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吴刚
副研究员，博士，温州医科大学附属浙江省台州医院硕士生导师，中国微循环协会微循 环药物研究专业委员会委员、浙江省神经科学学会分子神经生物学专业委员会委员、台州市医学会临床药学 分会青年委员会副主任委员。研究方向为神经血管单元与神经系统疾病（卒中、癫痫等）发病机制及药物调 控研究。承担国家自然科学基金1项、浙江省基础公益项目1项，发表SCI论文10余篇。
缺血性和出血性卒中纳米靶向给药系统研究进展 PPS
汤红霞1，施金伟2，吴刚1*
（1. 浙江省台州医院药剂科，浙江 临海 317000；2.浙江海正药业股份有限公司原料药研究院，浙江 椒江 317700）
[摘要] 卒中是全球第二大死亡疾病以及威胁脑功能最严重的中枢神经系统疾病之一。目前针对卒中的有效治疗手段有限，同时需要克服治疗过程中会产生的缺血再灌注损伤及出血转化的风险。令人鼓舞的是，纳米技术的不断发展有望填补传统治疗策略的不足。在卒中相关病理机制的基础上，对纳米药物进入脑缺血或出血区域的主要障碍和应对策略进行系统分析。通过对缺血性和出血性卒中纳米靶向制剂的最新研究成果进行综述以及对缺血性卒中合并出血转化的纳米制剂设计提供构想，旨在为未来合理设计卒中纳米药物递送系统提供参考。
卒中是由于急性脑血管病引发的弥漫性或局限性脑功能障碍，可根据病因分为缺血性和出血性两大类。卒中较其他疾病发病风险较高，有着高致残率和复发率，是造成人口致死、致残的首要疾病。其中，由于血管破裂导致的出血性卒中约占15%；因血管阻塞引发的缺血性卒中约占85%[1]。
缺血性卒中是由血栓阻塞引起的脑血流减少，并导致缺血区域的脑细胞死亡。其发生的原因主要有：1）由高血压、糖尿病、高脂血症等疾病，导致颅内血管动脉粥样硬化，局部血栓形成[2]；2）由心律失常、心力衰竭、心肌梗死等疾病，导致心脏内血栓脱落形成心源性栓塞[3]；3）低血压引起的低灌注，造成脑组织缺血、缺氧[4]。大脑缺血会诱发缺血级联反应，并最终导致不可逆性脑损伤。组织型纤溶酶原激活物（tissue-type plasminogenactivator，t-PA）是目前全球唯一认可的急性缺血性卒中治疗剂[5]。然而，由于其治疗时间窗狭窄并且有脑出血风险等安全性问题，使其在临床应用中大大受限[5]。
出血性卒中发生于血管破裂血液进入脑部时，包括原发性脑内出血和蛛网膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH），在卒中死亡病例中占比很高。在出血性卒中发生后，脑内形成血肿并损害脑组织。出血性卒中会引发一系列不良事件，导致原发性和继发性脑损伤。原发性脑损伤是由渗出血液的质量效应和机械破坏引起的，而继发性脑损伤则是由对渗出血液成分的毒性生化和代谢效应所引起的[6]。传统的出血性卒中治疗方法包括药物治疗、手术、止血、并发症预防和康复治疗等[6]。但由于脑出血发病迅速，血肿的位置较深且存在手术并发症，故早期的血肿清除手术并不能带来较好的临床疗效[7]。
目前许多临床前研究集中于使用药物来治疗卒中，但往往因药物的半衰期短、特异性分布差、难透过血脑屏障（blood brain barrier，BBB）等因素导致较差的临床治疗效果。而寻找更安全有效的新药来治疗卒中既困难又昂贵，因此对现有的药物进行改进以适应临床需求显得尤为重要。基于此，可以采用新型递药系统——纳米粒（nanoparticles， NPs）作为载体来改善现有治疗药物的缺陷。
NPs 因其优良的生物相容性、表面易于修饰等众多独特的优点，已经开发用作许多药物的载体以提高疗效并减少传统治疗中的不良反应。在卒中治疗方面，BBB是大部分药物到达脑组织的主要屏障，而靶向修饰的NPs可帮助药物穿过BBB并在病灶部位聚集，减少非特异性分布。此外，NPs还可提高难溶性药物的溶解度，延长药物在体内的生物半衰期，减少给药频率[8]。目前，各种类型的NPs已 被用于卒中的治疗中，包括聚合物NPs、脂质体和纳米囊泡等。
