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K药“药王”保卫战，礼来和诺和诺德的GLP-1市场份额之战以及艾伯维与赛诺菲的自免“霸主”之争。三场战事背后，释放出MNC怎样的焦虑与野心？ 撰文| Erin Kathy 伴随2024年接近尾声，全球畅销药榜单备受业界期待。 近日，Nature杂志官网上刊登的一篇报告揭晓了答案。如果从单药销售额角度，有望达到310亿美元年销售额的K药自然继续卫冕，但如果统计司美格鲁肽整体销售额，根据该报告预测，降糖版Ozempic和减重版Wegovy加起来就已经达到了356亿美元。K药仅坐了1年的“药王”宝座，就无奈让出。 眼看K药第一宝座危矣，默沙东寻下一超级重磅炸弹的决心极猛。E药经理人根据营收TOP10跨国药企的三季报统计，与2023年相比，默沙东仍然以其高额投入蝉联研发费用率（研发费用/营收）最高的MNC，另外，强生在今年逆袭，成为了除了默沙东、罗氏外，研发费用率最高的MNC之一。 如今，全球制药企业的研发回报率已从二十年前的15%，跌至了如今的6%。对此，MNC正在通过“狠砸钱”的方式来补足弹药、冲击畅销药榜单。 没有硝烟的战争 2025年全球10大畅销药预测榜单中，暗藏的三场激烈战事值得关注：K药“药王”保卫战，礼来和诺和诺德的GLP-1市场份额之战，以及艾伯维与赛诺菲的自免“霸主”之争。三场战事背后，隐含了MNC们从肿瘤霸主战，走向非肿瘤争霸赛场的焦虑与野心。 在抗肿瘤治疗独领风骚的K药，在全球处方药销量排行榜的统治地位却如昙花一现。 K药作为新任药王，其“笑傲江湖”大约只能维持两年的时间，据Nature预测，在2025年，K药便会被诺和诺德的司美格鲁肽以迅猛之势超越，后者成为全球新药王。 2023年，K药终于成为了全球最畅销药物，坐上这个“铁王座”，K药整整厮杀了9年。只是随着司美格鲁肽的横空出世，让K药似乎不得不提前“退位”。 但司美格鲁肽上位后又能保持多久？ 礼来的替尔泊肽正在以令人惊叹的速度崛起，不仅是增速最快的超级重磅炸弹，也直追司美格鲁肽。 替尔泊肽的出现，让原本由司美格鲁肽主导GLP -1市场格局泛起波澜。司美格鲁肽凭借先发优势，在减重与糖尿病治疗等适应证占据较大市场份额，但礼来替尔泊肽也不甘示弱，销售额呈现出爆发式增长，短时间内便对司美格鲁肽的霸主地位形成强有力的威胁。 如今，产能成为了这两大巨头新的角力点，谁能在满足日益增长的全球市场需求上更胜一筹，谁就有望在这场GLP -1市场份额的争夺战中脱颖而出。 另外，2025年畅销药榜单预测中，艾伯维瑞莎珠单抗有望跻身全球TOP5。痛失药王地位不久的艾伯维，现仍在消化修美乐专利悬崖的阵痛期，但其自免布局的多款产品已经在持续高增长，典型即如两大核心产品瑞莎珠单抗和乌帕替尼。 值得注意的是，若单看自免赛道，赛诺菲的度普利尤单抗是如今的赛道之王。度普利尤单抗在上市的第一年（2017年），销售额仅为2亿欧元，但到2019年，已经翻了超10倍，达到21亿欧元，到了2024年上半年，更是超越了艾伯维的修美乐、强生的乌司奴单抗，成为新一代自免“药王”。 度普利尤单抗的大爆发，得益于其持续在临床应用与市场推广等多方面展开全面攻势，根本原因在于不断拓展适应症。自2017年获批特应性皮炎适应证后，度普利尤单抗已在全球范围内获批了7个适应证，包括哮喘、结节性痒疹和慢性阻塞性肺疾病（COPD）等。 据Nature预测，度普利尤单抗有望在2025年登顶第4名。而度普利尤单抗和瑞莎珠单抗双方在创新药物研发投入、临床试验进展、市场渠道拓展等维度展开激烈角逐，都意图在 2030年的畅销药榜单中占据更有利的位置，这场自免霸主之争充满悬念，结果如何，尚待时间揭晓。  推荐阅读  * 辉瑞再回第一？礼来跻身前十，GSK无奈落榜，全球制药营收TOP10格局生变 * 罗氏跌出前五，辉瑞、诺华滑至末位，BMS、GSK“消失”，诺和诺德、礼来登顶，2030年全球制药TOP10格局大洗牌！ 新霸主将来自何方？ 一个不争的事实是，GLP-1类产品至少在接下来10年内都将霸占全球畅销药的头部位置。