Telratolimod

摘要：疫苗佐剂是疫苗中不可或缺的成分，能够增强疫苗的免疫原性 。本文首先介绍了佐剂的作用机制，包括免疫刺激剂通过激活抗原呈递细胞（APCs）上的模式识别受体（PRRs）来增强免疫反应，以及递送系统通过延长抗原生物利用度、靶向 APCs 或淋巴结等方式促进抗原呈递 。接着阐述了经典佐剂平台（如铝佐剂、乳液佐剂等）和正在研究的佐剂平台（如合成双链 RNA、脂质纳米颗粒等）的特点和应用进展 。最后指出在开发新型疫苗时选择合适佐剂需要综合考虑多种因素，并且对未来佐剂的发展方向进行了展望，期望为佐剂的进一步研究、合理使用及设计开发提供参考。一、引言疫苗佐剂是与疫苗抗原联合使用时，能够增强疫苗免疫原性的各种成分。从 1926 年亚历山大・格伦尼发现铝盐可增强抗体产生，到如今多种佐剂的研发，佐剂的发展历程不断推进。尽管佐剂应用广泛，但其作用机制曾长期未被清晰阐释。随着对先天免疫反应控制抗原特异性反应机制的深入了解，佐剂的作用机制逐渐明晰。不过，由于佐剂定义宽泛、机制复杂，目前仍缺乏系统总结，这使得在为特定疫苗选择合适佐剂时面临困难。因此，本文旨在系统梳理佐剂的作用机制、各类佐剂平台的特点及应用进展，并探讨未来发展方向（原文 Fig. 1，展示佐剂增强疫苗免疫原性的原理，直观呈现无佐剂疫苗和有佐剂疫苗在诱导免疫反应上的差异）。二、佐剂的作用机制佐剂主要通过激活先天免疫细胞来增强疫苗的适应性免疫，其核心是促进抗原呈递信号（信号 1）和共刺激信号（信号 2）的产生 。免疫刺激剂和递送系统是佐剂的两大主要类型，它们通过不同方式发挥佐剂功效。免疫刺激剂的作用机制：免疫刺激剂作为危险信号分子，与 APCs 上的 PRRs 相互作用，引发先天免疫反应，促使 APCs 成熟和激活，进而启动和增强适应性免疫反应 。不同类型的免疫刺激剂通过靶向不同的 PRRs，诱导不同的细胞因子分泌，从而决定适应性免疫反应的类型 。比如，靶向 Toll 样受体（TLRs）通路的免疫刺激剂，能激活不同的 TLRs，引发不同的免疫反应；靶向 cGAS - STING 通路的免疫刺激剂，可促进 I 型干扰素的产生，极化初始 T 细胞为 Th1 型细胞并促进细胞毒性 T 淋巴细胞（CTLs）的生成；靶向 C 型凝集素受体（CLRs）通路的免疫刺激剂，能增强抗原的摄取、加工和呈递，调控初始 T 细胞的极化方向；此外，免疫刺激剂还能激活其他 PRRs，如 NOD1、NOD2 等，影响免疫反应（原文 Fig. 4，以简化图的形式展示免疫刺激剂通过激活 PRRs 调节适应性免疫反应的过程，清晰呈现不同免疫刺激剂的作用路径和结果）。递送系统的作用机制：递送系统作为载体材料，主要功能是促进抗原呈递，可通过多种方式实现。它能延长抗原的生物利用度，如通过持续释放抗原、形成免疫龛和保护抗原免受酶降解等；能靶向 APCs，通过模拟病原体的大小和结构或直接靶向 APCs 上的特定受体，增加抗原的摄取；还能促进抗原向淋巴结运输，通过被动扩散或白蛋白 - 搭便车的方式，增加抗原与 APCs 相遇的机会；此外，一些递送系统还能促进抗原的交叉呈递，使外源性抗原通过 MHC I 分子呈递给 CD8+ T 细胞，增强细胞免疫反应（原文 Fig. 5，展示递送系统的作用机制示意图，详细说明其在延长抗原生物利用度、靶向 APCs、向淋巴结运输和促进抗原交叉呈递等方面的作用方式）。