Sapropterin Dihydrochloride

去年冬天，我接触到一个小细胞肺癌患者的家属。 化疗两轮，耐药了。医生说国内能用的方案基本走完了，让他们"做好心理准备"。 家属不甘心，到处找。最后发现一个叫塔拉妥单抗的新药——美国批了，日本也批了，临床数据漂亮得吓人：40%的缓解率，中位生存期14个月。 但中国没有。 他问我，能不能从日本买到。 那时候我第一次认真研究了日本PMDA的审批清单，越查越沉默。不是一两个药的问题，而是整整一批——19个近年获批的重磅处方药，日本患者已经在用了，中国要么还在临床，要么连申报都没开始。 后来那个患者等到了好消息。今年4月11号，塔拉妥单抗正式获得中国NMPA批准。但更多的人，还在等。 这篇文章，就把这份清单摊开给你们看。 先看全貌 19个药，两张命运不同的处方 我把2023到2026年日本PMDA获批的重点处方药做了个表。每一行背后都是一群真实的患者。 📋 表格说明 中国未上市        审评/临床中        已获批 Leniolisib Joenja ｜罕见免疫缺陷 APDS 🇯🇵 2026.3 🇨🇳 连申报都没交 Palovarotene Sohonos ｜"人体石化症" FOP 🇯🇵 2026.2 🇨🇳 还在准备资料 Garadacimab Andembry ｜遗传性血管水肿 HAE 🇯🇵 2025.2 🇨🇳 审评中 / 优先审评 Sebetralstat Ekterly ｜遗传性血管水肿急救 🇯🇵 2025.12 🇨🇳 没影 Sepiapterin Sephience ｜苯丙酮尿症 PKU 🇯🇵 2025.12 🇨🇳 没影 Avacincaptad pegol Izervay ｜黄斑变性 地理萎缩 🇯🇵 2025.9 🇨🇳 还在二期临床 Odevixibat Bylvay ｜婴幼儿胆汁淤积肝病 🇯🇵 2025.9 🇨🇳 桥接研究中 Bempedoic acid Nexletol ｜高胆固醇 降脂 🇯🇵 2025.9 🇨🇳 准备申报 Palopegteriparatide Yorvipath ｜甲状旁腺功能减退 🇯🇵 2025.8 🇨🇳 没批 Vornorexant Vorzzz ｜失眠 🇯🇵 2025.8 🇨🇳 二期临床 Sepetaprost Setaneo ｜青光眼 🇯🇵 2025.8 🇨🇳 没影 Atogepant Aquipta ｜偏头痛预防 🇯🇵 2026.2 🇨🇳 在审评 Linzagolix Yselty ｜子宫肌瘤 🇯🇵 2025.12 🇨🇳 三期临床 Aceneuramic acid Acenobel ｜GNE肌病 🇯🇵 2024.3 🇨🇳 急需申报阶段 Apadamtase alfa Adzynma ｜先天性TTP 🇯🇵 2024.3 🇨🇳 没批 Acoramidis Beyonttra ｜心脏淀粉样变 🇯🇵 2025.3 🇨🇳 准备申报 Concizumab Alhemo ｜血友病 🇯🇵 2023.9 🇨🇳 快了，在审 Sotatercept Airwin ｜肺动脉高压 🇯🇵 2025.6 🇨🇳 2026.1 已获批 ✅ Tarlatamab Imdelltra ｜小细胞肺癌 🇯🇵 2025.10 🇨🇳 2026.4 已获批 ✅ 最后两个画了绿勾的，是好消息——中国赶上来了。 剩下的17个，还在等。有的等一年，有的等三年，有的不知道要等多久。 那些等不起的人 STORY 01 "人体石化症"：全身肌肉慢慢变成骨头 先说个你可能从没听过的病——FOP，进行性骨化性纤维发育不良。 中国大概有六七百个患者。他们的肌肉、肌腱、韧带会一点一点变成骨头。不是比喻，是真的长出骨头。 每一次碰撞、跌倒，甚至一次感冒引发的炎症，都可能触发一轮新的骨化。而且不可逆——长出来的骨头永远不会消失。很多患者到了二三十岁就完全不能动了。 最残酷的是，你连手术都做不了。切掉异位骨？身体会在手术创口长出更多的骨头。 💊 Palovarotene（Sohonos） 🇯🇵 日本获批：2026年2月 📊 新发骨化病灶减少：54% 🇨🇳 中国：临床前资料准备阶段 不能治愈，但能让"石化"的速度慢下来。对这些患者来说，每减少一块异位骨，就多保住一分活动能力。 