Hydroxocobalamin

重症监护中使用的药物对常规凝血检测的影响 摘要：凝血检测在重症监护病房（ICU）中常用于监测和管理止血平衡、评估出血风险以及指导抗凝治疗。用于此目的的常规检测包括凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（aPTT）、纤维蛋白原测定和抗Xa测定。一些在危重病患者中常用的药物可能通过体外与试剂相互作用或体内影响凝血途径，从而改变凝血级联反应和纤溶途径，进而影响凝血检测。虽然药物对凝血的药理效应通常已有记录，但据我们所知，目前尚无综合性综述文章发表。在本综述中，我们对文献进行了认真分析，以明确： (1) 羟钴胺、静脉脂质乳剂和丙泊酚对显色测定的影响；(2) 聚乙二醇化化合物（PEG化化合物）、依米珠单抗、重组活化Ⅶ因子、抗生素及舒更葡糖钠对计时测定的影响；(3) ICU中桥接抗凝相关的挑战以及N-乙酰半胱氨酸、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和曲马多对止血系统的影响。对于每种药物，我们明确说明受影响的常规凝血检测，这种影响是与体外干扰相关还是体内效应相关，以及对患者管理的潜在影响。 关键词：重症监护病房（ICU）；药物；干扰；止血；凝血酶原时间（PT）；活化部分凝血活酶时间（aPTT）；抗Xa；纤维蛋白原；比色法检测；计时测定 介绍  凝血检测在重症监护病房（ICU）中常用于监测和管理止血平衡、评估出血风险以及指导抗凝治疗，尤其是在可能出现严重凝血功能障碍的危重病患者中。常规凝血检测，如凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（aPTT）、纤维蛋白原和抗Xa测定，通常在ICU中用于此目的。ICU中使用的药物，尤其是抗凝药物，但也包括许多其他常用药物，如溶栓药、抗生素或抗血小板药物，可能直接或间接地改变凝血参数。它们可能通过体外与试剂相互作用或体内与凝血途径相互作用，从而影响凝血检测，改变凝血级联反应和纤维蛋白溶解途径。此外，ICU患者可能存在肝或肾功能障碍等基础疾病，这也可能直接或间接地影响止血平衡。在不同实验室方法之间还存在差异，这可能使诊断更加具有挑战性。虽然药物对凝血的药理作用通常有记录，但在重症监护室使用的药物的全面影响尚未系统性评估。    尚未对在重症监护病房使用的药物进行系统性综述。然而，了解这些药物的影响对于确保凝血检测准确反映患者实际止血状态并有效用于临床决策至关重要。新兴的分析技术可能有助于识别或减少药物引起的检测干扰。一些凝血分析仪上可用的HIL 测量模块可以识别光学干扰，并在部分情况下切换到替代波长。磷脂的干扰通常取决于其浓度或特定亚型的存在；改变某些试剂的组成可能减少某些药物的影响，并改善患者护理。影响 D-二聚体结果的前分析、分析和后分析变量是一个广泛的话题，已在其他文献中陆续总结，因此我们选择在本综述中不予涉及。    在本文的叙述性综述中，我们将定义哪些重症监护使用的药物可能干扰染料法和计时法测定，以及哪些药物影响止血系统并使常规凝血检测结果的解读更加复杂。我们的目标是通过明确这些药物影响的检测方法、是否与体外干扰或体内作用相关，以及对患者管理的潜在影响，提供对这些药物的全面概述。与显色法检测干扰的药物 羟钴胺   羟钴胺注射液（Hydroxocobalamin），在高剂量静脉注射时，主要用于治疗从住宅火灾中获救的患者的氰化物中毒。它也被描述为危重病人血管舒缩功能障碍（vasoplegia）的非标治疗方法。这种维生素B12前体的吸收光谱在紫外区有两个峰值，分别在274 nm和351 nm，在可见光区有两个较小且融合的宽峰，分别在500 nm和526 nm，在600 nm以上无吸收。该光谱特征使药物呈深红色，并预计会干扰采用300至600 nm检测波长的显色测定。用于治疗氰化物中毒的推荐剂量的单剂量羟钴胺足以引起血浆呈红色。药物在体内可维持数周，这一点可通过尿液的持续变色判断，但其对血浆显色测定的干扰潜力似乎较短，在一项研究中最长为48小时或72小时。羟钴胺对比色测定的影响取决于所用检测波长和分析物浓度。反应波长越接近羟钴胺的吸收峰，干扰越大。相反，分析物浓度的增加可减小干扰物对最终结果的影响。许多常规实验室测定，包括生化分析、共氧测定、血液学和凝血仪器，已证明羟钴胺浓度升高与干扰程度增加之间存在相关性。    含羟钴胺的血浆类似于溶血样本，因此已经评估了是否可以利用某些分析仪提供的溶血指数来检测和量化干扰程度。溶血指数在检测潜在干扰药物及估测其浓度方面似乎是有效的。使用溶血指数的一个限制是，按照定义它也可能因游离血红蛋白而升高。样本应仔细评估溶血情况，因为它仅通过光谱干扰影响某些显色凝血测定（如抗Xa测定），而对于通过光学或机械血凝基础检测测量的PT和aPTT，它可能通过叠加虚假凝血活化的机制产生影响，尽管对于机械检测这种效应要明显小得多。    