三、经典佐剂平台经典的人类疫苗佐剂包括铝佐剂、MF59、AS01、AS03、AS04 和 CpG ODN 1018 等，它们在多种疫苗中广泛应用，可提高疫苗抗体滴度和增强细胞免疫反应 。铝佐剂：是首个被批准用于人类疫苗的佐剂，常用的有氢氧化铝和磷酸铝 。它既能作为递送系统，持续释放抗原，延长抗原生物利用度，又能作为免疫刺激剂，诱导损伤相关分子模式（DAMPs）的产生，激活先天免疫途径的 PRRs，引发细胞因子的产生和 Th2 型免疫反应 。不过，铝佐剂在诱导强烈细胞免疫反应方面存在困难，且可能引发不良反应，如红斑、过敏反应等 。尽管如此，因其安全性较高，目前仍被广泛应用于多种疫苗，如白喉、破伤风、脑膜炎和乙肝疫苗等（原文 Fig. 6，展示经典佐剂的主要信号通路简化图，帮助读者理解铝佐剂在免疫反应中的作用路径）。乳液佐剂：MF59 和 AS03 是经典的水包油乳液佐剂 。MF59 由角鲨烯、吐温 80 和司盘 85 组成，它具有抗原递送和免疫刺激的双重功能，可通过缓慢释放抗原，延长抗原与免疫系统的相互作用时间，增强抗原呈递，同时激活先天免疫细胞，招募更多免疫细胞到注射部位，促进免疫反应，但它主要诱导 Th2 型免疫反应 。AS03 由 α - 生育酚、角鲨烯和吐温 80 组成，作用机制与 MF59 相似，也主要诱导 Th2 型免疫反应 。这两种佐剂都已被广泛应用于多种人类疫苗，如流感疫苗，且在临床试验中表现出良好的安全性和有效性 。TLR 激动剂分子佐剂：AS04 是由铝吸附 TLR4 激动剂分子单磷酰脂质 A（MPLA）制备而成的佐剂，它比铝佐剂具有更强的免疫刺激功能，能特异性激活 APCs 上的 TLR4，引发更强的 Th1 细胞反应，诱导更高水平的抗体产生，目前主要用于人乳头瘤病毒（HPV）疫苗和乙肝疫苗 。CpG ODN 1018 是一种合成的单链 DNA 分子，作为 TLR9 激动剂，能激活 IRF7，产生强烈的 Th1 型细胞反应和细胞毒性 T 细胞，目前正在进行 COVID - 19 疫苗的临床试验评估 。颗粒佐剂系统：AS01 是一种经典的颗粒佐剂系统，由脂质体包裹免疫刺激剂 MPLA 和从皂树树皮中提取的 QS - 21 组成 。脂质体可保护抗原并促进其呈递，MPLA 和 QS - 21 协同作用，激活先天免疫系统，诱导 Th1 为主的免疫反应和 CTLs 的产生 。AS01 已被用于疟疾和带状疱疹疫苗，目前也在用于新型结核肽疫苗的研发，且在临床试验中显示出良好的安全性和有效性 。四、正在研究的佐剂平台近年来，随着佐剂研究的深入，一些正在研究的免疫刺激剂和递送系统展现出良好的佐剂效能。正在研究的免疫刺激剂平台：合成双链 RNA（dsRNAs），如 Poly - I:C 和 Poly - ICLC，可激活 TLR3 和 MDA5，诱导强烈的 Th1 型免疫反应和 CTLs 产生，在癌症疫苗的临床试验中显示出潜力，但可能存在剂量依赖性的全身发热和凝血异常等副作用 。GLA 及其衍生物，如 GLA - SE，可激活 TLR4，诱导 Th1 型免疫反应，在多种疫苗的临床前和临床试验中表现出良好的安全性和免疫原性，具有作为下一代疫苗佐剂的潜力 。