六七百个人的事，你说少不少？放到14亿人里可以忽略不计。但对每一个家庭来说，那就是百分之百。 STORY 02 一辈子不能吃肉的孩子 苯丙酮尿症（PKU），这个病知道的人多一些了。 新生儿筛查里经常查的一项。中国大概有十万以上的患者。他们的身体无法正常代谢苯丙氨酸，一旦摄入过多蛋白质，苯丙氨酸就会在血液里堆积，损伤大脑。 所以PKU患者从出生起就不能吃正常食物。不能吃肉、不能吃鸡蛋、不能吃豆腐、不能喝牛奶。主食只能吃特制的低蛋白米面——很贵，口感很差。 一辈子。 之前有个药叫沙丙蝶呤，但只对一部分患者有效，大概四分之一到一半的人能用。 💊 Sepiapterin（Sephience） 🇯🇵 日本获批：2025年12月 📊 血苯丙氨酸水平降低：51.9% 📊 达到安全水平的比例：63.8% ⭐ 关键突破：对沙丙蝶呤无效的患者也管用 🇨🇳 中国：无公开注册进度 更关键的是，用了这个药之后，患者可以增加天然蛋白质的摄入。 翻译成人话就是：这些孩子可能终于可以吃一口正常的饭了。 中国？无公开注册进度。 STORY 03 等不到明天的眼睛 地理萎缩，这个名字听起来像地理课，其实是眼科的事。 它是晚期干性黄斑变性的表现。视网膜上的感光细胞一块一块地死掉，视野中央出现一个黑洞，而且这个黑洞会越来越大。 看不清人脸。看不清药瓶上的字。看不清路。最后什么都看不清。 全球大概五百万人有这个问题。中国老龄化加速，患者数量在快速增长。 之前全世界没有任何一个获批的药物能治这个。"GA无药可治"是眼科教科书上的标准答案。 💊 Avacincaptad pegol（Izervay） 🇯🇵 日本获批：2025年9月 📊 视力退化速度减慢：35%—40% 💉 给药：每月一次眼内注射 🇨🇳 中国：还在二期临床，获批预计1—2年 不能逆转，不能治愈，但能让患者多"看见"几年。 对一个七十多岁的老人来说，一到两年意味着什么，不用我说。 不只是罕见病的事 你可能觉得，上面说的都是罕见病，跟普通人没关系。 那说几个你身边可能就有的。     😴 失眠 · 3亿人 现有安眠药要么容易上瘾，要么第二天昏昏沉沉。日本去年8月批了 Vorzzz（就是这个名字，来自打呼噜的"Zzz"），新一代机制，起效快，半衰期短，第二天不影响正常工作。 🇨🇳 中国还在二期临床 🤯 偏头痛 · 1.5亿人 现有的预防药都要打针。日本今年2月批了 Aquipta（atogepant），口服的，每天一粒，不用打针。 🇨🇳 中国在审评了，但还没批 ❤️🩹 高胆固醇 · 上亿人 他汀是主力药，但大概10%—15%的人吃他汀肌肉疼得受不了。日本去年批了 Nexletol，这个药只在肝脏里激活，不走肌肉那条路，完美避开肌肉副作用。 🇨🇳 中国还在准备注册申报 🩺 子宫肌瘤 · 育龄女性25%—30% 月经量大到贫血，很多人最后不得不切子宫。日本去年底批了 Yselty（linzagolix），口服的，能大幅减少出血量，可能帮很多人保住子宫。 🇨🇳 中国还在三期临床 这些不是什么天价孤儿药。它们面对的是数以千万计甚至上亿的患者群体。 好消息：有些差距正在缩小 也不全是坏消息。 今年最让人振奋的两件事： ✅ 好消息一 Sotatercept（治肺动脉高压）。日本2025年6月批的，中国NMPA用了快速审评通道，2026年1月就批了。前后不到七个月。 ✅ 好消息二 开头说的塔拉妥单抗。日本2025年10月批，中国2026年4月批。半年。 这说明NMPA的审评改革是实实在在起了作用的。"第3号公告"推动下，一些重磅品种的审批速度已经追上来了。 但这两个是明星品种——一个治癌症，一个治致命性心血管病，社会关注度高，企业推动力强。 更多的药，尤其是罕见病领域的，没有那么大的舆论推力，也没有那么大的商业回报去驱动快速审评。 它们只能慢慢排队。 等不及的人怎么办 说到这里，可能有人要问了：既然中国没批，那这些药就完全买不到吗？ 不是。 跨境购药是一个合法存在的通道。简单说就是通过正规的境外持牌药房采购，以个人自用的名义进口。 但这条路的门槛不低：你得找到靠谱的渠道，确认药品是正品，处理冷链物流（很多生物制剂需要2-8度保存），还要有专业的用药指导。 