Dupilumab

作者｜小鱼* 傅新元博士对本文亦有贡献之前的文章（“TL1A靶点：两全其美的自免炎症通路放大器能否通过成药性考验？”）讲到，通过频繁的交易并购，临床阶段针对TL1A靶点的管线已被MNC垄断，有默沙东、罗氏、赛诺菲、辉瑞。虽然STAT6靶点开发进度落后于TL1A靶点，尚未有可读的临床数据，成药不确定性更强，但也同TL1A靶点一样，成为MNC硝烟四起的自免战场的必争险要。STAT6赛道较为活跃的MNC有吉利德、强生、赛诺菲。毕竟沙利文预测2030年全球自免市场有望达到1760亿美元。参考Dupixent，目前STAT6药物适应症开发方向为免疫炎症性疾病，主要为慢性阻塞性肺病（COPD）、哮喘、特应性皮炎（AD）。市场容量可观：①到2034年，全球COPD市场预计将达到330.3亿美元。②到2034年，全球哮喘市场预计将达到359.3亿美元。③到2034年，全球特应性皮炎市场预计将达到314.4亿美元。MNC早早强势布局无可厚非。本文将介绍STAT6靶点的作用机制、管线交易，总结STAT6靶点的优势特点。要点速览：●STAT6抑制剂/降解剂作用机制类似于赛诺菲/再生元的上市药物达必妥（Dupilumab，一款靶向IL-4Rα的单抗，海外商品名Dupixent）。鉴于Dupilumab作用机制已得到证实，STAT6成药性风险略有降低；● 在开发STAT6药物的MNC或Biotech中，Kymera Therapeutics在推进药物KT-621作为STAT6的有效、选择性口服降解剂的使用方面做得又快又好，预计今年读出1期数据。  01   STAT6是JAK/STAT信号通路上的关键分子，具有信号转导和转录激活的双重功能30多年前，Janus激酶（JAK）信号转导和转录激活因子（STAT）通路被发现。该信号通路被认为是细胞功能中的中心通讯节点之一。在JAK/STAT信号通路中已鉴定出50多种细胞因子和生长因子，例如激素、干扰素（IFN）、白细胞介素（IL）和集落刺激因子。JAK/STAT介导的下游事件各不相同，包括造血、免疫适应性、组织修复、炎症、细胞凋亡和脂肪生成。JAK与细胞因子受体非共价结合，介导受体的酪氨酸磷酸化，并募集一种或多种STAT蛋白。酪氨酸磷酸化的STAT二聚化，然后通过核膜转运到细胞核中以调节特定基因。图1 JAK/STAT信号通路1.1 STAT6信号通路具有一定的独立性尽管STAT可以被部分重叠的细胞因子激活，但不同的STAT具有非冗余的生物学效应。其中STAT6相对于其他家族成员来说相对独立，目前没有发现和其他STAT的合作和对抗。作用机制如下：图2STAT6信号通路①信号启动：细胞因子IL-4和IL-13与细胞表面的相应受体结合，从而启动信号传导过程。②JAK激酶活化：受体被激活后。与之偶联的JAK激酶被招募并磷酸化，进而激活JAK激酶活性。③STAT6磷酸化：活化的JAK激酶使STAT6在保守的酪氨酸（Y）-641位点发生磷酸化。④二聚体形成：磷酸化后的STAT6发生聚合，形成同源或异源二聚体。⑤核内结合和转录：STAT6二聚体进入细胞核，与靶基因启动子序列的特定位点结合，促进相关基因的转录，从而调控细胞的生长、分化、免疫应答等多种生理过程。1.2 STAT6蛋白结构STAT6基因编码850个氨基酸。STAT6蛋白具有N末端结构域（ND）、卷曲螺旋、DNA结合、接头、SH2和反式激活结构域（AD），其中641位的酪氨酸磷酸化位点表示着STAT6 的激活。研究指出S407可能是病毒激活STAT6的关键磷酸化位点。在某些细胞和组织中，STAT6的剪接变体很明显。STAT6b在氨基末端有一个缺失，并且STAT6c的SH2结构域的一部分缺失。图3STAT6域和结构1.3 STAT6蛋白生物学功能STAT6主要参与IL-4和IL-13信号的转导。IL-4诱导STAT6的激活，这是Th2细胞分化和免疫球蛋白同种型转换的关键。此外，IL-4诱导的T细胞中STAT6的激活还可以抑制整合素粘附分子家族成员VAL-4的表达，从而抑制CD8+ T细胞浸润到肿瘤中。STAT6可促进B细胞的增殖和成熟，介导MHC-II和IgE的表达，在肥大细胞活化中发挥重要作用。与其他STAT相比，STAT6可以被病毒激活，而无需依赖JAK。STAT6还诱导免疫细胞中归巢相关基因的表达，在先天免疫中发挥重要作用。