不过，战场似乎即将转移，但市场的主要争夺者仍然是诺和诺德和礼来的对抗，以及“自我超越”。 如果说2025年的GLP-1竞争仍然以司美格鲁肽和替尔泊肽为主，到了2030年，战争的主力将是多靶点制剂、复合剂和口服类的GLP-1产品。 事实的确如此。Evaluate Pharma曾在另一份报告中明确指出，到了2030年，诺和诺德的GLP-1新品CagriSema将登入战场，该产品是司美格鲁肽的“升级版”，由司美格鲁肽和另一种肠激素组成。Evaluate Pharma预测其2030年销售额或将超过200亿美元。 不过，就在今天，诺和诺德更新了CagriSema最新临床数据，虽然减重效果显著，但并不及此前预测的25%，这也导致诺和诺德股价在盘前就下跌了21%。 而礼来的“前锋”也或将换成小分子口服GLP-1产品Orforglipron以及GLP-1R/GIPR/GCGR三靶点产品Retatrutide，有分析师预测两款产品都有望在2027年登陆市场。 除了已经押宝GLP-1类产品的礼来和诺和诺德，全球头部跨国药企似乎都在为未来的增长曲线而焦虑。 最“焦虑”的可能就是BMS，伴随收购新基获得的几款血液产品，以及抗凝药Eliquis的专利悬崖，BMS按照整体收入排名，已经跌至TOP10的尾端。不仅如此，有海外分析机构统计，按照2025-2029年收入预测，BMS因药品专利到期可能损失的收入比例可能高达76%，排位第二的GSK可能会损失56%，现如今GSK已经跌出营收TOP10行列。 当然，BMS的“自救”方式也十分直接——增加投入。E药经理人统计2024年前三季度营收TOP10药企的研发费用率（研发费用/营收）显示，BMS的研发费用率约为22.16%，相较于其营收落于榜单尾部，在研发费用率榜单中，BMS达到了中游水平。 另外，默沙东再次通过超30%的研发费用率成为榜单第一。面对2025年，K药即将跌下“药王”宝座，默沙东依旧想要持续巩固其在抗肿瘤领域的霸主地位。前脚刚被康方生物的PD-1/VEGF双抗在非小细胞肺癌领域头对头击败，后脚就豪掷数十亿美元拿下礼新医药同靶点双抗。 当然，有得也有舍。伴随TIGIT抗体研发项目纷纷折戟，在联合疗法并未能打败K药的单药疗效之后，本周默沙东也最终放弃了其TIGIT抗体Vibostolimab的开发。同时被默沙东放弃的还有一款抗LAG-3抗体Favezelimab。 事实上，在一款新药的研发成本持续攀升，研发回报率却屡屡创新低的今天，凭借现金流和举债杠杆能力积累弹药几乎成了MNC抵抗专利悬崖的主要手段。 据海外机构Jefferies financial group统计，默沙东的现金储备和举债杠杆能力在MNC中只能位列第二，排位第一的强生实力不容小觑。 （以前三季度“研发费用/营收”为统计指标） 可以看到，强生凭借接近26%的研发费用率在营收TOP10药企中仅次于默沙东和罗氏。但这也折射出其现有管线“青黄不接”的焦虑。根据上述Nature和Evaluate Pharma的报告，强生的抗肿瘤产品达雷妥尤单抗仍在保持高增速，甚至到了2030年也能位列十大畅销药之中。 除此之外，在抗肿瘤领域，强生与传奇合作的BCMA CAR-T疗法西达基奥仑赛、ERLEADA、埃万妥单抗等新产品也都在持续为其业绩输血。 但这似乎未能赶上强生部分产品下滑的速度。毕竟今年前三季度强生创新制药的收入增速仅为3.9%（CER），其引以为傲的自免业务增速仅有1%。强生创新制药何时能依靠新产品重拾业绩高速增长，成为对其的考验。 整体来看，当MNC通过“砸钱”的手段找寻新增长点，高价值成为他们BD/并购的共同特征。以2024年中国创新药License-out交易为例，被大型跨国药企青睐的项目，要么是独特分子设计的抗肿瘤管线，要么未来市场空间广阔，要么已经取得优异临床数据并且具有FIC/BIC潜力。 此外，无论是MNC的BD/收购方向，还是2030年的畅销药预测，都暗示出除了肿瘤和免疫外，神经科学和心血管领域似乎是MNC共同押宝的新方向。有公开数据统计，2010-2024年，各个适应证资产平均被并购价格中超过25亿美元的仅有免疫、心血管、CNS。 