Ulinastatin

概述 急性主动脉夹层是一种危及生命的心血管急症，经常并发急性呼吸窘迫综合征。这种并发症加剧了围手术期的风险，给临床管理带来了挑战，并影响了患者的术后恢复。然而，对其发病机制的全面了解仍然难以捉摸。本综述综合了描述主动脉内膜撕裂触发关键起始事件的证据，包括全身炎症反应、肾素-血管紧张素系统失调、高迁移率族蛋白B1释放、凝血/纤溶障碍、血小板过度活化/消耗和肠缺血/再灌注损伤。这些上游通路汇聚在肺部，通过持续炎症、肺血管内皮和肺泡II型上皮细胞损伤、微血管收缩、微血栓形成和肺泡纤维蛋白沉积诱导损伤。值得注意的是，其中一些通路之间的串扰可能会放大肺损伤。通过系统地介绍这些机制，本综述强调了早期诊断、监测疾病进展和设计靶向治疗以减轻肺损伤和改善这些患者预后的转化机会。 关键词 急性主动脉夹层、急性呼吸窘迫综合征、肺损伤、发病机制、诊断、干预 1、引言 急性主动脉夹层（AAD）是一种严重的心血管疾病，导致极高的死亡率。急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是术前AAD患者常见的严重并发症，是一项重大的临床挑战。根据最新定义，其诊断需要急性低氧性呼吸衰竭（PaO2/FiO2≤300 mmHg或SpO2/FiO2≤315）、双侧胸部影像学模糊，并排除心源性肺水肿。术前低氧血症会延迟手术，从而增加死亡风险，并能够独立预测术后呼吸功能障碍；它还会加剧患者的术前状况，严重影响术后康复。尽管具有临床意义，但我们目前对这种疾病的理解仍然不完整，主要是由于缺乏大规模的前瞻性临床研究和充分复制疾病病理生理学的动物模型。目前针对AAD诱导的ARDS的临床干预策略缺乏特异性。这一知识差距凸显了阐明病理生理途径和确定早期诊断生物标志物的迫切需要。本综合文献综述旨在揭示AAD诱导ARDS的潜在机制和临床干预策略，从而为该疾病的早期识别、精确预防和靶向治疗提供参考。 2、材料与方法 2.1 文献检索与选择 从数据库创建到2025年2月1日，在PubMed、Embase、Web of Science和Cochrane图书馆进行了系统的文献检索。搜索策略结合了关键字和MeSH术语，用于“主动脉夹层、呼吸窘迫综合征、急性肺损伤和缺氧”。研究选择遵循PRISMA指导的过程，双重独立筛查优先考虑临床相关性和方法学质量。 2.2 定义框架 2024年全球ARDS定义适用于当前的临床管理和最近的研究。历史研究使用其原始术语进行引用（例如，1994年美欧共识会议[AECC]标准中的“急性肺损伤（ALI）”），后来被柏林定义所取代。 3、AAD诱发ARDS的发病机制 3.1 全身炎症反应（SIR） SIR代表了AAD患者的一个关键病理过程，通过三种不同的机制使肺部成为主要靶器官。首先，肺毛细血管过滤循环代谢物、生物活性介质和血管损伤期间积聚的颗粒物。其次，中性粒细胞与内皮细胞的相互作用通过蛋白水解酶的释放诱导肺微血管内皮细胞（PMVEC）凋亡和细胞外基质降解，显著增加毛细血管通透性。第三，当被全身触发因素激活时，常驻肺泡巨噬细胞通过促炎细胞因子级联放大局部炎症。在SIR期间，肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）和IL-1β的过度释放是病理进展的关键介质。这些促炎因子激活关键信号通路，如核因子κB（NF-κB）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、Janus激酶2/信号转导子和转录激活子3，导致肺部炎症加剧、肺血管内皮细胞和肺泡II型上皮细胞（AT2细胞）损伤、血管收缩增强和微血栓形成。这些协同的病理事件共同导致了急性肺损伤的发生。 SIR也与AAD诱导的ARDS的发生有关。