咪唑喹啉类，如咪喹莫特（Imiquimod）、瑞喹莫德（Resiquimod）和 3M - 052，可激活 TLR 7/8，促进 Th1 细胞和 CTLs 的产生，但存在全身扩散导致疗效降低和副作用的问题，需要与其他递送材料结合使用 。CpG ODNs，如 CpG ODN 7909 和 IC31，可激活 TLR9，诱导 Th1 型反应和 CTLs 产生，在乙肝疫苗和疟疾疫苗等的研究中显示出良好效果 。环二核苷酸（CDNs），可激活 cGAS - STING 通路，诱导强烈的 Th1 型细胞反应和 CTLs 反应，在多种疫苗的临床前研究中表现出前景，部分已进入临床试验阶段 。代谢佐剂，如靶向甲羟戊酸途径和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）复合物等代谢通路的小分子调节剂，可通过调节免疫细胞的代谢来增强免疫反应，是一类新型的疫苗佐剂 。锰佐剂及其衍生物，可激活 cGAS - STING 通路，增强抗原呈递和交叉呈递，促进抗体产生和 CD8+ T 细胞免疫反应，相关的纳米佐剂在动物实验中展现出良好的效果，具有很大的开发潜力（原文 Table 1，展示正在研究的免疫刺激剂平台的临床试验情况，包括平台名称、作用机制、抗原、测试疾病和临床试验编号等信息，直观呈现这些免疫刺激剂在临床研究中的应用现状）。正在研究的递送系统平台：新型水包油纳米乳液，如 Montanide ISA 51 和 Montanide ISA 720，通过形成抗原储存库和缓慢释放抗原，增强血清抗体和 CTLs 的产生，目前正在进行多种疫苗的临床试验评估 。脂质纳米颗粒（LNPs），由可电离脂质、磷脂、胆固醇和聚乙二醇修饰脂质组成，具有多种功能，可有效保护抗原、靶向 APCs 和促进抗原从内体逃逸，在 COVID - 19 疫苗、肿瘤疫苗和流感疫苗等的临床试验中表现出色，部分已获批紧急上市 。聚合物颗粒，分为天然聚合物和合成聚合物颗粒，如壳聚糖和聚乳酸 - 羟基乙酸共聚物（PLGA），主要通过缓慢释放抗原发挥作用，在核酸疫苗、黏膜疫苗和癌症疫苗等方面具有应用潜力，部分已进入临床试验阶段 。病毒样颗粒（VLPs），具有良好的颗粒大小和几何结构，可有效递送疫苗抗原，激发强烈的抗体反应，已成功应用于多种疫苗，如 HPV 疫苗、乙肝疫苗等，还有多种基于 VLPs 的疫苗正在进行临床试验 。笼状蛋白纳米颗粒，如铁蛋白，具有高度有序和重复的空间结构，可将抗原表位展示在表面，有效激活 B 细胞，在流感疫苗、COVID - 19 疫苗和肿瘤疫苗等的研究中展现出良好前景 。无机纳米材料，如金纳米颗粒和介孔二氧化硅纳米颗粒（MSNs），可通过保护抗原、促进抗原呈递和靶向淋巴结等方式增强免疫反应，目前相关的疫苗正在进行临床试验（原文 Table 2，展示正在研究的递送系统平台的临床试验情况，涵盖平台名称、作用机制、抗原、测试疾病和临床试验编号等，清晰呈现这些递送系统在临床研究中的进展）。五、结论与展望疫苗佐剂在疫苗开发中具有关键作用，其发展对于提升疫苗效果至关重要 。在选择佐剂时，需要综合考虑多种因素，包括给药途径、所需免疫反应类型、病原体类型、抗原类型、疾病阶段以及疫苗接受者的生物学特征等，同时也要兼顾佐剂的安全性和经济性 。