一审| 黄佳 二审| 李芳晨 三审| 李静芝 精彩推荐 CM10 | 集采 | 国谈 | 医保动态 | 药审 | 人才 | 薪资 | 榜单 | CAR-T | PD-1 | mRNA | 单抗 | 商业化 | 国际化 ｜ 猎药人系列专题 | 出海 启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 医药界·E药经理人 | 中国医药手册 创新100强榜单 | 恒瑞 | 中国生物制药 | 百济 | 石药 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖 ｜翰森 | 康方生物 | 上海医药 | 和黄医药 | 东阳光药 |  荣昌 | 亚盛医药 | 齐鲁制药 | 康宁杰瑞 | 贝达药业 | 微芯生物 | 复星医药 ｜再鼎医药｜亚虹医药 跨国药企50强榜单 | 辉瑞 | 艾伯维 | 诺华 | 强生 | 罗氏 | BMS | 默克 | 赛诺菲 | AZ | GSK | 武田 | 吉利德科学 | 礼来 | 安进 | 诺和诺德 | 拜耳 | 莫德纳 | BI | 晖致 | 再生元

12月13日，艾伯维宣布亿2亿美金现金对价收购私人控股公司Nimble Therapeutics，此次收购使艾伯维获得Nimble公司的治疗银屑病的临床前研究阶段口服肽IL-23抑制剂，同时获得Nimble的专有肽合成平台和其他针对自免疾病的新型口服肽产品。 据悉艾伯维这次收购大部分权重是奔着“口服”IL-23抑制剂去的，艾伯维Skyrizi（利生奇珠单抗）同为IL-23靶点药物，囊括的适应症包括：斑块状银屑病、银屑病关节炎、克罗恩病和溃疡性结肠炎等，2023年该药销售额高达77.63亿美元。如今其他MNC口服的IL-23抑制剂或者TYK2抑制剂可能让艾伯维感受到了较大的威胁，如BMS的氘可来昔替尼、强生的JNJ-2113等。 以斑块状银屑病为例，全球一共获批了22款靶向疗法，但口服疗法只有2款，如今新的口服疗法正在凭借依从性优势和媲美甚至超越注射疗法的疗效优势强势崛起。 自免收入TOP10的MNC正在快马加鞭的布局口服自免药物，国内顶尖的分子有望收获海外的巨额BD，一大波机会正在到来。 01 人人都想要一个自免口服药物 毫不夸张的说，几乎每一家有自免管线的MNC都想拥有一款口服药物，尤其体现在银屑病、克罗恩病等领域。 在2023年自免收入TOP10的MNC中，至少有8家管线体系内有自免口服药物在售或者在研，其中不少管线通过不菲的对价收购而来。 （图源：医药魔方） 其中，银屑病是自免领域研发产品（靶向白介素家族生物制剂、JAK家族小分子等）的代表性目标适应症，往往这类产品首个或者核心适应症都有银屑病。主要原因为患者数众（全球超过1.2亿人受影响，国内有超过750万患者），同时银屑病进展缓慢、病程长，患者需要长期用药，催生出巨大的治疗市场。 从美国市场看，银屑病治疗领域诞生出众多重磅炸弹，主流大单品销售峰值均不低于20亿美元，上限可触及百亿美元大关。 在全球为数不多的MNC中，艾伯维和强生无疑是表现出色的两大巨头，艾伯维拥有修美乐（TNFα）、利生奇珠单抗（IL-23）、乌帕替尼（JAK）3大产品，而强生则拥有英夫利西单抗（TNFα）、戈利木单抗（TNFα）、乌司奴单抗（IL-12/IL-23）和古塞奇尤单抗（IL-23）4大产品。不过在迭代的银屑病口服药竞争层面，强生JNJ-2113遥遥领先并展现出Best in class潜力。 口服银屑病药物自身也十分争气，早在2014年上市的PDE4抑制剂阿普米斯特片销售峰值超过20亿美元（安进2019年8月134亿美元收购其全球权益）；BMS的TYK2抑制剂Sotyktu则是上市后迅速放量，BMS预测其销售峰值有望达到40亿美元；而在BD层面，武田更是以60亿美元（其中40亿美元首付款）收购Nimbus的潜在BIC的TYK2抑制剂，创下了首付款最高的自免药物BD交易之一。 以上足以看出，银屑病及自免疾病迭代药物的布局，MNC是不吝啬一掷千金来买到Me Better甚至Best in class产品的，例子不局限于自免管线已经很强的前几名MNC。 