犬AAD模型的实验证据表明，这种病理生理学进展迅速。主动脉夹层形成后2小时内，血浆内毒素和包括TNF-α、IL-6和白细胞介素-10（IL-10）在内的细胞因子水平显著升高，6小时后达到峰值浓度。这种细胞因子激增与进行性低氧血症（PaO2从2小时至6小时逐渐下降）和肺泡水肿、出血、肺泡破裂、肺泡间隔增宽和间质增宽的组织学证实相关。临床观察证实了这些实验结果。发生ALI的AAD患者的炎症标志物明显高于无肺部并发症的患者[C反应蛋白（CRP）和/或白细胞计数；两者均P<0.01]。值得注意的是，CRP和IL-6被确定为术前低氧血症的独立预测因素，表明它们作为早期生物标志物的实用性。至关重要的是，主动脉损伤本身的严重程度（以降主动脉假腔体积与主动脉体积的百分比（AAD%）量化）与PaO2/FiO2呈更强的负相关（r=-0.604，P<0.001），是氧合损伤的唯一独立预测因素（OR=1.323，95%CI=1.035-1.691，P=0.026）。AAD%和CRP之间的正相关（r=0.545，P<0.001）进一步支持主动脉结构损伤加重全身炎症。这些发现共同表明，AAD中的ARDS似乎与主动脉损伤的程度密切相关，可能是由与主动脉损伤相关的SIR的程度介导的。 3.2 肾素-血管紧张素系统（RAS）失调 RAS稳态失衡与ARDS的发展有关。激活的血管紧张素转换酶（ACE）-血管紧张素（Ang）II Ang II 1型受体（AT1-R）轴通过诱导过度炎症反应、损害肺泡屏障功能和触发凝血功能障碍来促进ARDS的发生。而ACE2-Ang（1–7）-Mas轴通过降解Ang II和产生Ang（1-7）对ACE Ang II-AT1-R轴产生负调控作用。过度激活的Ang II破坏了这种平衡。Ang II信号传导不仅与AAD的发病机制有关，而且在驱动与这种疾病相关的肺损伤方面也起着关键作用。临床研究表明，与对照组和非ALI AAD病例相比，ALI AAD患者的Ang II、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）和单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）的血清水平显著升高。ALI合并AAD患者的尸检分析进一步揭示了肺组织中AT1-R、MCP-1和MMP-9表达上调，伴有PMVEC凋亡、表达MMP-9的巨噬细胞浸润和间质水肿。利用β-氨基丙腈（BAPN）诱导的主动脉病变和Ang II输注的实验模型再现了这些特征，与仅BAPN的对照组相比，显示了巨噬细胞积聚和MMP-9过表达的肺损伤加重。 机制研究表明，Ang II通过两条平行的途径驱动肺损伤：AT1-R介导的巨噬细胞募集（尽管MMP-9持续升高，但AT1-R阻断后肺浸润减弱）和PMVEC中MCP-1的NF-κB依赖性上调，这驱动了表达MMP-9的巨噬细胞的趋化性。通过这些途径招募的巨噬细胞通过MMP-9介导的内皮损伤和中性粒细胞浸润加剧血管通透性的改变。同时，上调的MCP-1通过B细胞淋巴瘤-2（Bcl-2）/BL-associated X（Bax）失衡和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3激活诱导PMVEC凋亡，进一步损害肺微血管完整性。尽管上述研究没有描述Ang II-AT1-R结合和MCP-1升高在驱动表达MMP-9的巨噬细胞向肺部募集中的相对影响，但在AAD术前阶段将MCP-1和MMP-9确立为Ang II驱动的肺损伤的关键介质，支持了它们作为早期预测生物标志物和治疗靶点的潜力。此外，Wu等人发现，血管内皮钙粘蛋白（VE-钙黏蛋白）的表达水平与Ang II诱导的PMVEC凋亡和骨骼重排密切相关，而Y685-VE-钙黏蛋白的去磷酸化参与了Ang II介导的肺微血管内皮屏障损伤。