卒中治疗的靶点主要有：1）对于缺血性卒中，及时恢复缺血脑组织血流供应即再灌注治疗是其关键靶点，实现再灌注的方案有溶栓治疗，即靶向血栓中的纤维蛋白[9]；2）炎症反应贯穿卒中的整个病理过程，因此可以选择炎症相关细胞，如小胶质细胞、星形胶质细胞、白细胞、内皮细胞和巨噬细胞等作为治疗靶点[10-11]；3）氧化应激在卒中脑损伤中扮演着重要的角色，选择合适的抗氧化剂中和氧化应激可作为卒中治疗的靶点[12]；4）卒中引起的兴奋毒性会造成谷氨酸堆积和钙超载，针对这一机制可以选择谷氨酸受体和钙通道作为靶点治疗卒中[13-14]。
本文通过对卒中的相关病理机制进行概述，对治疗药物运送至受损大脑的主要障碍和策略进行探讨，对缺血性和出血性卒中领域的纳米药物最新研究进展进行综述，以及对缺血性卒中合并出血转化的纳米制剂设计提供构想，旨在为未来合理设计纳米药物用于卒中治疗提供参考。
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卒中的病理机制
1.1 缺血性卒中的病理机制
缺血性卒中是由于动脉阻塞或狭窄引起的，其主要涉及兴奋性毒性、氧化应激、炎症反应等相关机制。谷氨酸兴奋毒性后促使Ca2+内流，使得神经元内钙超载，引起脂质过氧化、蛋白质氧化和DNA 损伤[15]。氧化应激是导致机体缺血/再灌注损伤的重要机制，而且与缺血性卒中后续引发的神经功能障碍之间有因果关联。当缺血/再灌注发生时，自由基生成量增多，引起细胞膜脂质过氧化反应并诱导细胞铁死亡[16]。大脑缺血后的炎症级联反应是缺血部位各细胞相互作用的动态过程，神经炎症反应可通过脑水肿、微血管衰竭、神经元细胞死亡、氧化应激等途径诱导脑细胞损伤，并进一步破坏BBB[17]。
1.2 出血性卒中的病理机制
出血性卒中是由血管破裂血液进入大脑引起的，其主要机制有原发性和继发性脑损伤。当渗出的血液进入脑实质或蛛网膜下腔时，颅内压迅速增高，动脉血管被压迫而导致脑内缺血，同时产生的血肿可引起周围组织的机械压迫[6]。而继发性脑损伤是在原发颅脑损伤的基础上，因继发病变恶化，从而加重脑组织的损伤。原发性损伤期间发生的生化、细胞和生理事件通常会发展为延迟和延长的继发性损伤[18]。继发性脑损伤的机制包括兴奋性毒性、线粒体功能障碍、脂质过氧化、氧化应激、神经炎症和凋亡细胞死亡等[18]。脑出血发生后，由于氧化应激导致自由基的生成和清除平衡遭到破坏，产生的大量自由基通过影响信号转导、DNA损伤等途径 加重神经血管的损伤[17]。
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药物输送至受损大脑的障碍
2.1 血脑屏障
BBB通过维持大脑微环境的稳态和限制病原体进入大脑，在保护神经元功能方面发挥着极其重要的作用[19]。BBB功能障碍与许多神经系统疾病有关，如卒中、阿尔茨海默病、多发性硬化症和脑感染等[19]。为使治疗药物顺利穿过BBB到达脑缺血和出血区域，应基于BBB的生物学机制构建卒中纳米靶向制剂。
2.2 纳米药物的跨血脑屏障策略
2.2.1 配体靶向 许多受体和转运蛋白在脑毛细血管内皮细胞上高度表达，以运输葡萄糖、氨基酸和蛋白质等营养物质，从而维持大脑稳态[20]。通过将对应的配体修饰到NPs表面，可以帮助NPs 通过受体或转运蛋白介导的跨细胞转运主动穿过 BBB[21]。乳铁蛋白（lactoferrin，Lf）受体和转铁蛋白（ transferrin，Tf）受体在大脑毛细血管内皮细胞、神经胶质细胞和神经元中广泛存在，因此可将Lf和 Tf 用于脑靶向递药系统中[22-23]。研究人员将Tf修饰到二氧化锰纳米酶上，使NPs快速穿过BBB靶向脑梗塞部位，及时清除自由基，减轻氧化应激对大脑造成的炎症损伤[24]。