以礼来为例，其2023年自免收入37.98亿美元，公司在2023年6月以收购24亿美元收购了DICE Therapeutics，该公司核心项目为IL-17小分子抑制剂（临床二期），此后该管线成为礼来体内未来重要的自免差异化产品之一。 再以赛诺菲为例，尽管凭借着IL-4Rα单抗Dupilumab大卖在自免领域高歌猛进，但其在银屑病及部分自免疾病仍有短板，公司在研的TNFα抑制剂SAR441566被其视为“下一代口服药物”。 再以拥有乌帕替尼、托法替布两款口服产品的辉瑞视角看，上述两款药物因副作用问题均被FDA标记黑框警告，预计辉瑞也有动力去开发或者购入更好的下一代口服自免药物管线。  基于上述盘点，2023年自免业务TOP10的MNC中只有罗氏、诺华没有入局“下一代口服银屑病/自免药物”，我们可以期待一下未来这两家会不会通过BD或者M&A加入战团。 其实和GLP-1减肥药物开发思路类似，在疗效普遍卷到一定程度，小分子口服药物带来的用药依从性的确能让患者做出更倾斜的消费决策。但更重要的是，小分子较低的生产成本带给MNC们的利润率是更高的，即便部分小分子产品达不到大几十亿美元或者百亿美元，其利润有可能媲美过去畅销的大分子药物。 可以笃定，下一代自免口服药物在未来2-3年内将持续井喷。 02 海外的潜在Best in class，强生的口服肽JNJ-2113 目前，海外在银屑病口服药物这块潜在疗效数据“Best in class”的是强生/Protagonist的JNJ-2113。JNJ-2113是一款口服IL-23受体拮抗剂，其在三期ICONIC-LEAD研究中展现出了相对其他竞品口服药物更为出色的数据。 ICONIC-LEAD研究是一项针对中重度斑块状银屑病患者（成人+12岁以上青少年）三期临床（前24周每日一次口服JNJ-2113），第16周时，49.6%的患者达到PASI 90（皮损面积和严重程度较基线改善了90%），64.7%的患者达到达到IGA 0/1（病情得到显著改善或几乎完全清除），而这两项数据安慰剂组分别为8.3%和4.4%；第24周时，治疗组的PASI 90和IGA 0/1分别为64.9%、74.1%。 非头对头横向对比已上市的安进阿普米斯特片（Otezla）、BMS的Sotyktu，基于16周左右的诱导期数据来看，JNJ-2113的疗效还是非常拔尖的。 再审视JNJ-2113的FRONTIER 2研究（2b临床研究），第52周时接受每日两次JNJ-2113治疗的患者有76.2%达到了PASI 75，40.5%的患者达到了PASI 100（FRONTIER1研究：78.6%的PASI 75、59.5%的PASI 90、40.5%的PASI100）。 仅仅比其他在市的口服药物强可不够，JNJ-2113最强劲的对手是其他在市畅销的生物制剂，在相似疗效的背景下，口服药物的依从性优势才能放到最大，要对比的对手显然是Skyrizi（利生奇珠单抗）或者Taltz（依奇珠单抗），更不要说UCB的Bimzelx。 以Skyrizi为例，其16周的PASI 75、PASI 90、PASI100和IGA 0/1患者比例分别为81%、73%、49%和79%，而52周PASI 90、PASI100患者比例分别为81%、60%（经安慰剂矫正）。 这么一非头对头对照下来看，JNJ-2113作为口服药物的疗效的确不及最强生物制剂之一的Skyrizi，但考虑到临床中有一定比例生物制剂经治患者，所以它的定位有可能是主要抢占在意便捷性的银屑病患者。 安全性方面，FRONTIER 2研究中没有发生患者死亡事件，也未发生被认为与治疗相关的严重不良反应事件，不良反应发生率为59%，主要不良事件为鼻咽炎、上呼吸道感染等，JNJ-2113总体安全性与其他口服药物相似。 不过，除了考究安全性问题之外，JNJ-2113也有一定“缺憾”，患者在服药前至少2小时内不能够进食，并且服药后半个小时内不能进食饮水，如果患者每日需要服药1-2次，依从性优势或许会大打折扣（上述是口服肽存在的常见问题）。 