Arginine

关注并星标CPHI制药在线 高血压是一种常见的慢性疾病，它不仅影响患者的身体健康，还可能对患者的心理和社会生活产生负面影响。随着人们生活节奏的加快和饮食结构的改变，高血压的发病率逐年上升。中药等天然产物自古以来就用于调理机体、增强体质和防治疾病，其中许多是药食同源类植物，可食用也可药用，具有治未病、安全性高、副作用小、商业价值高等优点。 近年来，天然产物在高血压疾病的治疗研究应用也不断增多，其降压的机制主要包括：抑制ACE活性；降低REN和AngII 水平；上调 SOD 水平，降低 MDA 表达；提高 NO 表达水平，下调 ET 水平；舒张血管；增强抗氧化应激功能；保护血管内皮功能；减轻炎症反应；抑制血管重构；减轻靶器官损伤；调控相关信号通路等多种作用途径。 01 抑制 ACE 活性 血管紧张素转化酶（angiotensin converting enzyme，ACE）可将血管紧张素(angiotensin，Ang)I 转化为AngII，是调节血压重要的靶点。从山楂中分离纯化出的有效成分能有效抑制ACE活性，并使用自发性高血压大鼠（spontaneously hypertensive rat，SHR）进行验证，结果表明，其对血清 ACE 活性有抑制作用，且体内降压作用明显。采用超滤、多色谱结合等方法，从决明子中获得ACE 抑制肽，其对 SHR存在明显的降压作用，并且可减少心室壁厚度。研究发现枸杞多肽可降低 ACE 活性，对 SHR 有降压作用，结果表明其作用可能是通过抑制ACE–AngII–AT1-R（angiotensin type 1 receptor， AT1-R） 通路， 激活ACE2/Ang(1-7)/Mas受体（Mas-R）通路来实现的。葛根黄酮在体外可剂量依赖性抑制ACE 活性，在体内抑制血浆肾素（Renin，REN）活性，可在短时间内显著降低 SHR血压。当归挥发油可调节ACE2/Ang(1-7)/Mas-R轴，抑制ACE 系统，发挥降压作用。 02 降低 AngII 水平 AngII 能激活血管紧张素受体，收缩血管，增加血管阻力，升高血压。研究表明马齿苋醇提物可降低 REN与AngII 水平，降低胰岛素抵抗大鼠血压。决明子水提物可降低 LNNA（L-N-Nitro-Arginine）诱导所致大鼠高血压，作用机制与降低 REN、 AngII 和醛固酮含量，调节肾素-血管紧张素-醛固酮（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）系统相关。枸杞蛋白酶解液能抑制ACE 活性，降低 AngII、AT1-R 表达，升高ACE2和Mas-R 水平，进而产生降压作用。葛根注射液可降低AngII、内皮素（endothelin，ET）水平，抑制肾血管重塑，降低SHR血压。研究表明夏枯草提取物能下调 ET、AngII表达，上调一氧化氮（nitirc oxide，NO）表达起到降压作用。银杏降低血压的作用，与其抑制血管紧张素Ⅰ( AngiotensinⅠ，AngⅠ) 转化酶和血管舒张的能力有关，也与其增加内皮细胞 eNOS 的表达有关。体内研究表明，玫瑰茄热提取物可通过降低血浆ACE、AngⅡ和血管紧张素转换酶和醛固酮水平而产生抗高血压作用。同时可升高主动脉和心肌一氧化氮合酶和一氧化氮，降低诱导型一氧化氮合酶，从而降低血管舒张和血压。还可改善 N-硝基-L-精氨酸甲酯引起的心肌细胞坏死、炎症、空泡化等组织学变化。马齿苋、决明子、枸杞、葛根、夏枯草等可通过下调AngII 水平，REN水平，影响 RAAS 系统，从而发挥降血压作用，同时还可改善胰岛素抵抗。 03 降低 MDA 水平 丙二醛（malonaldehyde，MDA）是一种脂质过氧化物，血管平滑肌在高血压条件下，会出现炎症反应，产生过多的自由基，引发脂质过氧化物反应，导致大量 MDA 形成。山楂提取物可降低血清中MDA 含量，升高NO 水平，下调 SHR血压。莱菔子水溶性生物碱可降低 SHR 血压，抑制心血压管重构，作用机制与提高超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）活性，降低MDA 水平，增强一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）活性，升高NO 水平，降低 AngII 表达相关。怀菊花浸膏可上调心、脑、肾组织 SOD 表达，下调MDA 水平，降低 SHR血压。葛根素可通过降低 MDA 水平，升高 NO、内皮型 NOS 水平，抑制氧化应激，降低血压。 04 升高 NO、NOS 水平 NO在体内是由 L-精氨酸通过 NOS 催化产生，具有舒张血管、降低外周血管阻力和抑制血小板聚集等作用。小蓟醇提物可通过增加中叶素（intermedin， IMD）的含量，提高 NO、NOS 的表达，降低AngII 表达，对抗肾性高血压。