在常规凝血检测中，已经报道抗Xa测定以及使用光学方法测定的PT和aPTT存在光谱干扰。Dang等人研究了羟钴胺在治疗浓度下对几种常规凝血检测的干扰潜力。色原抗Xa测定受到该药物影响，对于接近0.15 IU/mL的基线抗Xa值总体低估了30%。本研究中，PT和aPTT值是通过计时凝块法获得的。令人意外的是，血浆中羟钴胺的存在对这两个指标都有影响，导致PT高估了45%，aPTT高估了32%。这些结果表明，该药物干扰PT和aPTT的机制可能另外存在，即通过影响体内止血或与这两种计时测定方法存在未知干扰。抗Xa测定通过抗Xa活性测量血浆中未分馏肝素（UFH）的功能水平。将来自正在使用UFH患者的实验血浆样本与过量的Xa因子（FXa）孵育。Xa被AT-肝素复合物灭活，残余的Xa使用特定的色原底物检测。颜色程度与残余的FXa浓度成正比，然后与抗Xa活性成反比。该测定使用的波长通常低于600 nm，落在羟钴胺的吸收范围内，因此容易受到羟钴胺存在的影响。Cagle等人报道，在一名正在机械循环支持治疗的患者中，羟钴胺与色原抗Xa测定存在显著干扰，当时尽管使用了UFH，但抗Xa仍不可检测。尽管该病例报告存在局限性，抗Xa在九天内不可检测的最可能解释是羟钴胺引起的光学干扰，因为这一时间长度与患者胸管和尿液的明显红色相对应。静脉脂质乳剂与丙泊酚    静脉脂质乳剂（ILE）是重症监护室治疗手段的一部分。它们主要用于肠外营养，为无法经口进食的患者提供必需脂肪酸和热量，同时也用于给药脂溶性差的药物，在这种情况下脂质乳剂充当稀释剂。在一些机构中，ILE还被用作脂溶性药物中毒的解毒剂，通过将药物困在脂质“汇”中，降低其生物利用度和毒性。最初仅限于用作如布比卡因等局麻药的解毒剂，ILE的使用已扩展到其他具有危及生命毒性的药物。在Mainali等人关于血液化学实验室检测中脂血症干扰频率及原因的大型回顾性研究中发现，半数以上血脂指数极高的样本与含脂肪的静脉输液有关。用于肠外营养的脂肪乳剂占大多数，其次是丙泊酚。    丙泊酚是一种短效麻醉药，在重症监护室用于在机械通气期间镇静患者。它被制成油包水乳剂，由于乳白色外观，可能会干扰显色法测定。一组五名接受连续丙泊酚输注的危重患者显示，在使用405 nm光学法测定活化部分凝血活酶时间（aPTT）时存在显著干扰。与丙泊酚使用前所有患者的可报告值相比，这种干扰导致aPTT错误地缩短，且所有病例均无法报告aPTT。从最后一次丙泊酚给药到可报告aPTT的时间范围为3.5至24小时，中位数为7小时。凝血酶原时间（PT）和纤维蛋白原似乎受丙泊酚影响较小。样本超速离心和在其他波长（如570 nm）测定，在某些情况下可以缓解这种干扰。作者建议在停止丙泊酚至少4小时后重复aPTT测定，以减少其影响。    Negaards 等人对 38 名同时接受丙泊酚和肝素输注的重症患者进行了回顾性观察队列研究，其治疗通过基于光学的 aPTT 进行监测。在同期使用异丙酚和静脉注射UFH的期间，共监测了这些患者的531例aPTT。在21名患者中，109例aPTT结果显示存在干扰，所有受影响的患者至少有一次aPTT需进行超速离心后才能报告；其中四名患者的12例aPTT因与异丙酚相关的光谱干扰而无法报告。与之前的研究相似，超速离心能够消除大多数样本的光谱干扰，但显著延迟了aPTT的报告，可能影响肝素剂量的及时调整。本研究使用的分析仪可标记可能干扰凝血测试的高脂血样品。令人惊讶的是，它仅检测出不到5%的样本存在异丙酚引起的光学aPTT干扰。    体外分析证实了使用光学检测的凝血仪对由脂质乳剂（ILE）引起的浑浊敏感，以及在分析前对样本进行高速离心或使用基于机械检测测量凝血时间的分析仪的潜在益处[18]。来自19名健康志愿者的血浆被添加了Fresenius Kabi 20% Intralipid（100 mL或500 mL），以模拟成人不同剂量治疗的浓度，然后使用基于光学的凝血仪（CN-6000，Sysmex，日本神户）测试国际标准化比值（INR）、活化部分凝血活酶时间（aPTT）和纤维蛋白原。该分析仪提供一个脂血指数，用于判断结果是否可报告或样本是否被拒绝。所有含高浓度脂质乳剂的样本的INR、aPTT和纤维蛋白原结果均被拒绝，同时半数含低浓度的样本也被拒绝。使用高速离心可以对第一次运行被拒绝的所有低浓度和高浓度样本提供可靠结果。基于凝块的检测为所有含低浓度脂质乳剂的样本提供了可靠的INR、aPTT和纤维蛋白原结果。含高浓度脂质乳剂的样本全部被报告，但INR和aPTT比值略有高估（分别为0.98 ± 0.05 对 1.08 ± 0.12 和 1.06 ± 0.09 对 1.16 ± 0.09），纤维蛋白原略有低估（2.69 ± 0.59 对 2.40 ± 0.46 g/L）。这些结果表明，光学干扰并不是脂质乳剂与常规凝血测试相互作用的唯一机制。