例如，STAT6 二聚体诱导CCL2的表达并募集T细胞、巨噬细胞和单核细胞；CCL26诱导嗜酸性粒细胞/碱性粒细胞和NK细胞归巢；CCR6募集树突状细胞、B 细胞、T细胞等。  02  STAT6靶点最大的优势来源于上市药物Dupixent的成功2.1 STAT6靶点可能推动类似Dupilumab的价值STAT6药物可能具有类似Dupilumab的作用机制。Dupilumab（商品名Dupixent）是一种全人源单克隆抗体，可抑制IL-4/13通路的信号传导，但不是免疫抑制剂。Dupilumab在3期试验中显示出显著的临床益处和2型炎症的减少，证实IL-4和IL-13是2型炎症的关键和核心驱动因素，在多种相关且经常发生的炎症中发挥着重要作用。图4 Dupilumab作用机制从图4中可以看到STAT6是Dupilumab发挥作用的必经之路。研究表明，STAT6是IL-4/IL-13信号通路必需转录因子和TH2炎症核心驱动因素。STAT6缺陷小鼠无法产生2型免疫反应，寄生虫消除受损，过敏性疾病减少。种系STAT6 GOF突变与嗜酸性粒细胞增多症、难治性过敏性疾病有关。全基因组关联分析表明，与STAT6关联的疾病包括过敏、哮喘和嗜酸性粒细胞增多症。由此，可以推测抑制或者降解STAT6或许可以起到抑制IL-4Rα类似的作用机制。在开发STAT6靶点的征程上，有望产生类似“Dupixent”的重磅药物。图5 Dupixent上市以来的销售情况Dupixent于2017年上市，目前已批准用于特应性皮炎、哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉病（CRSwNP）、嗜酸性粒细胞性食管炎（EoE）和结节性痒疹。2024年销售额达到130.72亿欧元，成为名副其实的超级重磅药物。2.2 靶向性强STAT6能选择性介导IL-4和IL-13的下游信号，并不被其他细胞因子和生长因子利用，理论上可以实现更精准的治疗，减少对其他无关信号通路的干扰，降低副作用。2.3 治疗潜力大借助赛诺菲对Dupilumab适应症的规划，可以推断STAT6在2型炎症性疾病如特应性皮炎、哮喘、慢性阻塞性肺病等，以及一些淋巴瘤等疾病的病理生理过程中起着关键作用，有望为这些疾病的治疗提供新的有效手段。图6 Dupixent通过阻断IL-4和IL-13选择性抑制2型炎性反应2.4 口服剂型前景好目前开发的STAT6抑制剂多为口服剂型，若研发成功，相比注射剂等其他剂型，将为患者提供更便捷的治疗方案，提高患者的治疗依从性。  03  研发管线交易频繁Kymera KT-621表现突出3.1 MNC频频出手，赛诺菲尤为急切面对庞大的免疫炎症性疾病市场，STAT6抑制剂领域竞争日益激烈，吸引了众多MNC的兴趣，交易管线都处于临床前阶段且交易金额大多超过10亿美元，可见STAT6靶点在MNC心中的地位。特别是赛诺菲在Dupixent不断扩大的适应症和狂飙的年销售额中尝到甜头，因此联合两家生物公司不遗余力地开发STAT6。鉴于赛诺菲对IL4/13通路的了解程度，另一种角度来说，也部分释放了STAT6靶点的成药性风险。①吉利德首次进入STAT6抑制剂领域2025年1月12日，吉利德科学（Gilead Sciences）宣布与Leo Pharma达成一项总价值达17亿美元的合作协议，获得后者口服STAT6抑制剂项目的全球独家权益。②强生希望通过STAT6布局特应性皮炎和哮喘领域2024年12月26日，强生宣布引进日本药企Kaken Pharmaceutical的临床前阶段STAT6抑制剂KP-723的日本外全球权益，强生支付3000万美元预付款、12.175亿美元里程碑金额，以及个位数至低双位数比例的销售分成。③赛诺菲通过多方合作，对STAT6药物势在必得赛诺菲在该领域尤为活跃，与Nurix Therapeutics和Recludix Pharma达成了STAT6相关项目的合作协议。2024年4月，赛诺菲与Nurix的合作延长，聚焦于开发一种口服STAT6降解剂，并计划在延长的第一年内选定候选药物。2023年7月，赛诺菲与Recludix达成协议，开发口服小分子STAT6抑制剂，该协议包括1.25亿美元的近期付款和超过12亿美元的潜在里程碑付款。3.2 候选药物中KT-621进展又快又稳据不完全统计，目前在研的STAT6药物有十余款。