决明子水提物可正向调节内皮型 NOS表达，增强抗氧化与ACE 抑制作用，有效下调血压。莱菔子能负向调节ET，正向调节NO水平，改善血管内皮功能。葛根可通过增强内皮型 NOS、SOD 活性，减少心房钠尿肽（atrialnatriureticpeptide， ANP）分泌， 从而降低一氧化氮合成酶抑制剂（Nω-Nitro-L-arginine methyl ester hydrochloride，L-NAME）引起的高血压。葛根素可提高 NO 和环磷酸鸟苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）水平，增加内皮型 NOS 磷酸化水平，降低 AT1和 Cav1（caveolin-1）水平，诱导降压作用。人参提取物可刺激丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 B（protein kinase B，AKT）介导内皮型NOS 的激活，增加NO 的产生，抑制血管壁增厚，减轻SHR 高血压。动物实验表明，姜黄对ACE 和精氨酸酶活性有抑制作用，并且可以升高NO 水平，发挥降压作用。 05 改善内皮功能 血管内皮损伤是高血压发生、发展的关键性早期环节。内皮损伤/修复失衡导致内皮功能障碍，进而引起高血压。血管内皮是心血管系统的连续细胞内衬，也被称为“天然的血液容器”，在维持心血管系统中起着重要作用。内皮细胞被认为是危险因素和血管疾病之间的第一道防线。血管内皮细胞、平滑肌细胞的表型转化受特定因素和信号通路的调节，如磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激B /内皮型一氧化氮合酶( Phosphatidylinositol-3-kinase /Protein Kinase B /Endothelial Nitric Oxide Synthase，PI3K /AKT /eNOS) 信号通路和促分裂原活化的蛋白激酶( Mitogen-activated Protein Kinase，MAPK) 信号通路。此外，血管内皮损伤与缺乏内皮型一氧化氮的产生和由于过量的内皮素-1 成而导致的血管收缩增加有关，从而导致通透性增强， 释放炎症介质。研究发现，半夏白术天麻汤能保护血管内皮细胞，促进内皮细胞增殖，降低活性氧和超敏C 反应蛋白( C-reative Protein，CRP) 水平，通过减少内皮细胞的氧化应激和炎症表达，保护内皮细胞中，从而降低血压。枸杞多糖可促进血管舒张因子的释放，降低血管对于收缩物质的反应，增强内皮依赖性舒张。昆布中的褐藻糖胶可激活内皮型 NOS与 Akt 磷酸化，升高 NO水平，增强内皮非依赖性血管功能，保护血管结构，抑制氧化应激，阻碍血压升高。人参超微粉能抑制交感神经与RAAS 系统，改善内皮功能紊乱，增强抗自由基氧化功能，降低SHR血压。 06 减少氧化应激 氧化应激是血压升高的标志。高血压患者氧化应激水平升高导致活性氧产生/累积失衡。活性氧参与平滑肌肉收缩、内皮依赖性舒张、平滑肌生长、增殖和迁移，从而有助于血流量、动脉壁厚度和总外周阻力的微调。氧化应激可以激活核因子κB 通路。核因子κB 激活也被证明可以诱导 TNF-α，IL-6和IL-1β水平。核转录因子红系2相关因子2/血红素加氧酶-1( Nuclear Factor-erythroid 2-related Factor 2 /Heme Oxygenase-1，Nrf2 /HO-1 是细胞内抗氧化应激的主要调控途径，也被认为是减轻内皮细胞损伤的理想靶点。 研究表明，积雪草酸可以增加超氧化物歧化酶、活性氧和谷胱氨肽的活性，显著增强 Nrf2 的激活，通过 Nrf2 /HO-1信号通路抑制自发性高血压大鼠心脏纤维化。枸杞提取液能调节血管舒张因子水平，增强抗氧化损伤功能，保护靶器官，改善高血压状态。 葛根素能增可抗氧化作用，上调内皮型 NOS 磷酸化水平，抑制血细胞黏附因子 1(vascular cell adhesion molecule-1，VCAM1)和转化生长因子-β（transforming growth factor-β,TGF-β)1 信号传导，保护内皮功能障碍与末端器官损伤，降低血压。褐藻糖胶通过改善氧化应激和恢复主动脉平滑肌中的前列腺素水平，对高脂血症、高血压和主动脉平滑肌高反应性具有保护作用。人参皂苷 Rb1 能调节辅助性 T 细胞17(T helper cell 17，Th17)/调节性T 细胞(Regulatory T cells, Treg)比例，增强抗氧化作用，改善氧化应激状态，产生降压效果。姜黄素可以下调 AT1R 表达，增强抗氧化能力，抑制细胞凋亡，保存线粒体 DNA，改善血压升高和肾功能不全。 07 其他 研究报道山楂可以部分恢复肝脏组织形态，通过脂质组学调节特定的脂质分子对抗高血压。