这些发现也为AAD诱导的ARDS的机制和潜在干预措施提供了新的思路（图1）。 图1 ：肾素-血管紧张素系统（RAS）失调与AAD诱发的急性肺损伤（ALI）有关。AAD患者Ang II的增加导致肺微血管内皮细胞（PMVEC）中单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）的过度表达；通过核因子κB（NF-κB）途径诱导巨噬细胞募集到肺部。增加。肺中的巨噬细胞具有高的基质金属蛋白酶9（MMP-9）表达，这增加了肺毛细血管的通透性，并加重了中性粒细胞的浸润。Ang II通过下调B细胞淋巴瘤2（Bcl-2）蛋白和上调Bcl相关X（Bax）蛋白诱导PMVEC凋亡，进一步激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3。Ang II通过Y685血管内皮钙粘蛋白（Y685-VE-钙黏蛋白）的去磷酸化诱导PMVEC的凋亡和细胞骨架重排。这些机制通过破坏肺血管内皮屏障和放大肺部炎症导致ALI。 3.4 凝血/纤溶障碍 在AAD的主动脉内膜撕裂过程中，血液直接接触主动脉中膜的细胞外基质，引发防御反应。这导致免疫细胞和内皮细胞释放炎性细胞因子，以及血管损伤引起的内皮细胞释放组织因子（TF）。过量的TF不仅会诱导内皮细胞大量产生炎症因子，还会启动外源性凝血途径，后者会在假腔中诱导广泛的血栓形成，从而引发纤维蛋白溶解亢进。这些过程可能导致肺部微血栓形成和肺泡纤维蛋白沉积。炎症因子的过度释放通过激活NF-κB通路进一步增加TF的分泌，导致凝血级联反应的发生。肺泡上皮细胞和肺泡巨噬细胞（AM）也通过上调TF活性激活肺泡中的凝血过程。与TF相关的这些复杂和交叉的机制参与了AAD诱导的肺损伤的发病机制（图2）。Gao等人报告称，与无ALI患者相比，术前Stanford A型主动脉夹层（ST-AAD）合并ALI患者的血清和支气管肺泡灌洗液（BALF）中TF（F=133.67，P<0.001；F=68.14，P<0.001）和组织因子途径抑制剂（TFPI）水平显著升高（F=31.98，P<0.001；F=45.58，P<0.001）。此外，术前AAD患者的氧合损伤与血清和BALF中TF水平之间存在显著相关性。尽管TFPI浓度升高，但仍远低于TF（约为TF浓度的1%）。这可能会耗尽内皮细胞中的TFPI池，使TFPI不足以中和TF并逆转其凝血激活。 图2 ：大量组织因子（TF）的释放与AAD诱导的ALI有关。主动脉内膜撕裂导致内皮细胞大量释放TF。TF诱导内皮细胞产生炎症因子。炎症因子的增加也会增加TFs的分泌。TFs启动外源性凝血途径，诱导假腔内血栓形成，随后引发纤维蛋白溶解过度，这可能导致肺微血栓形成和纤维蛋白沉积。此外，肺泡上皮细胞和巨噬细胞通过上调TF活性来激活肺泡中的凝血过程。这些机制通过增强肺部微血栓形成和肺泡纤维蛋白沉积，以及加剧肺部炎症，导致急性肺损伤。 纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）是通过纤溶酶抑制的主要纤溶抑制剂，通过多种机制驱动肺损伤，包括以下机制。PAI-1促进纤维蛋白沉积和αIIbβ3整合素依赖性血小板聚集，形成血栓前生态位。此外，PAI-1通过调节炎症信号通路，如MyD88/NF-κB活化和白细胞介素-1受体相关激酶M/细胞因子信号传导抑制因子1抑制，增强肺部炎症。此外，PAI-1水平升高还与内皮屏障功能障碍和肺水肿的发生有关。术前ST-AAD合并ALI患者血清和BALF中PAI-1水平持续高于非ALI患者（F=213.88，P<0.001；F=107.95，P<0.001）。BALF中PAI-1的浓度明显高于血清中的水平。