2.2.2 仿生靶向 纳米制剂作为外源性物质，易被免疫识别，产生免疫反应，经肝肾代谢外排，导致其递药达不到理想疗效。同时，纳米材料在治疗中枢神经系统疾病方面的细胞毒性仍存在争议。近年来，细胞膜仿生纳米材料以其天然的生物表面、高生物相容性和生物安全性的特点引起了广泛关注。与其他纳米材料相比，细胞膜的天然生物界面不但赋予纳米材料伪装成内在细胞以逃避体内免疫监视的能力[25]，而且还具有细胞膜的各种生物学功能，如低毒性、靶向性和BBB穿透性[26]。基于血小板对卒中病变区域的靶向能力所开发出的血小板膜包覆的纳米载体，能够精确地输送脂肪提取物至脑损伤区域，促进大脑血管生成和神经行为恢复[27]。
2.2.3 绕过血脑屏障 鼻腔给药可以通过嗅觉和三叉神经通路绕过BBB直接靶向大脑，鼻黏膜是药物给药最具渗透性和高度血管化的部位之一，可确保药物的快速吸收和起效[28]。研究表明，与口服或溶液剂型的药物相比，普拉克索的鼻内壳聚糖NPs更好地控制了鱼滕酮致帕金森病模型中的运动缺陷[29]。通过鼻腔递送小麦胚芽凝集素可以穿过BBB，从而增加药物在大脑中的生物利用度，在阿尔茨海默病和脑缺血的神经保护方面具有巨大的潜力[30]。
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纳米药物治疗缺血性卒中
3.1 脂质体
使用脂质体装载药物，在一定程度上可以避免药物被血浆清除，同时可以避免药物直接暴露而刺激大脑敏感部位，减少治疗过程中不良反应的发生[31]。为了延长药物在脑内的作用时间，可以通过减少脂质体粒径或是在其表面修饰聚乙二醇 (polyethylene glycol，PEG) 来实现[32]。另外带负电荷的细胞膜表面和阳离子脂质体之间易产生静电作用，增强微粒介导的胞吞作用，使得药物更易进入脑内[33]。此外，在脂质体表面修饰特异蛋白，使其能被脑内广泛存在的如葡萄糖转运蛋白、Tf受体等特异性结合，然后经胞吞摄入，使治疗药物在脑内聚集[34]。由精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（arginine glycine-aspartic acid，RGD）序列修饰的靶向脂质体可在血液循环中与白细胞结合，随白细胞进入到缺血核心区，将药物送入到受损的神经元细胞，大大缩小了梗死面积[35]。
3.2 聚合物纳米粒
聚乳酸-羟基乙酸共聚物是一种常用的聚合物，具有优良的生物兼容性和生物降解性。研究发现其装载的t-PA表现出更强的溶栓活性，是游离t-PA 溶液的2 ~ 6倍[36]。受中性粒细胞对梗死核心的趋化性和对炎症细胞因子的亲和力的启发，使用中性粒细胞膜包裹聚乳酸-羟基乙酸共聚物并负载具有神经保护作用的大麻二酚，可以用于大鼠脑内活性氧（reactive oxygen species，ROS）的清除和神经保护[37]。将Anti-miR-141-3p 与聚乳酸-羟基乙酸共聚物相作用得到的球状NPs可以显著降低脑梗死的体积[38]。
3.3 水凝胶
水凝胶固有的3D多孔结构可以帮助细胞在体内黏附、增殖和迁移，有助于营养物质和生长因子的运输和保留[39]。将细胞粘附肽RGD修饰在由透明质酸组成的水凝胶上，并用以包裹神经祖细胞，以此来诱导神经干细胞参与神经元的修复[40]。此外，封装神经干细胞的功能性自组装肽3D水凝胶被证明可以引导包裹的神经干细胞黏附，然后向神经元分化，促进脑组织的再生[41]。
3.4 树枝状聚合物
树枝状聚合物因其跨越BBB的能力而广泛用于治疗中枢神经系统疾病[42]。研究人员利用PEG对不同代的聚酰胺-胺树枝状聚合物进行功能化以降低细胞毒性并延长血液循环时间，结果表明，PEG化的聚酰胺-胺可以穿过BBB进入到缺血皮层的神经元中，并有效减少血液凝固[43]。此外，第2代树枝状聚酰胺-胺可以将血红素加氧酶-1基因高效地递送到缺血性脑中，进而达到优良的治疗效果，这为缺血性卒中的基因治疗提供了可能[44]。
3.5 磁性纳米粒