目前，将免疫刺激剂和递送系统结合使用是佐剂开发的趋势，但在此过程中，需要明确不同 PRRs 之间的信号相互作用，合理设计递送系统以兼容多种疫苗成分 。此外，虽然经典佐剂具有良好的生物安全性和成熟的研发基础，但因其免疫刺激能力有限，仍需开发新型佐剂来弥补不足。不过，新型佐剂的临床前开发和临床试验成本高、时间长，限制了其转化应用。因此，对经典佐剂进行性能优化和配方改进，如表面修饰、颗粒化处理或与其他佐剂联合使用，以提高其免疫功效，也是具有临床价值的研究方向。总体而言，本文系统地总结了佐剂的作用机制，详细介绍了不同类型佐剂的特点和应用场景。希望能为进一步研究佐剂机制、合理使用现有佐剂以及设计开发新型佐剂提供有价值的参考，推动疫苗佐剂领域的发展，从而助力更高效、更安全疫苗的研发，为全球公共卫生事业做出贡献。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。

摘要：疫苗是预防传染病的重要手段，疫苗佐剂在增强疫苗免疫效果方面起着关键作用。本文将介绍疫苗佐剂的种类、对免疫反应的影响、作用机制，以及在 mRNA 疫苗中的应用，并探讨其未来发展方向，帮助大家更好地理解疫苗佐剂的奥秘。一、疫苗佐剂：疫苗的 “好帮手”疫苗能有效预防传染病，它包含引发免疫反应的抗原和刺激免疫系统的成分。其中，许多疫苗的免疫刺激靠的是佐剂。佐剂对疫苗至关重要，尤其是蛋白质和多糖抗原的亚单位疫苗，单独使用时免疫原性差，佐剂能提升其免疫效果。二、疫苗佐剂大揭秘：种类与功效疫苗佐剂种类多样（图 1），不同类型作用不同（表 1）。储存库型佐剂像明矾，能缓慢释放抗原，还能招募免疫细胞；乳液型佐剂如 MF59 和 AS03，可引发局部炎症，增强免疫细胞招募和抗原摄取；皂苷类佐剂能激活炎症小体，促进抗原呈递；针对特定生物受体的佐剂，像 TLR 激动剂，能激活免疫信号通路。在人体试验中，不同佐剂对疫苗免疫反应影响不同，能改变抗体反应的广度、持久性等。佐剂类别示例已知效果包含佐剂的获批疫苗储存库型佐剂铝盐（明矾）、阳离子脂质体（如 CAF01）等在注射部位形成储存库，缓慢释放抗原，招募免疫细胞，增强抗原呈递细胞对抗原的摄取明矾：甲肝、乙肝、人乳头瘤病毒（HPV）、百白破等疫苗乳液型佐剂基于角鲨烯的水包油乳液（如 MF59、AS03）等在注射部位诱导炎症，增强免疫细胞招募和抗原摄取AS03：甲型大流行性流感疫苗；MF59：甲型流感疫苗皂苷类佐剂QS-21、ISCOMs 等激活炎症小体，增强抗原呈递，激活细胞因子 / 趋化因子表达，增加淋巴流量Matrix-M：新冠疫苗；AS01b：带状疱疹疫苗、疟疾疫苗DAMP/PAMP 激动剂TLR 激动剂（如 MPLA、CpG ODN）等激活模式识别受体，触发炎症信号级联反应，诱导细胞因子 / 趋化因子产生MPLA：AS01b、AS04 组合佐剂系统成分；CpG 1018：乙肝疫苗（Heplisav-B）组合佐剂AS01b（皂苷和 MPL 脂质体）等多种佐剂成分产生协同效应AS01b：带状疱疹疫苗、疟疾疫苗；Alhydroxyquim-II：新冠疫苗（Covaxin）图 1：佐剂类别和结构A. 