此外，BALF中PAI-1水平与ST-AAD患者的氧合障碍之间存在显著相关性。上述结果揭示了一个相关现象：在ST-AAD患者中，全身性纤溶亢进与PAI-1水平升高导致的纤溶抑制共存。然而，肺的PAI-1对氧合的影响主要是通过其局部上调介导的，这可以从两个关键发现中得到证明：（1） 肺泡细胞（包括巨噬细胞和上皮细胞）来源于肺的PAI-1直接促进肺组织中的纤维蛋白沉积；（2）通过吸入肝素进行针对性抗凝治疗可有效减少肺纤维蛋白形成和微血管血栓形成。这种空间特异性证实了局部肺部机制而非全身效应的主要作用。 值得注意的是，这项前瞻性研究主要受到其样本量小、单中心设计以及缺乏特定时间点的BALF数据的限制，这可能遗漏了有价值的认识。因此，虽然这项研究的结果提供了证据，表明TF和PAI-1水平升高与AAD诱导的ARDS之间存在关联，但它们的预后价值仍有待在更大的多中心队列中验证。 3.5 血小板过度活化/消耗 Qin等人发现，AAD犬模型具有增加的平均血小板体积（MPV）/血小板计数和血小板大小分布宽度，表明存在活化血小板。他们对血小板活化水平和全身炎症标志物进行了动态监测，确定了血小板活化和全身炎症的同时发生。此外，活化血小板参与了撕裂后炎症的发生。AAD患者的血小板计数也有所下降。发病时间较短的患者在入院时血小板计数较低，尤其是在3天内。主动脉内膜损伤后，血小板是粘附在受损内皮表面的第一反应者，随后白细胞募集导致假管腔血栓形成。这一过程导致随后血小板的消耗。活化血小板通过凝血级联和炎症信号的双重调节介导血栓性炎症，建立主动脉夹层进展的自我延续病理环境。 临床研究表明，AAD后血小板过度活化可能导致低氧血症和ALI。一项单中心前瞻性队列研究显示，与低MPV/血小板计数组相比，高MPV/抗血小板计数组的患者发生低氧血症的风险明显更高（均P<0.05）。Pan等人发现，在发生ALI的AAD患者中，血小板介导的血栓素B2（TXB2）产生增加，前列腺素I2（PGI2）/TXB2比值也相应变化。此外，上述比率的失衡是与AAD术前ALI相关的独立危险因素。血小板在AAD开始后会被激活，随后释放血栓素A2（TXA2），而TXB2是TXA2的稳定代谢产物。TXA2的产生诱导血小板聚集和血管收缩，而PGI2则以相反的方式起作用。因此，AAD发作后过度活化的血小板可能通过释放TXA2来增强凝血，从而导致肺损伤。值得注意的是，活化的血小板通过各种机制参与促凝血过程，TXA2只是其中之一。血小板活化介导的其他促凝血机制是否有助于AAD诱发的ARDS的发生，需要进一步研究。 此外，活化的血小板通过促炎介质与内皮细胞和免疫细胞[如多形核白细胞（PMNs）和单核细胞]相互作用加剧肺部炎症，从而放大肺泡-毛细血管屏障损伤和血管通透性。当血小板计数减少时，血小板源性保护信号的丧失会损害内皮屏障的完整性，导致肺和全身微血管中的液体和蛋白质泄漏。尽管血小板介导的肺部炎症损伤机制在多种病因引起的肺部损伤中已有很好的记录，但目前还没有足够的证据（临床前或临床）证明它们直接参与了AAD诱导的ARDS。此外，由于方法学限制（例如，将手术/非手术治疗的患者与未记录的低氧血症时间线相结合的研究），目前将活化血小板与AAD诱导的ARDS联系起来的临床证据需要进一步鉴定。 3.6 肠缺血再灌注损伤 当主动脉夹层涉及分支动脉时，就会发生器官低灌注。严格的血压控制措施旨在防止主动脉夹层的进一步恶化，这可能会加剧适应了高灌注状态的慢性高血压患者的组织和/或器官灌注不良。与AAD相关的全身低灌注，特别是当夹层涉及关键血管分支，包括腹腔动脉、肠系膜上动脉和肠系膜下动脉时，会导致肠道I/R损伤的发生。 肠道I/R通过相互关联的途径引发全身和肺损伤。首先，肠粘膜屏障的破坏促进细菌/内毒素移位到体循环中，激活TLR4/NF-κB通路以放大全身炎症。