自己搞，基本搞不定。 现在市面上有一些专业的跨境医药服务平台在做这件事。我了解到的几个关键判断标准： 1 看牌照 有没有正规的药品经营资质？比如香港卫生署的药品批发牌照，这是目前最被认可的跨境医药合规资质之一。 2 看供应链 有没有自己的海外仓？药品从哪里采购？物流用的什么链路？生物制剂的冷链能不能保障？ 3 看服务 有没有药师审核处方？有没有用药指导？出了问题有没有售后？ 4 看价格 正规渠道的价格一般比美国便宜很多（日本药价通常是美国的十分之一），但比自己飞去日本买贵一些——多出来的部分是物流、合规和服务成本。 这些大家可以自己做功课判断。 写在最后 整理这份清单的时候，我反复想到一句话： "世界上最远的距离不是生与死而是药已经被发明出来了你却用不上。" 这不是药企的错——全球同步上市是不现实的，每个国家都有自己的审评流程和监管逻辑。 这也不是NMPA的错——他们确实在改革，速度确实在加快。 但对于正在等待的患者和家属来说，政策的改善是以年为单位的，而疾病的进展是以天为单位的。 如果这篇文章里的某个药名，恰好是你或你家人正在寻找的—— 去查，去问，去想办法。不要只是等。 当然，最重要的一句话还是要说：任何药物都要在专业医生指导下使用。 跨境购药解决的是"有没有"的问题，但"该不该用、怎么用"这个问题，只有你的主治医生能回答。 📚 信息来源 日本PMDA官网（pmda.go.jp）、中国NMPA药品审评中心（cde.org.cn）、各药企公开披露资料、ClinicalTrials.gov。药品审批状态持续变化，文中信息截至2026年4月，如有更新以各国药监局最新公示为准。 ⚠️ 本文不构成医疗建议。觉得有用？转发给需要的人 长按关注「环球通医药」不错过每一个新药资讯

脓毒症是机体对感染反应失调引起的全身炎症，常导致多器官功能障碍，其中肺部损伤最为常见[1-2]。临床数据显示，约45.8%的脓毒症患者可发展为脓毒症相关急性肺损伤（sepsis-associated acute lung injury，SA-ALI）[3]。该病以肺泡上皮和血管内皮屏障破坏、通透性增加及炎症细胞浸润为特征，常引发肺泡水肿与呼吸衰竭，病死率高达48.3%[4-5]。目前临床主要依赖抗感染治疗和呼吸支持，但这些措施仅能缓解症状，无法阻断核心病理进程；靶向炎症或氧化应激的化学药（如糖皮质激素、抗氧化剂）因作用单一、不良反应明显，未能显著改善患者预后[7]。因此，亟需基于新机制开发更有效的干预策略。 铁死亡是铁依赖性脂质过氧化介导的程序性死亡，在SA-ALI的病理过程中发挥重要作用[8]。该过程可引发细胞膜破裂并激活炎症反应，而炎症反应通过加剧氧化应激反向促进铁死亡，二者形成正反馈循环，最终加重肺组织损伤[9]。由于该过程涉及铁稳态、脂质代谢与抗氧化系统交织而成的复杂调控网络，传统单靶点药物往往难以奏效，而中医药凭借多成分、多靶点、多通路协同干预的整体优势，展现出独特的治疗潜力。本文系统阐述铁死亡在SA-ALI中的分子机制，并全面总结中医药靶向调控铁死亡的研究进展，为突破当前治疗瓶颈、推动中药创新药物研发提供理论支撑。 1  铁死亡机制 铁死亡的特征独特，可区别于凋亡、坏死与自噬[10]。在形态学层面，铁死亡细胞核通常无明显改变，但线粒体显著收缩、膜致密化、嵴结构缺失，偶见外膜破裂[11]。在分子层面，该过程主要表现为谷胱甘肽减少、谷胱甘肽过氧化物酶4（glutathione peroxidase 4，GPX4）失活、铁离子异常蓄积、活性氧显著升高，及脂质过氧化终产物不断累积等[12-13]。现有研究表明，铁稳态失衡、脂质过氧化失控与抗氧化系统失效共同构成其核心驱动机制[14-15]。 铁稳态失衡是铁死亡的始动因素。铁作为机体必需的微量元素，参与氧运输、电子传递及多种酶促反应，其代谢稳态对细胞功能至关重要[16]。细胞通过转铁蛋白受体1（transferrin receptor 1，TfR1）、二价金属转运蛋白1（divalent metal transporter 1，DMT1）和铁输出蛋白1（ferroportin 1，FPN1）调控铁的摄取与输出[17]。