由于磁性NPs对外部磁场的响应，因此可以用作强效药物载体和磁性热疗剂，药物可以集中在靶点，从而避免对其他组织的损伤。同时，磁性NPs 可以作为磁共振成像剂，检测疾病的确切位置[45]。准确定位缺血病灶部位及调控受损血管是有效治疗缺血性卒中的关键。基于装载L-精氨酸和γ-Fe2O3 的血小板膜仿生磁性NPs已被开发用于缺血性卒中的治疗中，其可特异性靶向至不同类型的受损血管，并在缺血病灶部位聚集，而后经核磁共振成像可明显观察到受损血管脉络，有效区别梗死核心与缺血半影区。此外，NPs中L-精氨酸的释放可促进闭塞血管的扩张，有效抑制缺血病灶的扩大，实现诊疗一体化[46]。
3.6 纳米囊泡
纳米囊泡具有穿透BBB的能力，因此可用于向大脑输送药物。Dong等[47]制备了中性粒细胞膜衍生的纳米囊泡来递送消退素D2，以保护缺血性卒中造成的脑损伤。另有研究发现，由间充质干细胞衍生的含氧化铁NPs的磁性纳米囊泡可以显著提高缺血性病变的靶向性和治疗效果[48]。神经祖细胞衍生的细胞外囊泡经重组融合蛋白修饰后可靶向至缺血性脑的病变区域并发挥抗炎作用[49]。负载姜黄素的胚胎干细胞外泌体可帮助小鼠缺血再灌注损伤后的神经血管恢复[50]。此外，使用神经生长相关蛋白43 单克隆抗体对负载槲皮素的外泌体进行修饰，可通过靶向缺血半暗带区域来减轻神经元损伤[51]。
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纳米药物治疗出血性卒中
4.1 脂质体
脂质体的包裹可以保护药物免受血浆清除，从而延长药物的半衰期，同时其类生物膜的结构也提高了递药系统与组织的生物相容性[52]。Wang等[53] 制备了脂质体用于包裹β-石竹烯，研究发现，该体系能显著改善大鼠的神经功能和平衡能力，减轻脑水肿，促进BBB的修复。
4.2 金属纳米粒
金属NPs已经广泛应用到出血性卒中的治疗中。当在脂质囊中装载二氧化铈NPs，则可用于清除脑组织的ROS；若负载氧化铁NPs，则可用于大脑磁共振成像[7]。另外纳米氧化铈作为自由基清除剂，在体外可降低氧化应激、血红素诱导的细胞毒性和炎症；在体内可减弱出血性病变周围小胶质细胞/巨噬细胞的募集和炎症蛋白的表达，有效治疗脑水肿[54]。
4.3 碳基纳米粒
石墨烯作为碳基NPs的一种，具有较大的比表面积，可将药物吸附在其表面或者内部进行输送，是理想的药物载体。作为石墨烯的氧化形式，氧化石墨烯表面带有一个含氧基团，使其具有水分散性并易于改性。负载吡非尼酮的功能化氧化石墨烯纳米片能帮助吡非尼酮更好地穿透BBB，有效治疗SAH后的酸性炎症病变，显著减少灰质损伤和脑水肿[55]。
4.4 硅基纳米粒
二氧化硅NPs作为硅基NPs的一种，具有良好的形态特性、均匀可调的孔径、高度的化学稳定性，在医学领域发挥着至关重要的作用[56]。由于卒中部位伴随铁积聚，产生铁介导的氧化损伤，这会诱导周围细胞铁死亡，因此抑制铁死亡可有效治疗出血性卒中。多孔硒和SiO2纳米复合材料（Se@SiO2）可以有效控制硒的释放，通过降低ROS水平保护神经母细胞瘤细胞系SH-SY5Y免受血红素诱导的细胞凋亡，并降低脑出血小鼠脑内ROS水平和脑水肿[57]。
4.5 水凝胶
水凝胶不仅可作为药物载体实现药物持续释放，也可作为细胞外基质参与组织修复，而且具备低免疫原性、高生物相容性等诸多优点，因而广泛应用于卒中、创伤性脑损伤的治疗中。弹性蛋白样多肽是一种具有热敏反应性的水凝胶，为了提高其在出血部位的细胞黏附性，科研人员设计了一种含 RGD肽的弹性蛋白样多肽，经由颈内动脉注入脑出血大鼠体内，显示出良好的脑内细胞黏附能力，有效防止了出血，并减少了炎症反应[58]。
4.6 纳米囊泡