值得注意的是，高含量脂质与样本中可用水减少相关，血浆/枸橼酸盐比例的改变可能解释了筛查测试中凝血时间的假性延长。    超高速离心能够有效减少由脂血症引起的光谱干扰，但并非所有实验室都有条件使用，并且可能会导致高分子量蛋白（如纤维蛋白原、凝血因子VIII和vWF因子）的损失。Gardiner 等人评估了使用高速离心方法去除脂血干扰并允许用光学基础凝血仪进行检测的可能性。尽管超高速离心比高速离心（10,000×g 离心十分钟）能去除更多的甘油三酯和胆固醇，但后者已足够有效，能够为使用光学检测的分析仪提供可依赖的 aPTT、PT 和纤维蛋白原测试结果。同年在实际样本中验证了这种高速离心的实用性。在这项评估中，所有首次运行未提供结果的样本经过高速离心程序后均有效。相反，对于首次运行已提供 PT、aPTT 及纤维蛋白原 <2 g/L 结果的样本，应用此程序似乎没有额外的价值。需要注意的是，该研究的结论可能仅适用于此次评估的分析仪。    对九名接受脂溶性药物中毒 ILE 治疗的患者进行的回顾性评估报告，其中四名患者的实验室检测出现干扰，尽管对样本进行了超速离心。浑浊阻碍了超过16小时两名受试者的临床化学检测，并阻止了第三名患者的器官捐献。作者强调，连续超速离心并未克服光谱干扰，但未提出解释。    除了甘油三酯，ILE 溶液还含有甘油，甘油有助于维持生理渗透压，但也已知会干扰某些甘油三酯测定。离心通常无法去除甘油，而接受 ILE 治疗的患者样本可能需要进行甘油空白处理。另一篇在一年后发表的病例报告中，描述了一名 43 岁女性在 ILE 治疗后实验室检测干扰持续长达 25 小时。作者假设，高剂量 ILE 引起的持续混浊可能是由于网状内皮系统处理大脂滴的能力饱和，导致 ILE 清除率下降。    另一个有争议的话题是 ILE 中含有大量维生素 K，无论是用于肠外营养还是作为丙泊酚的药物输送载体。虽然一些作者证明其对凝血酶原时间（PT）的影响可忽略不计，但也有报道指出其影响足以引起维生素 K 拮抗剂（VKA）耐药。这促使他们建议，对于正在接受 VKA 治疗的患者，应更密切监测，并在可能的情况下用替代药物替换 ILE 和丙泊酚。干扰计时测定的药物 PEG化化合物   将聚乙二醇与药物分子共轭的过程，称为PEG化（PEGylation），在制药工业中被用来通过增加药物的分子量并减少肾脏清除率，从而延长药物的循环半衰期。到目前为止，FDA已经批准了共计38种PEG化产品，并且至少有同样数量的产品正在进行临床试验。其中大多数用于癌症和血液病的治疗，这些疾病常常伴随多种并发症，需要入住重症监护病房。研究表明，PEG化过程可以延长活化部分凝血活酶时间（aPTT），基于这一原理开发的延长半衰期疗法用于治疗A型和B型血友病，极大地增加了对此类干预手段的关注。    惰性聚乙二醇（PEG）对活化部分凝血活酶时间（aPTT）检测影响的分析是在正常混合血浆中进行的，血浆中加入了三种临床相关浓度的PEG化化合物、单独的PEG以及单独的化合物，以确定六种不同aPTT试剂之间是否存在差异。PEG-TNFα、PEG-白蛋白、PEG-血红蛋白以及单独的PEG仅延长使用硅作为激活剂并以卵磷脂作为磷脂来源的两种aPTT试验。STA-PTT A的延长效应比HemosIL aPTT更显著，前者的aPTT基线百分比变化高达68%，而后者为12%。几年后，Murphy等人对PEG化化合物对aPTT及相关检测的影响进行了广泛研究，以阐明这种干扰的机制。在研究的第一部分使用了两种具有不同药理活性的PEG化药物，以确认PEG可以以剂量依赖的方式延长aPTT，且至少持续两周。有趣的是，同时测定的凝血酶原时间（PT）和纤维蛋白原水平保持不变。随后，使用多种aPTT试剂，具有不同来源和数量的磷脂、不同pH值以及不同类型的激活剂的实验结果支持了硅激活剂在PEG化化合物引起的aPTT延长中所起的主要作用。作者评估了七种不同的以硅为激活剂的aPTT试剂，包括五种使用微米级硅的试剂（STA-PTT A、PTT-LA、Triniclot aPTT HS、Triniclot aPTT S及HemosIL aPTT冻干硅）和两种使用胶体硅的试剂（HemosIL SynthASil 和 HemosIL aPTT-SP）。除一个使用胶体硅激活剂的试剂（HemosIL SynthASil）外，所有试剂均观察到aPTT延长。作者推测，该试剂所用分散剂的极性可能会调节PEG在胶体硅表面的吸附，从而缓解这种干扰。    在过去的十年中，开发了具有延长半衰期的新型FVIII和FIX重组产品。这些新药通过减少注射频率和提高谷值水平，改善了患者的生活质量。这一创新也会干扰基于aPTT的一步凝血测定，并可能导致结果错误，从而无法反映实际的因子水平。截至目前，市场上已有三种PEG化重组FVIII产品（那尔托科格α-PEG、达马托科格α-PEG和鲁里奥科格α-PEG）以及一种PEG化重组FIX产品（诺纳科格β-PEG）。