生理状态下，血浆Fe3+与转铁蛋白（transferrin，Tf）结合后经TfR1内吞入胞，还原为Fe2+，并形成不稳定铁池（labile iron pool，LIP）[18-19]。多余Fe2+通过铁蛋白储存或FPN1外排以维持稳态[20]。在病理条件下，核受体共激活因子4（nuclear receptor coactivator 4，NCOA4）介导铁蛋白自噬，促进铁释放入LIP[21]，导致Fe2+蓄积并通过Fenton反应引发羟自由基剧增，启动脂质过氧化[22-23]。 脂质代谢异常决定细胞对铁死亡的敏感性。细胞膜中的多不饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids，PUFA）在长链脂酰辅酶A合成酶4（acyl-CoA synthetase long-chain family member 4，ACSL4）和溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶3（lysophosphatidylcholine acyltransferase 3，LPCAT3）催化下，酯化为含PUFA的磷脂（polyunsaturated fatty acid-containing phospholipids，PUFA-PL）[24-25]。后者在Fe2+、活性氧及脂氧合酶（lipoxygenase，LOX）作用下被氧化为磷脂氢过氧化物（polyunsaturated fatty acid phospholipid hydroperoxide，PUFA-PLOOH），破坏膜完整性并诱导铁死亡[26-27]。PUFA-PLOOH进一步分解为脂质自由基，引发链式反应[28]；其终产物4-羟基壬烯醛（4-hydroxynonenal，4-HNE）和丙二醛可交联蛋白质与核酸，加重组织损伤[29-30]。 抗氧化系统失效是铁死亡执行的关键环节。胱氨酸/谷氨酸反向转运蛋白（cystine/glutamate antiporter，System Xc-）由溶质载体家族7成员11（solute carrier family 7 member 11，SLC7A11）和SLC3A2组成，介导胱氨酸摄取以合成谷胱甘肽[31]。谷胱甘肽在谷氨酸-半胱氨酸连接酶（glutamate-cysteine ligase，GCL）和谷胱甘肽合成酶（glutathione synthetase，GSS）催化下合成[32-33]，并作为GPX4的辅因子，将PUFA-PLOOH还原为无毒磷脂醇（polyunsaturated fatty acid phospholipid alcohol，PUFA-PLOH），从而阻断脂质过氧化链式反应[34]。当System Xc-活性受抑或谷胱甘肽耗竭时，GPX4因缺乏辅因子而失活，导致脂质过氧化物累积，最终诱发铁死亡[35]。此外，铁死亡抑制蛋白1（ferroptosis suppressor protein 1，FSP1）利用NAD(P)H将辅酶Q10（coenzyme Q10，CoQ10）还原为CoQ10H2，直接清除脂质自由基，构成GPX4非依赖性防御通路[36-39]；而三磷酸鸟苷（guanosine triphosphate，GTP）/环化水解酶1（GTP cyclohydrolase 1，GCH1）/四氢生物蝶呤（tetrahydrobiopterin，BH4）轴亦可通过清除活性氧、稳定PUFA-PL及抑制铁蛋白自噬参与调控[40-41]。 综上，铁死亡是铁过载触发脂质过氧化而抗氧化系统无法代偿所致的终末性损伤过程，为SA-ALI的靶向干预提供了明确机制基础（图1）。 2  铁死亡在SA-ALI中的病理机制 SA-ALI是由系统性炎症、铁代谢紊乱与氧化应激共同驱动的复杂病理过程，其核心病理生理表现为广泛的肺部炎症及肺泡毛细血管破坏[42-43]。近年研究证实，铁死亡在此过程中持续激活，并非均质分布于各类细胞，而是以肺微血管内皮细胞铁死亡为核心枢纽，直接决定上述病理改变是否发生及严重程度，即炎症信号是否具体转化为不可逆的血管渗漏与肺功能衰竭[44]。 