作为纳米囊泡的一种，外泌体在出血性卒中的治疗中也发挥着较好的作用。负载miR-133b的骨髓间充质干细胞衍生的外泌体对脑出血后的大鼠表现出良好的神经保护作用[59]。Duan等[60]通过尾静脉将负载miR-146a-5p的外泌体注射到脑出血小鼠中，结果发现，外泌体可将miR-146a-5p转运到靶细胞，进而使小鼠的神经元凋亡和炎症减少，小胶质细胞极化受到抑制，受损的神经功能显著改善。Ding 等 [61] 使用来源于骨髓间充质干细胞的细胞外小泡将miR-183-5p转运到患有糖尿病脑出血的小鼠大脑中，结果发现，小鼠的炎症反应被抑制，行为功能得到改善。
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脑缺血合并脑出血的纳米药物设计
出血转化是缺血性卒中的常见并发症，它发生在多达10% ~ 40%的缺血性卒中患者中，并与卒中发病率和死亡率增加有关[62]。在缺血性卒中存在出血转化的情况下，溶栓药物或抗凝剂的使用受到限制。如何提高这些药物在血栓或缺血区域的靶向定位，且避免在出血区域的定位成为脑缺血合并出血转化治疗的关键。
提高治疗药物在缺血区域定位的主要策略有：1）与正常组织相比，脑组织在缺血性卒中发生后 pH 值显著降低。有研究表明，缺血核心的pH值可能低至6.0，缺血周围半影的pH值在6.5至6.9之间[63]，而正常的细胞外基质和血液pH值则维持在 7.4。因此，可以利用缺血组织与正常组织的pH差值设计pH敏感型纳米制剂将药物靶向递送至病灶部位；2）由于脑缺血产生的炎症反应，白细胞、中性粒细胞等可被募集到缺血区域，可以借助这类细胞的修饰以提高NPs的靶向定位[35, 37]；3）血栓靶向多肽可以特异性地靶向血栓相关组织而不在其他器官富集，将其与治疗药物联用可以实现药物向缺血区的富集[64]；4）设计磁性NPs，并在磁场的作用下引导NPs只在缺血部位聚集，减少其在正常组织或出血转化区域的分布。
在脑缺血和出血转化这一矛盾体同时存在时，在溶栓和促凝中间寻找平衡是药物精准运用的精髓。血栓形成的动态生理过程变化，血栓的新、旧，缺血区和出血区不同的生物靶标可能为缺血合并出血转化的纳米制剂设计提供思路和方向。
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结语与展望
影响卒中治疗效果的因素有许多，包括治疗时间，脑血管的受阻、出血情况等。如果后期治疗采用无效的干预措施，可能诱发神经系统疾病，危及病患生命安全。传统治疗卒中的策略有许多局限性，比如BBB渗透性差，出血转化风险高等。过去几年，越来越多的纳米技术应用到卒中的治疗中，根据卒中的病理机制，纳米制剂可以实现功能化的设计，进行针对性的靶向治疗。此外，治疗诊断制剂在卒中方面具有很好的应用前景，通过设计包含治疗药物和成像剂的纳米材料，可实现卒中诊断和治疗的同时进行。外源性刺激（如磁场、超声波或光线）和内源性刺激（如pH、酶或ROS）响应的纳米制剂对卒中或可以空间和时间控制的方式实现药物的 输送。细胞膜（红细胞、血小板、白细胞、中性粒细胞等）仿生纳米递药系统或可以逃避免疫系统的识别，延长药物的体内循环时间，甚至可以通过特定膜蛋白实现定点靶向。
然而，也有许多不可避免的潜在因素。首先，纳米材料自身安全问题，给药后其生物分布、药代动力学参数和毒性反应必须进行评估。纳米药物处于早期发展阶段，需要进行更深入的研究，从而为治疗卒中的药物从临床前到临床应用的转化提供更多的可能。其次，卒中在不同的时间会产生不同程度的BBB破坏，可根据BBB开放的时间，优化纳米药物的给药时间。再次，实验动物不同于人类真正的病理状况，动物实验不能完全揭示药物与人体的相互作用，这使新药开发缺乏有力的实验论证。然后，探索新的卒中靶点，实现多靶点投药有利于临床不同药物的可交替性。最后，BBB可穿透性治疗是纳米载体进入靶部位的一个关键点，设计拟BBB生态的递药系统是一个方向。
总而言之，纳米医学有望成为卒中临床前研究和治疗管理的新技术。临床前研究可指导临床上拟定抗卒中治疗策略，相信通过人类共同智慧一定会探索到有效的治疗方法。
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