对于使用那尔托科格α-PEG或达马托科格α-PEG的患者，大多数使用基于硅的激活剂的一步凝血测定会低估FVIII水平。对于那尔托科格α-PEG，另一种可能机制是在硅存在下药物被凝血酶激活的速度减慢[34]。现有数据显示鲁里奥科格α-PEG的情况不一致。令人惊讶的是，大多数使用硅作为激活剂的测定中，诺纳科格β-PEG会导致FIX水平被大幅高估，主要假说是PEG基团加速了该产品向FIXa的转化。艾美赛珠单抗    艾美赛珠单抗是一种重组人源化双特异性抗体，可同时结合活化的FIXa和FX，并模拟活化的FVIII辅因子功能。它被广泛用于各年龄段血友病A患者的出血预防治疗，无论是否存在抑制剂。这种药物改善了患者的管理，因为它无需进行常规的生物监测。然而，在某些情况下，如手术或出血事件，仍需要进行监测。了解艾美赛珠单抗如何影响凝血检测对于有效指导治疗是必要的。    艾美赛珠单抗与人体FIXa和FX的相互作用，会干扰所有涉及这两种人源因子的检测。艾美赛珠单抗会缩短活化部分凝血活酶时间（aPTT），并导致通过单步aPTT法测定的FVIII水平以及使用人源因子成分的比色法测定的FVIII水平出现虚高。有趣的是，这种干扰可以用于测量艾美赛珠单抗的水平，通过将FVIII血浆校准物替换为艾美赛珠单抗校准物即可。    艾美赛珠单抗会干扰所有基于aPTT的检测方法。Bowyer 等人报道，在人工加入血浆后的样本中，对所有13种aPTT试剂均观察到显著的aPTT缩短。此外，在具有抑制因子的血友病A患者样本中，首次使用艾美赛珠单抗后，随后的七种aPTT试剂检测均显示aPTT恢复正常。aPTT的缩短是剂量依赖的，即便在低浓度下也可能观察到低于正常参考范围的值，因为aPTT试剂对艾美赛珠单抗高度敏感。尽管如此，aPTT恢复正常不应被等同于凝血功能完全恢复，因为药代动力学研究显示，在治疗性血浆浓度下的凝血酶生成类似于中度或轻度表型。由于半衰期较长，艾美赛珠单抗在最后一次用药后的数月内可能仍会干扰该筛查检测。然而，通过预先用特异性抗体处理样本，其影响可以被完全中和。    艾美赛珠单抗对凝血酶时间（TT）或Clauss纤维蛋白原测定无影响，而其浓度升高与INR轻微升高相关，但临床相关性不大。抗Xa测定不受该药物影响，因此在重症患者监测肝素治疗时，应优先选择抗Xa测定而非aPTT。由于aPTT对艾美赛珠单抗敏感，所有使用内源性途径触发的计时学测定都会受到其影响。Adamkewicz等人发现，FIX、FXI和FXII的活性水平被显著高估，对于亚治疗浓度的艾美赛珠单抗，其数值已是对照的两倍。含25 µg/mL艾美赛珠单抗的FVIII耗竭血浆与250%的FVIII活性相关。如先前所述，该结果并不反映艾米奇珠单抗在体内的作用，反而应被视为假性升高的FVIII活性水平。因此，除非使用艾米奇珠单抗特异性校准物进行校准，否则不建议使用单级FVIII检测法监测接受艾米奇珠单抗治疗的患者。在此类患者中，通过显色法测定FVIII活性的能力取决于所使用的试剂是人源还是动物源。使用人重组试剂的检测方法会因艾米奇珠单抗与人FIXa和FX的相互作用而呈浓度依赖性增加FVIII活性。相反，使用动物试剂或人/动物组合试剂的显色法不受艾米奇珠单抗影响，适用于接受FVIII浓缩替代治疗并同时使用艾米奇珠单抗的患者，以测定残余的FVIII水平，并且可显著用于采用Bethesda方法滴定FVIII特异性抑制物。重组活化凝血因子VII（rFVIIa）    出血是危重病患者的主要问题，重组活化凝血因子VII（rFVIIa）常用于控制出血。除了用于血友病及高滴度抑制剂患者的出血治疗外，rFVIIa 还常用于创伤性脑损伤、肝硬化和非创伤性颅内出血的病例中。以治疗浓度给予 rFVIIa 可使循环中总 FVIIa 水平大约增加 100 倍，从而使外周血中的 FVII: FVIIa 比例约为 1:1。它通过两种不同机制在损伤部位启动凝血酶生成：一种是通过组织因子途径，在损伤的内皮释放后启动；另一种是通过 TF 非依赖性途径，直接激活 FIX。这两种作用方式解释了为什么 rFVIIa 会影响 PT 和 aPTT。基于这些筛查实验缩短时间来预测临床效果尚不清楚，这可能与这些测试的终点及实验室对该产品反应的差异有关。    重组凝血因子VIIa (rFVIIa) 以剂量依赖的方式缩短凝血酶原时间(PT)，其变化规律与凝血因子VII活性的升高相同 。rFVIIa 给药后几分钟内即可观察到 PT 的变化。多位作者强调，所有接受 rFVIIa 的患者 PT 均有所改善，但这并不意味着绕开剂治疗的临床疗效有所提高。然而，对于在止血方面有反应的患者，PT 可能较短，而 PT 正常化似乎是评估治疗效果的更好指标。那些在 rFVIIa 治疗后止血得以恢复但 PT 未缩短的患者是罕见的，因此 PT 未缩短可能有助于识别无反应者。需要考虑的其他一些复杂标准包括 rFVIIa 对温度和 pH 的依赖性。