山楂水提物、决明子水提物能调节总胆固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride， TG)、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)含量和高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)水平，表现出良好的调脂、控制血压作用。枸杞可通过下调长链非编码 RNA 酮(long noncoding RNA，lncRNA sONE)的表达来降低血压。莱菔子的水煎液降压作用明显，其机制与改变内源性代谢物相关。酸枣仁总皂苷能通过中枢神经系统调节血压，抑制 REN 活性。酸枣仁醇提物可作用于大鼠外周血管，明显降低血压。海带粉可降低 SHR 大鼠牛磺酸含量。人参皂苷 Rg2 可通过抑制基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)2 和MMP9 表达量以降低 SHR 血压。夏枯草乙醇提取物可增加钙素基因相关肽(calcium gene related peptide，CGRP)表达，降低 REN、ET含量，发挥降压作用。姜黄素治疗可重塑肠道微生物群的组成，影响肠道稳态，改善肠-脑轴失调。部分天然产物还可通过影响脂质代谢、肠道菌群、神经系统等多种途，直接或者间接调控血压。 参考资料 [1]周权，张高传，章家敏，赵益，刘红宁．药食同源类中药抗高血压基础研究进展[J/OL]．世界科学技术-中医药现代化. [2]王立英,李天星,白帆,等.中药防治高血压的现代生物学机制研究进展[J].世界中医药,2023,18(18):2690-2695+2700. END 【智药研习社线上研习会报名】 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

引言 肠道是体内极其重要的“代谢-免疫-微生态菌群”相互作用及彼此调节的器官，其稳态维持对于整个机体的正常生理功能起着关键的调控作用。小肠具有独特的双向营养供给环境，包括从肠内吸收“吃进来”的饮食营养及微生物菌群来源的代谢物（肠腔面营养）以及经由血管供给到小肠的系统循环营养代谢物（血供面营养）。这种“肠内-肠外”双向营养供应模式是小肠生理的显著特征，其失衡与肠道功能异常、免疫屏障受损、系统代谢紊乱如肥胖和心血管疾病的发生密切相关。但不同营养供应如何差异性调控小肠生理，包括宿主防御和系统代谢平衡仍不清楚。 2024年10月19日，浙江大学医学院/附属邵逸夫医院王迪团队联合浙江大学爱丁堡大学刘琬璐团队及中国科学院上海药物研究所刘佳团队在Cell杂志发表了文章A two-front nutrient supply environment fuels small intestinal physiology through differential regulation of nutrient absorption and host defense，该研究系统性阐明了小肠双向营养供给环境的核心特征与动态规律，可视化了不同营养路径和营养种类在小肠吸收过程中的时空差异及其对机体防御（包括黏膜免疫和屏障功能）和营养吸收（包括脂质吸收和整体代谢）的调控作用，同时揭示了肠内营养供给紊乱引发肠道脂质过度吸收进而加剧心血管疾病发生发展的机制。 为了明确不同营养供应的调控作用，研究人员设计了三种营养供给模式：1.对照组小鼠，自由进食饲料并由静脉给予生理盐水；2.肠外营养组小鼠，剥夺饲料并由静脉给予肠外营养液（与对照组等能量）；3.禁食组小鼠，剥夺饲料并由静脉给予生理盐水。通过系统描绘包含“代谢物-蛋白质-微生物-宿主”多维度的小肠双向营养供给环境，发现肠腔面营养会显著提高脂质和胆汁酸代谢物及其相关肠道菌的丰度，而血供面营养则富集碳水化合物及有机酸。在生理功能层面上发现肠腔面营养促进脂质吸收、上皮屏障完整以及肠道荷尔蒙的产生，而血供面营养主要支持DNA合成、胞外基质构成以及免疫调节等。 肠道双向营养供给实验模型及多维度生物学特征整合分析模式图（Credit: Cell） 小肠具有高度组织化的绒毛-隐窝（villus-crypt）结构单元，其中包含多样的细胞类型并在空间分布上存在异质性并呈现出功能区域化（functional zonation）的特征。不同供应模式提供的营养在小肠中的吸收特征及其功能意义是否一样？通过荧光标记营养物质体内示踪和MALDI-MSI技术，研究人员发现肠腔面供给的营养在小肠吸收具有空间分布差异及细胞类型偏好性，主要表现为脂质在绒毛顶端吸收且杯状细胞偏好性摄取谷氨酰胺，而血供面来源的营养物质则表现为均一性吸收。 肠内营养吸收的绒毛区域及细胞类型差异性（Credit: Cell） 谷氨酰胺作为体内含量最高的游离氨基酸，早在上世纪90 年代就被证明能够有效缓解包括短肠综合征、慢性腹泻以及炎症性肠病等在内的肠道损伤【1】，但其作用机制仍不明确。