同时，肠I/R下调肺内皮细胞中N-Myc下游调节基因2，加剧凋亡和NF-κB驱动的炎症级联反应。肠-肺轴通过微生物群失调和琥珀酸失衡进一步发挥作用。琥珀酸水平升高在肺部积聚，通过琥珀酸受体1介导的磷酸肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）/缺氧诱导因子1-α（HIF-1α）途径的激活，促进AM的M1极化，从而加重肺损伤。其次，肠系膜淋巴运输促炎介质，如二十碳三烯（白三烯B4、TXB2）和细胞因子，上调内皮E-选择素并增强白细胞粘附。TXB2还会引发血小板聚集和血管收缩，恶化肺微血管通透性和水肿。这些介质还激活全身NF-κB信号传导，上调中性粒细胞CD11b表达和细胞因子产生，最终导致中性粒细胞浸润和微血管功能障碍。新的证据表明，由NF-E2相关因子2信号介导的AT2细胞铁死亡导致体内肠道I/R诱导的肺损伤。总的来说，上述机制最终通过持续炎症、微血栓形成、血管渗漏和细胞死亡的协同作用，导致全身炎症反应综合征和肺损伤的发生（图3）。 图3 ：AAD患者术前肠缺血/再灌注（I/R）诱导的急性肺损伤（ALI）的潜在机制。与AAD相关的全身低灌注，特别是当夹层涉及腹腔动脉（CA）、肠系膜上动脉（SMA）和肠系膜下动脉（IMA）时，会导致肠道I/R损伤。随后，ALI的发生可能是通过以下途径之间的协同相互作用引起的。 （1）肠-肺炎症轴：肠I/R触发内毒素介导的Toll样受体4（TLR4）/核因子κB（NF-κB）激活，通过N-Myc下游调节基因2（NDRG2）下调驱动全身炎症（SIR）和肺内皮细胞凋亡，同时伴有凝血级联扩增。 （2） 微生物群落代谢产物相互作用：失调诱导的琥珀酸积累通过琥珀酸受体1（SUCNR1）依赖性磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/AKT激酶（AKT）/缺氧诱导因子1-α（HIF-1α）信号传导促进肺泡巨噬细胞极化，加重肺损伤。 （3）淋巴介导：肠系膜淋巴将关键介质输送到肺部，包括二十烷类化合物白三烯B4（LTB4）和血栓素B2（TXB2），以及细胞因子IL-1β和血管内皮生长因子（VEGF）。这些介质上调粘附分子E-选择素和血小板内皮细胞粘附分子-1（PECAM-1），促进血管通透性和血小板活化。循环淋巴上调中性粒细胞分化簇11b（CD11b）和促炎介质，诱导肺微血管通透性增高和中性粒细胞浸润。 （4）上皮性铁死亡：核因子红系2相关因子2（Nrf2）调节的肺泡上皮II型细胞（AT2细胞）铁死亡导致肺屏障功能障碍。 虽然动物模型和体外研究已经阐明了肠道I/R损伤导致肺损伤的机制，但这些发现尚未在实验性AAD模型或更多的临床机制研究中得到进一步验证。先前的研究表明，涉及腹腔干/肠系膜动脉的主动脉夹层与术前低氧血症之间存在关联，这可能是由肠道炎症介导的。此外，新兴研究表明，AAD后发生的肠道屏障功能障碍与SIR和肺损伤有关，为AAD后肠道和肺损伤之间的相互作用机制提供了初步认识。然而，上述研究设计及其结论的科学有效性和方法严谨性值得严格审查。值得注意的局限性包括缺乏对混杂因素的可控排除（例如，全身低灌注、撕裂导致的直接胃肠血管损害）和对I/R损伤生物标志物（例如，氧化应激标志物、乳酸、肌酸激酶、乳酸脱氢酶）的评估不完整。因此，AAD后SIR、肠损伤和肺损伤之间的时间关系和病理生理相互作用需要进一步的机制探索。 4、发病机制的独特性和异质性 AAD患者术前ALI的发生率很高（34.9%-51.0%），这种情况现在被现代ARDS定义所涵盖。在实验模型中，AAD诱发的肺损伤经常在解剖后立即出现，并迅速进展。AAD诱发的肺损伤的发病机制涉及多种机制途径的复杂相互作用。这种多机制协同作用导致了一种独特的ARDS。