酸中毒和低体温可能降低其疗效，而 PT 测定所控制的温度和 pH 可能无法反映患者的实际情况。    对47例因失控出血而接受重组凝血因子VIIa（rFVIIa）治疗的心脏手术患者进行的多变量分析显示，aPTT和PT与rFVIIa介导的止血有关，相关的比值比分别为0.18 [95% CI 0.05–0.72] 和0.10 [95% CI 0.01–0.98] 。此外，尽管在给药后两小时的总胸腔引流量中无关，aPTT的正常化仍与rFVIIa疗效相关性最好。相比之下，对293例心脏手术患者的回顾性分析未能将aPTT与rFVIIa疗效联系起来，仅在单变量分析中报告了与死亡率的相关性。体外评估表明，aPTT凝块波形分析可能有助于改善对重型A型血友病患者rFVIIa疗效的预测。    使用治疗剂量的重组凝血因子VIIa（rFVIIa）时，FVII通常会显著高于正常值，因为该检测测量的是血浆中总的FVII活性。一项包括六名接受异体肝移植的肝硬化患者的研究报告显示，在给予rFVIIa后，FVII活性显著增加，其水平是对照组的十倍。本研究中凝血因子II、VIII和X的活性也被高估，但程度较轻。有一家制造商提供一种用于特异性测量FVIIa的分析方法（Staclot VIIa-rTF），这可能适合用于估算血浆中rFVIIa的浓度。抗生素    抗生素有时会干扰常规凝血检测。在这里，我们展示了三种抗生素可能对依赖激活剂或磷脂的机制产生干扰，以及第四种抗生素在体内与止血作用相互作用，可能使患者面临出血并发症的风险。    达托霉素是一种脂糖肽类抗生素，通过以钙依赖方式整合到革兰氏阳性细菌的磷脂膜中发挥其抗菌活性。多位作者报道了与达托霉素相关的凝血酶原时间（PT）延长现象，而接受此类治疗的患者未出现出血情况，提示可能存在分析干扰。在体外评估中，Webster 等人使用30种不同的促凝血酶原试剂盒评估了达托霉素对PT的影响，发现两种重组促凝血酶原试剂存在剂量依赖性效应。含有重组组织因子的试剂被磷脂化，而达托霉素被认为通过整合入这些磷脂中干扰凝血过程。脂质混合物中磷脂酰甘油的浓度似乎是来自正常及延长PT患者样本中达托霉素-PT干扰的主要因素。随后的一项聚焦于一种重组促凝血酶原试剂的研究显示，在预期的达托霉素峰值和谷值浓度之间，国际标准化比率（INR）被错误地提高了43%。他们的蒙特卡罗模拟预测，即使在高剂量或肌酐清除率<30 mL/min的患者中，输注两小时后达托霉素浓度足以干扰PT的情况也很低。联合使用脂质体两性霉素B或空阳离子脂质体（作为可能的治疗载体，两者均含磷脂酰甘油）可减少达托霉素引起的干扰程度。一项包含35名患者的前瞻性研究证实，达托霉素可引起PT的剂量依赖性人工延长，使用含重组人组织因子的试剂时，延长可能被高估至20%。与以往研究不同，含兔脑的试剂也受到达托霉素影响，但尚未找到令人满意的解释。凝血酶时间（TT）和活化部分凝血活酶时间（aPTT）似乎不受该抗生素影响。    另一种已知为泰拉万星的脂肽糖苷类抗生素可能具有与常规凝血测定中发现的人工磷脂结合的能力。一份病例报告显示，在一名泰拉万星引起的 INR 高估的患者中未出现出血，这进一步强化了干扰假说。血浆中，泰拉万星的浓度大约在谷浓度时 10 µg/mL，峰浓度时为 100–150 µg/mL。使用普通血浆并加入不同浓度的抗生素来评估其对不同 PT 和 aPTT 试剂的干扰潜力。所有试剂均表现出剂量依赖的泰拉万星效应，但影响程度因情况而异。对于 INR 检测，含重组促凝血酶原复合物的某一试剂在谷浓度时高估约 10%，在峰浓度时高估可达 500%。另外两种试剂在谷浓度时差异可忽略不计，峰浓度时也不超过 35%。作者提出，泰拉万星对某种特定磷脂类型具有更高的亲和力，而这种磷脂在不同 PT 试剂中含量各异，这可以解释这些差异。对于 aPTT 试剂，结果更为一致，在谷浓度时影响最小，峰浓度时可能出现最高 100% 的假性升高。在一项涉及 16 种 PT 试剂和 7 种 aPTT 试剂的研究以及另一项涉及床旁凝血仪的研究中得出了类似结论。总体而言，这些研究结果支持在进行 aPTT 和 PT 检测时，应在下一剂泰拉万星给药前抽血，或者改用染料基抗 Xa 检测进行 UFH 监测。    氨基糖苷类广泛用于严重感染患者，但可能因干扰以没食子酸为基础的试剂而导致aPTT假性延长。Kaneko等报道了一例74岁慢性肾病伴菌血症的男性患者，在使用阿米卡星治疗后aPTT延长，但PT正常，且无出血症状。随后的一项体外研究证实，阿米卡星和庆大霉素在使用以没食子酸为基础的试剂时可呈剂量依赖性延长aPTT，而使用硅作为激活剂时则不会。对此干扰的主要假设是铜离子螯合作用。第二个病例报告也得出相同结论，并提供了妥布霉素给药情况下aPTT高估程度的一些细节。与不受该抗生素影响的aPTT相比，使用没食子酸作为激活剂的试剂在峰值时产生的假性延长结果几乎是对照的四倍，而在谷值时则高出40%。    