在SA-ALI状态下，内毒素及促炎因子通过Toll样受体4（Toll-like receptor 4，TLR4）与核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）信号通路诱导肝源性铁调素（hepcidin）表达升高[45]。Hepcidin结合肺微血管内皮细胞膜上的FPN1，促进其降解，导致细胞内Fe2+异常蓄积[46]。过量Fe2+通过Fenton反应催化脂质过氧化；同时，谷胱甘肽耗竭与GPX4活性下降削弱了细胞清除脂质过氧化物的能力，共同触发铁死亡。该过程直接破坏内皮屏障结构，表现为血管内皮钙黏蛋白（vascular endothelial cadherin，VE-cadherin）与闭锁小带蛋白1（zonula occludens-1，ZO-1）表达减少、细胞间连接解体，进而引起肺微血管通透性显著增加、血浆外渗及肺水肿形成[47]。 肺泡上皮细胞与肺泡巨噬细胞的铁死亡在SA-ALI中亦发挥重要作用[43]。肺泡上皮细胞铁死亡导致ZO-1与闭合蛋白（Occludin）降解，破坏肺泡屏障完整性，影响表面活性物质分泌与气体交换，构成损伤的起始环节[48]。肺泡巨噬细胞则因hepcidin介导的FPN1降解而发生铁滞留，继而发生铁死亡，并释放损伤相关分子模式（damage-associated molecular patterns，DAMPs），如高迁移率族蛋白B1（high mobility group box 1，HMGB1）[49]。这些DAMPs可激活邻近巨噬细胞及其他免疫细胞中的NF-κB等炎症信号通路，诱导肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、IL-1β等促炎因子与活性氧的合成与释放[28,50]。此外，促炎型M1巨噬细胞高表达TfR1与DMT1，进一步强化“炎症-铁摄取-铁死亡”正反馈循环[51-52]。 铁死亡与炎症风暴之间存在明确的双向放大关系[53]。一方面，铁死亡过程中细胞膜破裂释放大量DAMPs，如HMGB1和4-HNE，可激活TLR4与NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3通路，诱导细胞焦亡与促炎因子释放，进而招募中性粒细胞并促使其形成富含髓过氧化物酶与组蛋白的中性粒细胞胞外诱捕网（neutrophil extracellular traps，NETs）[54-55]。另一方面，上述炎症反应所产生的促炎因子、活性氧及NETs可通过抑制GPX4表达、加剧脂质过氧化和促进铁蓄积等机制，进一步驱动铁死亡[56-57]。由此可知，铁死亡通过DAMPs启动并放大炎症风暴，而炎症效应分子又反向促进更多铁死亡，形成一个自我强化的恶性循环[58]。 综合来看，肺泡上皮细胞铁死亡主要启动肺泡屏障的初始破坏，巨噬细胞铁死亡则通过释放炎症介质和损伤相关分子模式持续放大局部炎症反应，而肺微血管内皮细胞铁死亡在三者中具有不可替代的核心地位，直接介导系统性炎症向肺血管高通透性与渗漏的病理转化。因此，SA-ALI中的铁死亡并非孤立事件，而是以内皮细胞为中心，整合hepcidin与FPN1轴失调、脂质过氧化、炎症小体活化及NETs释放的多维病理网络；靶向该网络中的特异性节点，有望阻断炎症放大与血管通透性失控，为SA-ALI的干预提供策略（图2）。 3  SA-ALI及铁死亡的中医理论解析 3.1  SA-ALI的中医病机认识 SA-ALI属于中医“暴喘”“喘脱”等病证范畴，其病位主要在肺。《灵枢·九针论》称肺为“五脏六腑之盖”，因其位居最高，如华盖般覆盖诸脏，性喜润而恶燥，故易遭外邪侵犯。中医认为SA-ALI的核心病机为“热”“毒”内盛，其中“痰”为主要病理产物，“瘀”为关键致病因素，痰热瘀阻贯穿疾病全过程[59]。邪毒犯肺可致肺失宣肃，气机逆乱，进而引发气道不利、呼吸急促等临床表现[60]。本病常见证型包括肺热壅盛证、痰浊闭肺证、瘀血阻络证与水饮郁肺证等。治疗应以清热解毒、化痰祛瘀、益气通腑、宣肺平喘为基本法则，通过扶正祛邪、调理气机，达到改善肺功能、恢复气机升降的目的[61]。 3.2  铁死亡的中医理论解析 从中医理论角度分析，铁死亡的病理实质可与“热毒内盛、痰瘀互结、正气亏虚”等病机相对应[62]。