研究人员通过MALDI-MSI技术结合AB/PAS染色发现，杯状细胞偏好性摄取的谷氨酰胺对于维持其胞内的氧化还原平衡至关重要。进一步通过缺失谷氨酰胺饲料喂养及谷氨酰胺转运蛋白抑制剂处理发现，缺失肠腔面谷氨酰胺摄取会显著抑制杯状细胞的粘液生成，进而导致肠道粘液免疫的破坏。 小肠绒毛代谢物分布的空间差异以及谷氨酰胺对粘液免疫的塑造作用（Credit: Cell） 全肠外营养（total parenteral nutrition，TPN）是临床上给予肠道功能严重损坏患者的重要营养支持手段，但会引起肠道屏障受损等一系列并发症【2】。肠道屏障主要由杯状细胞分泌形成的粘液层（mucus layer）、上皮细胞紧密排列组成的上皮屏障及免疫细胞共同组成。研究人员通过单细胞转录组、代谢组及真菌多样性检测发现，在只有肠外营养供给时会引起肠道特定真菌及相关代谢产物细胞松弛素H（cytochalasin H）的显著增加，进而导致上皮细胞间紧密连接受损。更重要的是，抗真菌药物处理能够挽救由于肠外营养供给引起的肠道屏障受损。这为临床治疗全肠外营养引起的肠道并发症提供了新的观点及潜在治疗方案。 临床上全肠外营养（TPN）通过真菌及其代谢物影响正常的肠道屏障功能（Credit: Cell） 健康的饮食方式对于维持正常肠道生理功能及系统代谢稳态至关重要，而长期不规律饮食（例如不吃早餐）会显著提升心血管疾病的发生风险，包括87%的心血管死亡风险及239%的中风风险【3】。为了探究上述双向营养供给失衡对肠道营养吸收的调影响，研究人员通过不同时间（0-24小时）的单一肠外营养供给后再口服进食，发现当肠外营养供给16小时后，通过进食供应的肠腔面营养特别是脂质在小肠中的吸收效率显著提高，而这与生活中不吃早餐所产生的空腹时间是类似的。因此，研究人员推测这种16小时空腹后再进食出现的脂质过度吸收可能与早餐进食窗口期的缺失诱发心血管疾病相关。为了更好地模拟人群中不吃早餐的进食习惯，研究人员开发了一套自动化远程控制的饲养装置，实现对小鼠饮食窗口期的精准控制。结果发现早餐进食窗口的缺失（而非午餐及晚餐）的喂养方式会引起肠细胞中包括胆固醇转运蛋白NPC1L1等脂质吸收基因的表达重编程，从而介导肠道对胆固醇的过度吸收进而加剧动脉粥样硬化的发展（与心脑血管疾病密切相关）。 系统阐释小肠双向营养供应环境塑造机体防御屏障和代谢稳态的核心规律（Credit: Cell） 王迪课题组长期围绕免疫代谢学的生理和病理调节开展系统性研究。在以往研究基础上，该工作运用多维度、可视化研究技术及自主设计的实验装置模型，系统性描绘了小肠双向营养供给环境的高分辨图谱及其对肠道和机体稳态调节的生理功能，将免疫代谢学研究扩展到营养吸收-宿主防御-代谢稳态的系统层面，揭示三者互调互稳的关键规律，并为临床上治疗TPN副作用及饮食紊乱介导的肠道免疫屏障受损及代谢紊乱提供了新的思路。 参考文献 1. Marc Rhoads, J., and Wu, G. (2009). Glutamine, arginine, and leucine signaling in the intestine. Amino Acids 37, 111-122. 10.1007/s00726-008-0225-4. 2. Shou J, Lappin J, Minnard EA, Daly JM. Total parenteral nutrition, bacterial translocation, and host immune function. American Journal of Surgery. 1994;167(1):145–50. 3. Rong, S, Snetselaar, L, Xu, G. et al. Association of Skipping Breakfast with Cardiovascular and All-Cause Mortality. JACC. 2019 Apr, 73 (16) 2025–2032. https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)00903-6 责编|探索君 排版|探索君 来源|BioArt End 往期精选 围观 一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版） 热文 Cell | 是什么决定了细胞的大小？ 热文 Nature | 2024年值得关注的七项技术 热文 Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望 热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述