替加环素是一种广谱抗生素，主要用于对耐药细菌的治疗。凝血功能障碍是已知的副作用，可能伴随严重出血。多位作者证明，替加环素可引起剂量依赖性的凝血酶原时间（PT）和活化部分凝血活酶时间（aPTT）延长，以及纤维蛋白原水平下降。治疗持续时间是诱发替加环素相关凝血功能障碍的重要风险因素，而停用替加环素通常可在大多数情况下于10天内使常规凝血指标恢复。最近发表了一种列线图，用于识别接受替加环素治疗的高风险凝血功能障碍患者。服用替加环素超过七天，以及初始的PT和纤维蛋白原水平，是评分系统中包括的独立预测变量之一。一项于2024年在单中心进行的回顾性研究，纳入了920例患者，发现替加环素诱导的凝血功能障碍发生率为24%。PT、aPTT和纤维蛋白原水平的变化出现在用药后第5至7天，剂量越高，变化越明显。最显著的变化见于纤维蛋白原水平，与初始水平相比下降可达50%。关于替加环素对止血影响的机制，已有多种假说 [71]。它可能抑制白细胞介素-6的合成或改变微RNA-122水平，这两者都参与败血症引起的凝血功能障碍。该药还可能干扰维生素K的代谢，通过破坏肠道微生物群或直接抑制维生素K活性。后一种假说最为可能，因为对72例替加环素诱导凝血功能障碍患者使用维生素K1，可改善所有常规凝血指标。与治疗前相比，aPTT约下降20%，PT下降12%，纤维蛋白原水平下降35%。舒更葡糖钠    舒更葡糖钠是一种改良的γ-环糊精，在术后期间用于逆转某些肌肉松弛剂的作用，如罗库溴铵或维库溴铵。它在重症监护病房用于需要神经肌肉阻滞并随后逆转的短时间床边操作，最常见的使用场景包括支气管镜检查、经皮扩张气管切开术和经皮内镜下胃造口术。    De Kam 等人对八名健康受试者进行的一项随机对照试验报告称，使用 20 mg/kg 的舒更葡萄糖注射液后，活化部分凝血活酶时间（aPTT）和凝血酶原时间（PT）短暂延长至 22%，但在给药后 30 分钟恢复至基线值。额外的体外试验验证了这一发现，并显示 aPTT 和 PT 随药物浓度依赖性延长，在药物最大治疗浓度下分别达到 29% 和 19%。对手术患者也得出相同结论，两项检测轻微延长可能是由于舒更葡萄糖剂量较低（即 4 mg/kg）。舒更葡萄糖给药后 10 分钟，aPTT 增加 5.5%，PT 增加 3.0%，并在 60 分钟内恢复正常。其他失血指标（如输血率、24小时引流量、贫血和血红蛋白下降）在接受舒更葡萄糖和标准护理的患者中相似，表明接受这种药物的外科患者没有额外的出血风险。其他作者支持这一结论，尽管存在中等且短暂的PTT和PT延长，以及其对血栓弹力图参数的影响。 图1. 重症监护用药对活化部分凝血酶时间（aPTT）和凝血酶原时间（PT）影响的机制。影响血液止血系统的药物桥接抗凝    长期抗血栓治疗适用于多种临床病症，包括心房颤动、静脉血栓栓塞、机械心脏瓣膜、冠状动脉疾病及外周动脉疾病。这些病症的全球患病率持续上升，主要归因于人口老龄化。接受长期治疗的患者中，需要手术或侵入性操作的比例同样呈上升趋势。据估计，每年约有15%至20%的此类患者需接受此类手术，而冠状动脉支架植入患者中，10%至15% 将在植入后两年内需要手术。“抗凝桥接”是指在急性情况下使用半衰期较短的替代抗 凝剂（通常为肝素，多为低分子量肝素（LMWH），较少使用UFH）以确保安全、高效且可控的抗凝效果。    美国胸部病理学会关于围手术期抗血栓治疗管理的指南建议不对房颤患者使用肝素桥接。同样，在PERIOP2研究或癌症相关血栓患者中，尚未证明机械心脏瓣膜患者使用桥接有任何益处。然而，根据最新的欧洲心脏病学会指南，对于机械心脏瓣膜患者、重度二尖瓣狭窄患者、过去四周内发生急性血栓事件的患者，以及“高急性血栓栓塞风险”患者（女性CHA2DS2-VASc评分 > 3 或男性 > 2）可以考虑桥接。最近，有学者提议将上文最后一类高血栓栓塞风险患者的桥接限制于极高血栓风险的患者（如CHA2DS2-VASc ≥ 7）。    对于抗凝桥接患者，可能需要评估抗凝水平。长期治疗可能包括VKAs或直接口服抗凝药（DOACs），特异性抑制FXa（阿哌沙班、依多沙班、利伐沙班）或FIIa（即凝血酶，达比加群）。VKAs通常通过INR监测，INR源自PT。几乎所有PT试剂都含有肝素中和剂，以便在肝素治疗同时进行华法林监测。相比之下，只要VKA给药结果存在，即维生素K依赖凝血因子（即第2、第9和X因子）活性降低（第VII因子不影响aPTT）的活性，aPTT就无法使用。监测肝素（UFH和LMWH）的唯一方法是抗Xa检测法。此外，抗Xa水平测定在肝素监测方面相较于aPTT的潜在优势已被发现。这包括干扰较少（如C反应蛋白升高、狼疮抗凝剂、高第八因子或纤维蛋白原水平）、更少的监测检查、更少的剂量调整，以及获得治疗性抗凝药和类似出血率的时间更短。特别是，抗Xa在ICU患者出血风险较高时可优先使用，而非aPTT。    