铁离子在细胞内蓄积可视为“热毒”内炽的表现，其可灼伤阴液、耗损正气[63]；脂质过氧化产物与细胞碎片属“痰浊”范畴，阻滞气机、损伤络脉[64]；抗氧化防御系统衰竭则反映了“气阴两虚”状态，体现为正不胜邪的病理变化[62]。铁过载、氧化应激与炎症反应三者相互促进，形成“热、痰、瘀、毒”交织的恶性循环，最终导致肺失宣肃、气机逆乱，引发气道阻滞与组织损伤[65]。 从干预策略来看，抑制铁死亡的过程与中医“清热解毒、化痰祛瘀、益气养阴”的治法原理相契合。清热解毒法可能对应抑制铁蓄积与减轻氧化应激的过程[66]；化痰祛瘀有助于改善微循环、减轻脂质过氧化损伤[67]；益气养阴则增强机体抗氧化与修复能力，恢复气血津液之平衡[68]。基于此，从中医理论视角分析，铁死亡或可视作SA-ALI核心病机“热毒痰瘀损正”在细胞层面的一种病理体现。这一认识不仅为上述中医治法提供了潜在的现代生物学解释，同时提示中药可能通过多靶点协同作用调控铁死亡相关通路，从而缓解SA-ALI的病理进程。该思路有效地衔接了宏观病机与微观机制，为进一步探索中医药防治SA-ALI的作用机制提供了新的理论依据。 4  中药干预铁死亡治疗SA-ALI 近年来，随着对SA-ALI研究的不断深入，中医药在改善该病方面展现出一定的临床潜力和多靶点干预特点。因此，系统总结中药活性成分、单味中药提取物及中药复方通过调控铁死亡治疗SA-ALI的研究进展具有重要意义。 4.1  中药活性成分 中药是中华民族的传统医学瑰宝，是数千年临床的实践结晶。现代研究表明，中药活性成分构成了其发挥药理作用的物质基础。这些成分在一定程度上有助于阐明中药传统疗效的潜在机制，并为创新药物的研发提供思路。目前已有研究报道，黄酮类、皂苷类、酚酸类和萜类等活性成分可通过抑制铁死亡来缓解SA-ALI。 4.1.1  黄酮类 杜鹃素和金丝桃苷均属于天然黄酮类化合物。研究表明，这2种成分能够激活核因子E2相关因子2（nuclear factor E2 related factor 2，Nrf2）/血红素加氧酶-1（heme oxygenase-1，HO-1）信号通路，上调小鼠肺组织中GPX4、SLC7A11和谷胱甘肽表达，降低Fe2+和丙二醛水平，从而抑制铁死亡，改善SA-ALI[69-70]。橘皮素作为柑橘类水果中的常见黄酮，可通过激活Nrf2/HO-1信号通路，提高肺组织中谷胱甘肽和GPX4水平，减少丙二醛、4-HNE及Fe2+积累，发挥肺保护作用[71]。白杨素广泛存在于蜂胶及木蝴蝶等药材中，其纳米递送系统可增强Nrf2、HO-1、GPX4及谷胱甘肽表达，减少肺组织铁沉积，改善脂多糖诱导的小鼠肺水肿[72]。Lu等[73]发现异银杏素可抑制脂多糖诱导的人类正常肺上皮BEAS-2B细胞及小鼠肺泡巨噬MH-S细胞中TLR4/NF-κB通路活化，降低Fe2+、丙二醛及活性氧水平，减轻细胞损伤。葛根素是从葛根中提取得到的异黄酮类衍生物，在脂多糖诱导的人肺腺癌A549细胞中可上调SLC7A11、GPX4、铁蛋白重链1（ferritin heavy chain 1，FTH1）及谷胱甘肽表达，并降低Fe2+和丙二醛含量，缓解细胞损伤[74]。山柰酚主要来源于山柰根茎，可通过抑制核eRNA的5-甲基胞嘧啶甲基转移酶的表达，下调ACSL4与TFR1的蛋白水平，同时上调GPX4与SLC7A11的表达，从而有效抑制脂多糖诱导的小鼠肺泡上皮MLE-12细胞铁死亡[75]。 4.1.2  皂苷类 甘草酸是甘草根部的一种三萜皂苷。王俊梅等[76]研究显示甘草酸可上调过氧化物还原酶6（peroxiredoxin 6，PRDX6）、GPX4及谷胱甘肽表达，同时降低ACSL4、丙二醛及Fe2+含量，抑制铁死亡，减轻盲肠结扎穿刺法（cecal ligation and puncture，CLP）诱导小鼠的肺泡结构破坏和炎性浸润。人参皂苷Rb1是从三七、人参等中药材提取的活性成分，其可下调HO-1、环氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）、丙二醛及Fe2+水平，增强GPX4活性及谷胱甘肽含量，改善SA-ALI[77]。