与其他病因相关的ARDS不同，AAD诱导的ARDS的特征是一个独特的诱发因素，即主动脉内膜撕裂，随后是多种启动机制。这些机制包括SIR、RAS激活、HMGB1释放、凝血/纤溶失调、血小板过度活化/消耗和肠道I/R损伤。在这些途径中，关键介质（如MCP-1、MMP-9、TF）有助于放大肺部炎症，损伤血管内皮，损害AT2细胞，促进微血管收缩，增强微血栓形成和肺泡纤维蛋白沉积，最终导致AAD诱导的肺损伤（图4）。SIR加剧凝血异常和HMGB1放大SIR等机制之间的潜在交叉作用会形成一个自我延续的肺损伤循环。值得注意的是，这些机制的影响因解剖受累（如升主动脉与降主动脉）、夹层程度、真腔灌注状态和潜在的合并症而异。 图4 ：AAD诱导的ALI发病机制的独特性。AAD诱导的ALI的发病机制是一个高度复杂的过程，涉及多个层次和不同机制途径的复杂相互作用。其特征是一种独特的诱发因素，即主动脉内膜撕裂，随后是多种启动机制。这些机制包括全身炎症反应（SIR）、肾素-血管紧张素系统（RAS）失调、高迁移率族蛋白B1（HMGB1）释放、凝血/纤溶失调、血小板过度活化/消耗和肠缺血/再灌注（I/R）损伤。在这些途径中，关键介质有助于放大肺部炎症，损伤血管内皮，损害肺泡II型上皮细胞（AT2细胞），促进微血管收缩，增强微血栓形成和肺泡纤维蛋白沉积，最终导致急性肺损伤。 研究报告称，与Stanford B型主动脉夹层（ST-BAD）（23.7%）相比，ST-AAD（41.5%-53.8%）的术前ALI发生率明显更高。这种临床差异可能源于不同的病理生理特征。ST-AAD涉及升主动脉，可能向近端段（主动脉根部）逆行延伸，或向远端段（主动脉弓，甚至降主动脉）顺行延伸。而ST-BAD夹层起源于降主动脉左锁骨下动脉远端，并进一步向下延伸。解剖位置差异（升主动脉与降主动脉）不仅决定了血流动力学改变的范围，还驱动了不同的肺损伤机制。升主动脉夹层可直接压迫左主支气管，导致局部缺氧，同时通过累及心包组织提高M2样巨噬细胞的表达，从而加剧SIR。相比之下，降主动脉夹层主要涉及腹腔动脉和肠系膜血管系统，通过肠道来源的内毒素易位优先加重肺损伤。此外，撕裂程度和真腔灌注状态共同形成了“缺血再灌注梯度”。总之，AAD诱导的ARDS的病理网络表现出显著的空间异质性和时间动态性，需要在未来的研究中建立多维分层研究框架。 5、临床转化与应用 主动脉夹层修复术的紧迫性和有限的术前优化窗口为AAD诱发的ARDS的围手术期管理带来了挑战。众所周知，无论ARDS状态如何，不可预测的主动脉破裂仍然是AAD患者最关键的威胁，手术干预仍然是主要的治疗方法。然而，由于特定的并发症（如肌钙蛋白异常升高）和医疗资源的限制，立即实施并不普遍可行。值得注意的是，AAD诱导的ARDS的患病率很高，加重了疾病的严重程度，并严重损害了术后恢复和长期预后。在狭窄的术前和术中时间窗口内，优先进行多学科评估和有针对性的干预对于实现AAD诱导的ARDS的早期诊断、精确的风险分层和有效的临床管理至关重要。据我们所知，目前还没有针对AAD诱导的ARDS的既定临床管理指南。 5.1 早期诊断和监测 目前，还没有推荐用于早期识别和诊断AAD诱导的ARDS的特定生物标志物。根据最新的ARDS指南，当满足以下条件时，应考虑诊断AAD诱导的ARDS： （1）由AAD发作引起； （2）AAD发作后1周内急性发作或低氧性呼吸衰竭恶化； （3）使用PaO2/FiO2≤300 mmHg或脉搏血氧饱和度SpO2/FiO≤315来识别低氧血症； （4） 肺水肿主要不是由心源性因素（如左心室功能障碍或主动脉瓣反流）或液体超负荷引起的；低氧血症/气体交换异常主要不是由肺不张引起的； （5）胸部X光片和计算机断层扫描显示双侧浸润，或超声显示双侧B线和/或实变。 （6）排除标准为其他原因引起的ARDS和慢性肺部疾病加重。 除了诊断标准外，各种监测方法对于临床评估至关重要，包括呼吸状态（呼吸频率和深度）、脉搏血氧饱和度和/或动脉血气分析（PaO2/FiO2或SpO2/FiO2比值）、计算机断层扫描血管造影和非增强胸部CT（显示主动脉夹层和磨玻璃混浊的“双重体征”）以及心肺超声（评估心脏结构/功能和肺B线）。对现有文献的回顾表明，几种现成且具有成本效益的生物标志物显示出早期识别的希望。这些包括炎症标志物（如AAD%、CRP和IL-6）和血小板活化（MPV/血小板计数比）。尽管来自单中心、小规模研究的初步证据表明，一些生物标志物（如Ang II、MCP-1、MMP-9、HMGB1/RAGE、TF、PAI-1、TXB2和PGI2/TXB2比值）可能在识别患者和分层风险方面具有价值，但它们转化为常规临床筛查仍然受到标准化、成本和在更大的前瞻性队列中验证的挑战的限制。除此之外，AT1-R和VE-cadherin（包括pY685-VE-钙黏蛋白）等生物标志物虽然在临床前模型中与AAD诱导的肺损伤有机制联系，但代表了一个更为新兴的研究领域。从不同的方法学角度来看，来自急性肺损伤研究的血清代谢组学的最新进展为研究AAD诱导的肺损伤的发病机制和潜在预测因素提供了新的认知。 5.2 干预策略 5.2.1 呼吸辅助措施 对于患有ARDS的AAD患者，无创通气是最广泛使用的临床方法，主要目的是缓解患者的呼吸困难和改善氧合指数。临床医生可以根据患者的病情选择最合适的无创通气形式，包括鼻导管、面罩氧气治疗、文丘里面罩、高流量经鼻给氧治疗和无创正压通气（NIPPV）。最近一项排除心源性水肿患者的研究表明，术前NIPPV显著改善了术前低氧血症的AAD患者的预后，将ED死亡率从25.67%显著降低到8.33%（P=0.002）。它证实了3天和5天生存率的提高（分别为P=0.03和P=0.001），并确定NIPPV是针对3天（调整后的HR 0.102，P=0.03）和5天死亡率（调整后HR 0.057，P=0.005）的独立保护因素。此外，与常规氧气治疗相比，NIPPV组的ED插管率显著降低（2.78%，P=0.004），术后通气、ICU住院和住院时间显著缩短（均P<0.001）。值得注意的是，本研究采用单中心设计，这可能会引入选择偏倚，并保证未来通过多中心前瞻性研究进行验证。虽然俯卧位尚未在伴有ARDS的AAD中进行研究，但其潜在风险（如对血流动力学和插管部位的风险）需要严格的逐案考虑。当无创通气失败时，尽管存在潜在的血流动力学影响，但采用肺保护策略（低潮气量、有限的平台压、滴定的PEEP）的有创机械通气是必不可少的。对于最危重的患者，体外膜肺氧合可以被视为一种挽救性选择。然而，必要的全身抗凝治疗会给AAD患者带来很高的出血风险，因此需要进行严格的多学科评估，以平衡潜在的生存益处和危及生命的并发症。目前，这些先进策略的高质量证据仍然有限。 5.2.2 药物治疗 基于先前的研究证据，减少假腔负担和抑制炎症这两种途径的治疗靶向可能是AAD诱导的ARDS的有效干预靶点。最成熟的证据是在人体临床试验支持下的药物干预。例如，术前注射乌司他丁（300000 IU）与ST-AAD患者术后低氧血症的减少有关；而西维来司他已在某些地区被批准用于SIRS相关ARDS，已被证明可以改善这些患者的氧合并降低炎症生物标志物水平，其潜在益处正在一项正在进行的临床试验中进一步评估（NCT05874700）。此外，乌司他丁和西维来司他通过互补机制协同减轻SIRS，为药物干预提供了一种新的治疗模式。作为AAD医疗管理的基石，β受体阻滞剂可降低心率和血压，从而降低主动脉壁剪切应力。值得注意的是，Yusuke Jo等人证明，早期使用β受体阻滞剂（AAD发作后24小时内）可以减轻全身炎症，改善PaO2/FiO2比值。