直接口服抗凝药（DOAC）具有短半衰期，并提出了算法以确保在干预手术前或必要时进行桥接时，DOAC能够清除体内。确保手术安全的DOAC停药时间取决于DOAC的种类（达比加群与阿哌沙班、依度沙班或利伐沙班）、肾功能（肌酐清除率）以及出血风险（低 vs. 高）。然而，DOAC可能在合并症和合用药物的患者体内积累，按照提出的算法可能无法完全清除药物。残留的循环DOAC可能会干扰常规检测，如凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（aPTT）、纤维蛋白原和凝血酶时间（TT）。干扰程度可能取决于DOAC类型及使用的试剂。值得注意的是，正常的PT或aPTT不能排除体内仍存在显著水平的DOAC。相比之下，TT对极低水平的达比加群通常高度敏感，而直接Xa因子抑制剂由于作用机制，对TT没有影响。因此，常规检测无法用于评估循环DOAC水平，也无法排除残余DOAC浓度的存在。最后，纤维蛋白原检测基于试剂中外源性凝血酶对样品中纤维蛋白原的裂解。试剂中凝血酶含量越高，检测对达比加群的敏感性越低。因此，对于正在服用达比加群的患者，其纤维蛋白原检测结果应谨慎解读，尤其是当使用凝血酶浓度相对较低的试剂时。DOAC水平仅在特定患者和紧急情况下测定。直接Xa因子抑制剂通常通过抗Xa测定法测量，需要专用测试设置及校准物和对照物。该检测的终点是使用特定的显色底物测量残余Xa活性。由于直接Xa因子抑制剂相比肝素具有显著更高的抗Xa活性，因此专用测试设置包括对血浆样本进行更高比例的稀释。随后肝素对直接FXa测定的干扰被最小化，甚至被消除。一种改良的抗Xa测定法，包括一种变性缓冲液，可防止肝素与抗凝血酶结合并抑制肝素的抗Xa活性，已被提出用于直接FXa抑制剂的测定。该测定方法可以在肝素桥接的情况下，特异性定量直接Xa抑制剂。相反，有时可能希望在患者同时使用循环直接FXa抑制剂的情况下评估肝素的抗凝活性。这可以通过在与UFH桥接的情况下测量肝素的抗IIa活性来实现，因为根据定义，UFH的抗Xa/抗IIa比率为1。然而，商业化抗IIa测定的缺乏是这种方法的一个限制。此外，在患者使用不同抗凝药物的情况下评估其实际止血状态具有很大挑战性，因为各种抗凝药物之间没有直接对应关系。    专门的检测，例如抗凝血酶、蛋白C或蛋白S活性检测，或活化蛋白C耐受性检测，可以基于凝血法或显色法。由于直接口服抗凝药（DOACs）可能延长凝血时间，它们可能会干扰此类凝血检测。显色法检测可能依赖于使用特定显色底物测量残留的Xa因子或IIa因子，即凝血酶。直接Xa因子抑制剂可能会干扰以残留Xa因子为终点的检测，而达比加群可能会干扰以凝血酶为终点的检测。相比之下，免疫测定法不受DOACs存在的影响。表2总结了在桥接治疗情况下常规检测结果的解读。 表2. 桥接情况下常规检测结果的解释 * 在存在 UFH 或 LMWH 的情况下，PT（INR）的延长取决于 PT 试剂中存在的肝素中和剂、血浆样本中肝素的水平，以及所使用的 PT 试剂和血浆样本中 DXai 或达比加群的浓度。 ** 在 LMWH 存在的情况下，aPTT 的延长取决于 LMWH 的性质和循环水平（LMWH 制剂的抗Xa/抗IIa 比值越低，循环 LMWH 水平越高，aPTT 延长越明显）；DXai 或达比加群的干扰也取决于 aPTT 试剂及 DXai 的性质和浓度或达比加群的循环浓度。 *** 达比加群对纤维蛋白原测定的影响取决于 Clauss 法纤维蛋白原试剂中的凝血酶浓度以及循环中的达比加群浓度；在存在干扰的情况下，达比加群会导致纤维蛋白原浓度被低估。DXai 也可能干扰基于 PT 衍生法测定的纤维蛋白原，其影响取决于 PT 试剂和 DXai 的性质及浓度。 **** 抗Xa 检测将反映 DXai 与 UFH 或 LMWH 的联合效应，除非抗Xa 检测专门用于 DXai；克劳斯法    阿加曲班是一种经注射给药的直接凝血酶抑制剂，越来越多地用于重症医学中，适用于肝素诱导性血小板减少症患者，或近期的疫苗诱导性免疫性血栓性血小板减少症患者。与达比加群类似，阿加曲班可以延长活化部分凝血活酶时间（aPTT），并可能影响基于FIIa测定的Clauss纤维蛋白原测定和显色测定。    针对接触相因子，即FXI、FXIa、FXII和FXIIa的新型抗凝药物目前正在开发中。这些药物具有多种化学结构和作用机制、不同的给药途径以及非常多样的半衰期。目前尚无特定的检测方法，但根据试剂、药物的性质及其浓度，活化部分凝血活酶时间（aPTT）可能会延长。目前尚不清楚在某些患者群体中，是否从临床角度看桥接疗法具有意义，但可以预见的是，如果需要，对患者的抗凝状态进行评估也可能具有挑战性。N-乙酰半胱氨酸    N-乙酰半胱氨酸（NAC）是对乙酰氨基酚中毒的有效解毒剂，如果在摄入后10小时内给予，可发挥作用。