白头翁皂苷B4来源于毛茛科植物白头翁。Bu等[78]发现该成分可激活Nrf2信号通路，促进SLC7A11、GPX4及谷胱甘肽表达，抑制HO-1、COX-2及丙二醛水平，缓解脓毒症小鼠急性肺损伤。柴胡皂苷D主要存在于伞形科植物柴胡根中。Song等[79]实验表明柴胡皂苷D能降低脓毒症小鼠肺组织ACSL4、丙二醛及Fe2+水平，上调Nrf2、HO-1、GPX4、SLC7A11、FTH1及谷胱甘肽表达，提示其可能通过激活Nrf2介导的抗氧化通路抑制铁死亡，改善SA-ALI的病理状态。 4.1.3  酚酸类 绿原酸广泛存在于金银花等植物中。宋迪等[80]研究发现绿原酸可上调CLP诱导大鼠肺组织Nrf2、GPX4及谷胱甘肽表达，降低丙二醛及Fe2+含量，改善线粒体结构，提示其可能通过增强Nrf2/GPX4通路缓解SA-ALI。阿魏酸多存在于当归、川芎等中药材，能促进Nrf2、HO-1及GPX4蛋白表达，提高谷胱甘肽水平，降低丙二醛与Fe2+含量，减轻肺泡上皮屏障损伤[48]。迷迭香酸常见于迷迭香、丹参等唇形科植物。Zeng等[81]发现迷迭香酸可下调肺组织中丙二醛、4-HNE及总铁水平，同时上调GPX4及谷胱甘肽含量。当其与血管紧张素转化酶抑制剂联用时保护作用减弱，提示其可能通过抑制铁死亡，改善脂多糖诱导的SA-ALI。 4.1.4  其他 穿心莲内酯是爵床科植物穿心莲中提取的萜类化合物。Li等[82]研究显示该成分可抑制脓毒症小鼠肺组织中TLR4及COX-2表达，降低丙二醛与活性氧水平，同时促进Nrf2入核及其下游HO-1的表达，并上调SLC7A11、GPX4及谷胱甘肽含量，减轻脂多糖诱导的小鼠肺损伤。石杉碱甲为石杉属植物中的生物碱，石俊[83]研究发现该成分可降低脂多糖诱导的小鼠肺组织及BEAS-2B细胞中丙二醛与Fe2+水平，提高SLC7A11、GPX4、超氧化物歧化酶及谷胱甘肽含量。姜黄素是姜黄根茎中的多酚类物质，在CLP诱导的小鼠及脂多糖刺激的BEAS-2B细胞模型中可下调丙二醛及髓过氧化物酶水平，上调硫氧还蛋白1、GPX4、SLC7A11及谷胱甘肽表达[84-85]。另有研究显示其还能上调Nrf2、GPX4及谷胱甘肽表达，降低丙二醛含量，通过减轻氧化应激与铁死亡缓解肺损伤[86]。红景天苷为红景天属植物中提取的糖苷类化合物，可降低活性氧、Fe2+及丙二醛水平，提高谷胱甘肽含量，抑制铁死亡并改善SA-ALI[87]。 4.2  单味中药提取物 银杏叶为常用中药材，性平，具行气活血、化浊通络之效。现代药理学研究表明，银杏叶提取物具有抗炎、抗氧化、改善微循环和保护神经系统等作用，可用于心脑血管疾病、呼吸系统疾病及神经系统疾病的治疗[88]。黄迪[89]研究发现在脂多糖诱导的BEAS-2B细胞模型中，银杏叶提取物能够降低RIO激酶3、NCOA4、Fe2+、丙二醛及炎症因子IL-6、IL-1β和TNF-α的水平，同时增强FTH1的表达。上述结果提示，银杏叶提取物可能通过抑制铁蛋白自噬，促进细胞内Fe3+的储存，最终减轻脂多糖诱导的脓毒症肺上皮细胞损伤。 4.3  中药复方 现有研究显示，部分中药复方可通过调节铁死亡通路，在一定程度上缓解SA-ALI。这些复方多基于清热解毒、益气活血或化瘀通络的治法原则。本文结合已有文献，对血必净注射液、芪参益气丸、黄连解毒汤和清瘟败毒饮调控铁死亡干预SA-ALI的相关研究进行梳理，为后续深入探索提供理论依据。 血必净注射液源自血府逐瘀汤，由红花、丹参和赤芍等组成，核心功效为活血化瘀与清热解毒。Zou等[90]研究发现该制剂可上调脓毒症大鼠肺组织中GPX4、SLC7A11、FTH1及谷胱甘肽的表达水平，降低ACSL4、丙二醛、Fe2+及氧化型谷胱甘肽（oxidized glutathione，GSSG）的含量，提示血必净注射液可能通过调控铁死亡相关通路，缓解脓毒症诱导的急性肺损伤病理改变。 芪参益气丸作为益气活血法的代表性方剂，由黄芪、丹参、三七等组成，广泛用于治疗心血管疾病、气虚证和血瘀证。Li等[91]研究发现该复方可降低脓毒症小鼠肺组织及脂多糖刺激人脐静脉内皮HY926细胞中的GSSG、丙二醛、活性氧水平，同时增强SLC7A11、GPX4、谷胱甘肽、ZO-1和Occludin活性。