此外，恢复受损的肠屏障功能也可能有助于减轻AAD相关的SIR和肺损伤。然而，仍需要专门针对AAD术前ARDS的大规模随机对照研究，为这些治疗方法制定明确的治疗指南。 除了既定的临床干预措施外，临床前研究还揭示了几种潜在的药物，可以减轻AAD诱导的肺损伤。AT1-R阻断剂（缬沙坦）可减少巨噬细胞积聚并减轻肺损伤，而下游MMP抑制可减轻损伤而不改变巨噬细胞内流，这凸显了靶向上游AT1-R的治疗优势。Bindarit是一种MCP-1抑制剂，通过抑制hPMVEC中NF-κB介导的MCP-1的产生来缓解Ang II诱导的ALI，从而限制巨噬细胞的募集。此外，它通过调节Bax/Bcl-2比值和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3激活直接保护这些细胞免于凋亡。在小鼠模型中，IL-22证实可以缓解Ang II诱导的ALI，进一步的细胞检测表明，这种保护作用是通过抑制JAK2/STAT3信号通路介导的，从而减少PMVEC的凋亡。在调节RNA水平上，MiR-145-5p通过靶向去整合素和金属蛋白酶17（ADAM17）并抑制AT1R/ADAM17通路，减少Ang II诱导的ACE2脱落和肺泡上皮细胞的炎症反应。除这些途径外，抑制HMGB1途径是一种新兴策略，在脓毒症和肠道I/R相关ALI的临床前模型中显示出疗效，代表了破坏AAD上游炎症级联的另一种潜在途径。必须强调的是，所有这些靶点的证据都来自动物模型和体外系统，这些模型和系统不能完全复制人类的病理生理学。这种转化空白需要未来的研究，优先在人类肺组织或更生理相关的动物模型中进行验证。研究组合方法（例如，共同靶向MCP-1和ADAM17）和评估基于miR-145-5p或IL-22的生物制剂等先进模式的转化潜力是关键的下一步（表1）。 表1 ：急性主动脉夹层诱导的急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征的候选疗法。MCP-1，单核细胞趋化蛋白-1；PMVECs，肺微血管内皮细胞；AT1-R，血管紧张素II 1型受体；ARBs、血管紧张素II受体阻滞剂；JAK2/STAT3、Janus激酶2/信号转导子和转录激活子3；ADAM17，一种去整合素和金属蛋白酶17；血管紧张素II；血管紧张素转换酶2。 6、结论 ARDS是一种常见的术前并发症，带给围手术期管理极大的挑战，阻碍患者康复。尽管研究兴趣日益浓厚，但强有力的证据仍然很少。这种稀缺性主要源于当前临床研究的局限性，这些研究通常是单中心的（一种可能引入选择偏倚和限制普遍性的设计）、回顾性的，样本量小，以及不一致的诊断标准（如ALI）的历史应用。基础研究也面临着挑战，经常依赖于简化模型。SIR和RAS激活已成为研究最广泛的机制，具有很高的临床转化潜力。尽管研究表明可能涉及血小板过活化驱动的炎症性肺损伤和肠道I/R驱动的肺损伤，但这些机制与AAD诱导的肺损伤之间的直接因果关系仍需进一步验证。关于机制相互作用，包括SIR、肠道屏障功能障碍和肺损伤的交互串扰、肠-肺轴信号传导以及内皮/免疫/上皮细胞相互作用，仍然存在关键的知识差距。未来的研究重点应放在通过综合多中心前瞻性队列研究和病理生理相关动物模型，描绘AAD诱导的ARDS的动态进化、核心机制、调控靶点和跨物种保守途径。此外，具有临床转化潜力的途径，如SIR、凝血-纤溶失衡和肠-肺轴信号传导，需要通过多组学综合分析进行严格验证。关键方法应包括连续的血清蛋白质组学和代谢组学分析、前瞻性血栓弹力图监测和肠道微生物组-代谢组图谱绘制。总的来说，这些努力将有助于阐明关键的监管机制，并为这种并发症的早期发现和有针对性的干预奠定理论基础。 原文地址：doi: 10.3389/fcvm.2025.1654456.