它作为谷胱甘肽的替代物或前体发挥作用，谷胱甘肽是一种抗氧化剂，可中和有毒代谢物N-乙酰-p-苯醌亚胺（NAPQI）。NAC在重症监护病房中可能还有其他适应症，如其他类型的肝毒性、败血症、急性呼吸窘迫综合征以及预防造影剂诱发的肾病[98]。该药物可降低维生素K依赖的凝血因子活性，可能是通过还原糖蛋白中的二硫键实现的。在用于治疗对乙酰氨基酚中毒的治疗浓度下，它可抑制维生素K环氧还原酶（VKOR）活性。    急性对乙酰氨基酚过量时，即使没有肝毒性迹象，凝血酶原时间（PT）也可能延长，这是由于NAPQI抑制了依赖维生素K的γ-羧化酶和VKOR酶。这种延长是时间和剂量依赖性的，并与功能性凝血因子VII（FVII）水平低下相关。对于推测4小时后对乙酰氨基酚浓度超过150 mg/L的患者，三分之二的人在某个时间点INR异常，而对于浓度低于150 mg/L的患者，这一比例降至三分之一。多项研究显示，静脉注射N-乙酰半胱氨酸（NAC）本身可能会延长PT。在对未并发症对乙酰氨基酚中毒患者中NAC对PT影响的研究中，Schmidt等人发现所有患者在NAC输注后PT均升高，这与对乙酰氨基酚摄入无关。在18例接受NAC治疗的良性对乙酰氨基酚过量患者中，PT演变显示所有患者在给药后14小时内PT下降，其中三分之一患者的值低于正常，且在停止输注NAC后，所有患者的PT均恢复至基础值。体外研究支持NAC浓度增加与PT延长之间的相关性，而该药物似乎对活化部分凝血活酶时间（aPTT）无影响。如预期，NAC显著降低凝血因子II、VII、IX和X的活性，在健康供体血浆中加入治疗浓度的NAC时，其值相比基线可降低高达63%。    PT 是急性肝衰竭的敏感预后指标，也是确定哪些患者应接受肝移植的国王学院标准的一部分。在接受 NAC 输注治疗且未出现并发症的对乙酰氨基酚中毒患者中，PT 指数的下降可能被误解为肝衰竭的标志。医生在解释接近关键临床阈值的 PT 值时应保持谨慎。皮质类固醇    皮质类固醇由于其抗炎特性，对多种重症患者都有益。在这种情况下，其对血液凝固的影响难以评估，因为有几种凝血参数被认为是急性期反应物。    在他们的系统回顾中，Van Zanne 等评估了皮质类固醇对凝血参数的影响，通过区分包括没有其他潜在影响因素的患者的研究和炎症活动增加的患者的研究。对健康志愿者进行为期5天的地塞米松治疗，与纤维蛋白原、凝血因子 VII、VIII 和 XI 轻微增加相关，变化范围为 6% 到 27%，而 D-二聚体和血管性血友病因子（VWF）的结果在治疗后保持不变。两项最近的研究涉及较高剂量、较长时间的皮质类固醇使用，确认了其对D-二聚体没有影响，但对纤维蛋白原得出了不同的结论——一项研究中纤维蛋白原下降了15%，而两项研究中血管性血友病因子（VWF）均增加了20–30%。这些差异可能的解释是第一项研究中使用的剂量和治疗时间较低，不足以增加血管内皮细胞中VWF的合成和释放。在几项研究中，使用皮质类固醇后，患有基础炎症性疾病的患者的纤维蛋白原和VWF（都被认为是炎症标志物）减少。这更可能是由皮质类固醇对急性期反应物的抗炎作用解释的，而不是药物本身的直接作用。皮质类固醇还通过抑制纤溶活性（由于PAI-1水平升高）改变血液止血平衡，这可能促使接受这种治疗的患者处于促凝状态。在健康志愿者和系统性炎症的危重患者中，PT和aPTT似乎不受糖皮质激素影响。血清素再摄取抑制剂与曲马多    选择性血清素再摄取抑制剂（SSRIs）（例如舍曲林、西酞普兰、艾司西酞普兰、氟西汀和帕罗西汀）被广泛用于治疗抑郁症、强迫症及其他精神疾病。曲马多是一种弱的μ-阿片受体激动剂，同时具有SSRI作用，用作急性和慢性疼痛的镇痛药，包括术后持续性疼痛、癌症相关疼痛和下背痛。SSRIs与出血风险增加相关，因为它们主要通过减少血小板聚集50%或更多来干扰血小板功能。它们还可能引发或加重血小板减少，从而导致更明显的出血表现。一项2011年发表的研究表明，SSRIs还可能干扰凝血和纤溶，导致过度出血。这种作用可能表现为纤维蛋白原水平轻度下降和活化部分凝血活酶时间（aPTT）轻度延长。结论    凝血途径本质上是复杂的。因此，评估止血平衡以及评估出血和血栓风险的检测对于实现充分、安全和具有成本效益的患者管理至关重要。然而，某些陷阱可能会影响诊断的有效性。各种内源性或外源性物质（包括药物）引起的干扰可能会带来困难。药物在治疗患者中处于前线，尤其是在重症监护环境中，病理生理表现可能使患者管理更加复杂。在医学实验室检测中，尤其是在凝血检测中，检测各种潜在干扰物，并意识到这些药物可能会在体内干扰凝血途径，对于重症监护病房的患者管理至关重要。 Impact of Drugs Used in Intensive Care on Routine Coagulation Testing. Diagnostics (Basel). 2025; 15 (7): doi: 10.3390/diagnostics15070941