即便如此，源于强劲的疗效数据，强生对JNJ-2113这款药物依旧非常有信心，号称该药物有50亿美元的市场潜力。 03 未来的Best in class，益方的D-2570 那么，国产自免口服药物中有没有出类拔萃的分子？最有潜力的莫过于益方生物刚刚公布国内中重度斑块状银屑病二期临床数据的TYK2抑制剂D-2570。 D-2570最新公布的治疗中重度银屑病临床二期显示，161名患者分为中、低、高三个剂量组，12周后三个剂量组PASI 75应答率为85.0%-90.0%（安慰剂组为12.5%），PASI 90应答率为70.7%-77.5%（安慰剂组为5.0%），PASI 100应答率为39.0%-50.0%（安慰剂组为2.5%），sPGA 0/1应答率（皮损完全清除或基本清除）为80.5%-87.5%（安慰剂组为20.0%）。 非头对头横向对比看，即便是通过安慰剂校正后，D-2570第12周PASI 75、PASI 90、PASI 100和sPGA 0/1应答率分别在72.5%-77.5%、65%-72.5%、36.5%-47.5%和60.5%-67.5%，不难看出D-2570在第12周的数据优于JNJ-2113的第16周数据。 安全性方面，D-2570观察到的治疗期间不良事件（TEAE）绝大多数为一级或二级，三级以上非常少，没有四级事件和严重不良反应（SAE），跟大多数自免口服药物一致。 另外，D-2570作为新一代TYK2抑制剂，其继承了TYK2抑制剂的安全性，同时依据Sotyktu的服用方法，不存在口服肽药物的需要饭前饭后禁食的禁忌事项，从而可以充分发挥口服药物的依从性优势。 这么一款国产“大药胚子”，如何评判其价值，我不妨通过其他同赛道药物来发散或者侧面验证一下。 案例一：2021年海思科将其下TYK2抑制剂ESK-001全球权益转让给Foresite Capital设立项目公司，届时该药物为国产进度最快的TYK2抑制剂之一（国内尚未进入临床、在澳洲进行了部分一期临床），获得6000万美元首付款、潜在1.2亿美元里程碑。 如今，海思科除了收到6000万美元首付款之外，还收到了两个里程碑付款，里程碑收益合计为6000万美元（3700万美元、2300万美元），也就是说总共收到1.2亿美元。 Foresite Capital运作该项目公司后登陆纳斯达克市场，现名为Alumis，核心管线仍为上述TYK2抑制剂，市值为4.76亿美元（并非不受市场热捧，而是ESK-001后展现数据差强人意，详情可见上图）。 案例二：强生早在2017年与Protagonist就JNJ-2113开展合作，强生支付的交易对价为：5000万美元+10亿美元里程碑+6-10%收入分成，据Protagonist介绍目前连同预付款收到3.375亿美元。 目前，Protagonist的市值为24.25亿美元，该公司除了JNJ-2113这款核心产品外，还有一款治疗真性红细胞增多症（PV）的Rusfertide（已于武田达成合作，目前最快处于临床三期），考虑到JNJ-2113这款产品的确定性以及Rusfertide尚未完成临床三期，那么预估市场给JNJ-2113这款产品在Protagonist中估值占比至少在60%以上（对应14.55亿美元）。 基于上述几个案例，再回顾武田收购Nimbus的TYK2抑制剂的BD，我们可以对益方生物的D-2570未来的BD有更多的想象，保守估计D-2570至少值得一个超20亿美元的授权。 结语：从刚刚发生的翰森制药将口服小分子GLP-1受体激动剂HS-10535以“1.12亿美元+19亿美元+分成”对价授权给默沙东看，即便在减重又或者银屑病这样相对卷的领域，如果小分子药物能够做出足够优秀的数据，那么其相对低的生产成本、口服依从性等优势依然是MNC们抛出大额买单的动力。 下一个国产小分子大单，正在路上。 END 免责声明：本文仅作知识交流与分享及科普目的，不涉及商业宣传，不作为相关医疗指导或用药建议。文章如有侵权请联系删除。 IND2025主会场授课已被预定，大会第一天下午茶歇前授课时间段预定开始，咨询热线：177 0186 0390。点击图片，查看IND2025首批重磅嘉宾