储存库形成佐剂保留抗原用于缓慢释放，并 / 或促进免疫细胞募集到注射部位，以实现抗原捕获和运输到引流淋巴结。储存库形成佐剂的示例包括铝盐、水凝胶和阳离子脂质体。B. 水包油或油包水乳液通过在注射部位和 / 或引流淋巴结激活炎症小体和诱导细胞应激来促进先天免疫激活。C. 源自皂皮树树皮的皂苷激活炎症小体，触发细胞因子产生，并增加淋巴流量。D. DAMPs 或病原体相关分子模式（PAMPs）是激活特定模式识别受体（如 TLRs 或其他传感器）的配体。E. 组合佐剂配方。图 2：分子佐剂的化学结构单独使用或组合使用的佐剂，包括 TLR4 激动剂单磷酰脂质 A（MPLA）、STING 激动剂环鸟苷 5'- 单磷酸（GMP）- 腺苷 5'- 单磷酸（AMP）（c-GAMP）、QS-21 皂苷和 TLR7/8 激动剂咪唑喹啉 3M-052。三、疫苗佐剂的奇妙作用机制疫苗佐剂在多个环节发挥作用。在注射部位，佐剂刺激细胞释放炎症细胞因子和趋化因子，招募免疫细胞，还能减缓抗原清除，延长抗原作用时间（图 3）。在淋巴器官，佐剂促进抗原运输和积累，影响抗原进入淋巴结实质和被捕获的过程（图 4）。同时，佐剂激活先天免疫，招募免疫细胞到淋巴结，还能改变抗原呈递和淋巴细胞分化，部分佐剂甚至能调节先天免疫，产生长期影响。图 3：佐剂在注射部位的作用机制抗原 - 明矾复合物、树突状细胞、中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、促炎细胞因子/趋化因子、抗原保留、免疫细胞招募、佐剂疫苗（缓慢释放）、局部炎症、引流淋巴结、细胞因子和趋化因子释放、颗粒抗原改善淋巴运输、淋巴引流（到淋巴结）、增加淋巴流量，这些因素相互作用，增强免疫反应。佐剂可控制抗原在注射部位的释放速率，局部炎症和抗原及佐剂成分的缓慢释放影响免疫反应。图4：佐剂在引流淋巴结中的作用佐剂在引流淋巴结中具有多种作用，包括：增加淋巴流量；诱导窦内衬巨噬细胞缺失，促进抗原进入淋巴结实质；促进生发中心（GC）中滤泡树突状细胞（FDC）对抗原的捕获，例如通过缓慢的抗原释放促进早期免疫复合物形成或补体激活；诱导炎症细胞因子和趋化因子的产生；促进先天和适应性免疫细胞从循环中流入；激活先天免疫细胞，包括上调共刺激受体并准备向淋巴细胞呈递抗原的抗原呈递细胞（APC）；促进抗原加工和呈递，包括树突状细胞将抗原交叉呈递给 CD8 T 细胞。四、mRNA 疫苗中的佐剂：独特表现与挑战mRNA 疫苗在新冠疫情中发挥重要作用，其成功离不开脂质纳米颗粒（LNP）。LNP 不仅能保护和运输 mRNA，还具有佐剂活性，但也会引发炎症。目前正在探索调整 LNP 佐剂活性，同时 mRNA 自身也能参与免疫刺激，还可编码分子佐剂，为疫苗设计带来新可能。五、展望未来：疫苗佐剂的发展之路疫苗和佐剂科学不断进步，新监测方法、mRNA 疫苗分子佐剂探索、新给药策略等带来机遇。但也面临挑战，如佐剂促进疫苗持久性的机制不明、天然来源佐剂供应受限、组合佐剂研发困难、LNP 炎症问题、mRNA 疫苗免疫反应理解不足、黏膜佐剂开发困难等。未来需深入研究佐剂作用机制，开发更安全有效的疫苗。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。