆固醇(TC)、载脂蛋白B（ApoB)水平。 瑞卡西单抗是一种作用靶点为前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）的全人源单克隆IgG1抗体，通过特异性结合PCSK9，阻断PCSK9与低密度脂蛋白受体（LDLR）结合，阻止PCSK9介导的LDLR降解，提高细胞表面LDLR数目，进而降低血清中LDL-C水平。该品种的上市为相关患者提供了新的治疗选择。 05 芪防鼻通片 近日，国家药品监督管理局批准了北京以岭药业有限公司申报的中药1.1类创新药芪防鼻通片上市。 该药品具有益气通窍功效。用于改善肺脾两虚型持续性变应性鼻炎未合并季节性过敏原患者的喷嚏、流涕、鼻痒、鼻塞，舌淡，苔白，脉浮或脉细弱。 该药品为持续性变应性鼻炎未合并季节性过敏原患者提供新的用药选择。 06 依苏帕格鲁肽α注射液 近日，国家药品监督管理局批准上海银诺医药技术有限公司申报的依苏帕格鲁肽α注射液（商品名：怡诺轻）上市。 适用于成人2型糖尿病患者的血糖控制。依苏帕格鲁肽α注射液是一种长效胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA），是人胰高血糖素样肽-1（GLP-1）与人免疫球蛋白G2（IgG2）的Fc片段融合形成的重组蛋白，可以血糖依赖性地增加胰岛素分泌，抑制胰高血糖素释放，用于2型糖尿病的治疗。 该品种的上市为相关患者提供了新的治疗选择。

来源：国家药监局   编辑：清风 2025年01月24日，国家药监局批准了苏帕格鲁肽α注射液上市，适用于成人2型糖尿病患者的血糖控制。 近日，国家药品监督管理局批准上海银诺医药技术有限公司申报的依苏帕格鲁肽α注射液（商品名：怡诺轻）上市。 适用于成人2型糖尿病患者的血糖控制。依苏帕格鲁肽α注射液是一种长效胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA），是人胰高血糖素样肽-1（GLP-1）与人免疫球蛋白G2（IgG2）的Fc片段融合形成的重组蛋白，可以血糖依赖性地增加胰岛素分泌，抑制胰高血糖素释放，用于2型糖尿病的治疗。 该品种的上市为相关患者提供了新的治疗选择。 往期信息： 01 塔戈利单抗注射液 近日，国家药品监督管理局批准四川科伦博泰生物医药股份有限公司申报的塔戈利单抗注射液（商品名：科泰莱）上市。 适应症为：本品单药用于既往接受过二线及以上化疗失败的复发或转移性鼻咽癌患者的治疗。 塔戈利单抗注射液是一种人源化IgG1κ亚型单克隆抗体，可特异性结合细胞程序性死亡配体-1（PD-L1），阻断其与程序性死亡受体-1（PD-1）之间的相互作用，从而解除肿瘤细胞通过PD-1/PD-L1通路对T细胞的抑制作用，使免疫细胞重新发挥抗肿瘤细胞免疫作用。该品种的上市为鼻咽癌患者提供了新的治疗选择。 02 注射用佐妥昔单抗 近日，国家药品监督管理局批准Astellas Pharma Europe B.V.申报的注射用佐妥昔单抗（商品名：威络益）上市。 适应症为：本品联合含氟尿嘧啶类和铂类药物化疗用于CLDN18.2阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处（GEJ）腺癌患者的一线治疗。 佐妥昔单抗是一种抗claudin 18剪接变体2（CLDN18.2）人鼠嵌合IgG1单克隆抗体，可特异性与CLDN18.2结合，诱导产生抗体依赖性细胞毒作用（ADCC）和补体依赖性细胞毒作用（CDC）。该品种的上市为相关患者提供了新的治疗选择。 03 普卢格列汀片 近日，国家药品监督管理局批准石药集团欧意药业有限公司申报的1类创新药普卢格列汀片（商品名：善泽平）上市，该药适用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制，为患者提供新的治疗选择。 04 注射用瑞卡西单抗 近日，国家药品监督管理局批准广东恒瑞医药有限公司申报的注射用瑞卡西单抗（商品名：艾心安）上市。 适应症为：在控制饮食的基础上，与他汀类药物、或者与他汀类药物及其它降脂疗法联合用药，用于接受中等或以上剂量他汀类药物治疗仍无法达到低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)目标的原发性高胆固醇血症（包括杂合子型家族性和非家族性高胆固醇血症)和混合型血脂异常的成人患者；或单药用于非家族性高胆固醇血症和混合型血脂异常的成人患者，以降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、总胆固醇(TC)、载脂蛋白B（ApoB)水平。 瑞卡西单抗是一种作用靶点为前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）的全人源单克隆IgG1抗体，通过特异性结合PCSK9，阻断PCSK9与低密度脂蛋白受体（LDLR）结合，阻止PCSK9介导的LDLR降解，提高细胞表面LDLR数目，进而降低血清中LDL-C水平。该品种的上市为相关患者提供了新的治疗选择。 05 芪防鼻通片 近日，国家药品监督管理局批准了北京以岭药业有限公司申报的中药1.1类创新药芪防鼻通片上市。 该药品具有益气通窍功效。用于改善肺脾两虚型持续性变应性鼻炎未合并季节性过敏原患者的喷嚏、流涕、鼻痒、鼻塞，舌淡，苔白，脉浮或脉细弱。 该药品为持续性变应性鼻炎未合并季节性过敏原患者提供新的用药选择。