上述结果表明，芪参益气丸可能通过抑制铁死亡，减轻脓毒症所致的组织与细胞损伤。 黄连解毒汤首载于《肘后备急方》，以黄连、黄芩、黄柏为主，治湿热火毒证。现代药理研究表明该方具抗炎、抗菌及抗氧化应激等生物活性，其临床应用包括神经、心脑血管、呼吸、消化、泌尿和内分泌系统等疾病[92]。研究显示，该方可减轻肺泡病理损伤，上调Nrf2、SLC7A11、GPX4、HO-1及谷胱甘肽的表达，同时降低丙二醛、Fe2+及活性氧的水平。进一步实验显示，抑制Nrf2表达后，其肺保护作用减弱，提示黄连解毒汤的保护效应，可能与激活Nrf2信号通路有关[93]。 清瘟败毒饮源自清代《疫疹一得》，为经典清热解毒方剂，由石膏、知母、金银花等中药组成。方中石膏与知母相伍，可清热生津；配伍黄芩、水牛角，有助于泻火解毒；加入牡丹皮、赤芍，则能凉血化瘀；生地黄长于养阴清热，青蒿与芦根则辅助清透湿热。诸药合用，协同发挥清热解毒、凉血散瘀的作用[94]。武玉琳等[95]研究发现该方可降低脓毒症大鼠肺组织中Tf、GSSG、丙二醛、4-HNE和Fe2+的水平，同时上调GPX4及谷胱甘肽的表达，提示该方可能通过抑制铁死亡减轻肺损伤，对SA-ALI发挥潜在的保护作用。 综上，中药单体、单味中药提取物及中药复方可通过多靶点调控铁死亡相关通路，在SA-ALI中发挥保护作用。其机制通过增强抗氧化防御、抑制脂质过氧化及减少铁蓄积等环节，共同减轻铁依赖性氧化损伤，从而缓解肺组织病理改变。 5  结语与展望 本文系统总结了铁死亡在SA-ALI病理进程中的关键作用，及中药通过多靶点调控该过程的干预进展。研究发现，从黄酮类、皂苷类等中药单体到血必净注射液等复方制剂，均显示出通过激活Nrf2/HO-1通路、上调GPX4与SLC7A11表达等机制抑制铁死亡的明确潜力。其中不同结构中药成分的作用机制呈现规律性差异：黄酮类主要依赖酚羟基发挥直接抗氧化与激活Nrf2通路的作用；皂苷类则借助其两亲特性调控细胞膜功能与相关信号转导。这一“结构-机制”关联为阐释中药多靶点作用的物质基础提供了关键切入点。此外，临床观察性研究进一步提示，以血必净为代表的上市中药制剂在改善SA-ALI患者炎症指标与肺功能方面具有一定应用价值，这些发现为中医药防治SA-ALI提供了新的理论视角与实验依据[96-97]。 然而，现有研究仍存在明显的局限性。在证据层面，多数结论依赖于细胞与动物实验，临床证据仍以小样本、单中心观察为主，缺乏高质量随机对照试验的支持，导致基础研究成果向临床转化存在显著断层。在机制深度上，当前研究多集中于单一通路或靶点的验证，尚未能系统揭示中药多成分协同调控铁死亡与免疫、炎症网络交互作用的复杂机制。此外，中药活性成分的生物利用度低、体内代谢过程不明及复方制剂物质基础模糊等问题，共同构成了制约其临床疗效稳定发挥与现代化发展的关键瓶颈。 面向未来，本研究领域亟需在多个维度实现突破。在基础研究方面，应整合多组学、人工智能与类器官等前沿技术，动态解析中药干预下铁死亡信号网络的时空演变规律，并阐明复方多成分的协同药效物质基础。在转化应用层面，须着力开发肺靶向递药系统，通过纳米制剂等技术手段提升活性成分的生物利用度与病灶靶向性。同时，必须严格遵循国际规范，推动设计严谨的多中心随机对照试验，并探索将铁死亡相关生物标志物纳入疗效评价体系，以构建完整的高级别循证证据链。 综上，中药通过调控铁死亡防治SA-ALI虽展现出独特优势，但其发展仍面临从基础到临床的一系列挑战。唯有通过深挖机制内涵、创新制剂技术、夯实临床证据，推动中西医研究范式的深度融合，才能加速实现从经验传承向精准医学的转化，最终为SA-ALI提供一种机制明确、多靶点协同的补充或替代治疗新策略。 利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突 参考文献（略） 来  源：范国旗，陈  琪，王芳芳，刘丽伟，魏  征，李朵璐，李晓静，冯雪琼，左莉华，孙  志．五味子乙素联合桔梗皂苷D通过抑制JAK2/STAT6通路调控巨噬细胞M1/M2极化改善肺纤维化  [J]. 中草药, 2026, 57(7): 2799-2808.