表1 研发管线其中Kymera开发的强效、选择性、口服给药的STAT6 PROTAC产品KT-621开发进度领先：①快：2024年10月开展1期临床，预计2025年6月完成进展最快的KT-621正在进行健康成人受试者口服KT-621的首次人体研究，是一项随机、安慰剂对照、首次人体单次和多次递增剂量研究的1期研究（NCT06673667），旨在评估健康成人受试者口服KT-621的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。该1期临床试验处于健康志愿者招募阶段，共需要120名健康志愿者，主要研究指标为不良事件发生率。临床数据预计2025年上半年公布。表2 1期临床试验设计方案②稳：Kymera做了很多KT-621临床前研究工作一是Kymera利用蛋白降解剂开发技术，解决了STAT6难以靶向的问题。STAT6 通过蛋白质-蛋白质和蛋白质-DNA相互作用发挥作用。因此，使用传统小分子抑制STAT6一直具有挑战性。然而，STAT6蛋白非常适合靶向蛋白质降解方法，可以采用PROTAC结合STAT6以驱动降解。Kymera前研究结果表明KT-621可以在体内稳定地降解STAT6蛋白，且选择性极好。图7 靶向STAT6降解示意图图8 KT - 621在所有经评估的与疾病相关的人类细胞类型中均显示出稳定的降解效果图9 100倍的DC90下，KT-621在人PBMC蛋白组中具有极好的STAT6降解选择性，未观察到其他STAT的降解图10 KT-621具有极好的STAT6通路选择性，未观察到对任何其他STAT的影响 二是Kymera在临床前测试中已经通过靶向IL-4/IL-3通路证明了类似Dupilumab的作用机制。在2024年5月召开的美国皮肤病学会上，Kymera报告了一项临床前研究工作，题目为“强效和选择性口服STAT6降解剂可抑制人体细胞中的IL-4和IL-13功能，并阻断特应性皮炎小鼠模型中的TH2炎症”，强调人类遗传学和dupilumab的临床通路验证都支持靶向STAT6。图11 KT-621在关键的人TH2细胞分析中完全阻断IL-4/13功能，皮摩尔IC50低于IL-4Rα单克隆抗体dupilumab。图12 KT-621导致STAT6降解，在MC903特应性皮炎模型中强烈抑制体内TH2炎症的生物标志物，可与IL-4Rα单克隆抗体dupilumab相媲美。  写在最后  凭借靶向STAT6蛋白逐渐成熟，STAT6是历史上未被证实的IL-4/IL-13信号通路必需转录因子，也是TH2炎症的核心驱动因素，再者STAT6基本是免疫系统作用，患者对靶向STAT6的药物耐受性会更好，因此理论上STAT6靶点比上游JAK等靶点和STAT3靶点理论上安全性会好，相信布局STAT6研发管线的企业可以从中受益。当然靶向STAT6药物开发风险仍然存在。尽管临床前数据表明药物通过IL-4/IL-13通路具有类似Dupilumab的靶向性，但是还需要进行临床验证，另外迄今还没有protac成药，Kymera的KT-261成药存在较大的不确定性，不能保证能够复制Dupilumab的成功，因此需要谨慎布局STAT6靶点。 主要参考文献 1.The JAK-STAT pathway at 30: Much learned, much more to do. Philips, Rachael L. et al.Cell, Volume 185, Issue 21, 3857 - 38762.Hu, X., li, J., Fu, M. et al. The JAK/STAT signaling pathway: from bench to clinic. Sig Transduct Target Ther 6, 402(2021). https://doi.org/10.1038/s41392-021-00791-13.https://www.kymeratx.com/4. Sharma, M., Lu, H.Y., Vaseghi-Shanjani, M., Del Bel, K.L., Fornes, O., vanderLee, R., Richmond, P.A., Lin, S., Dalmann, J., Lee, J.J., et al.(2022). Humangermline heterozygous gain-of-function STAT6 variants cause severe allergicdisease https://doi.org/10.1101/2022.04.25.22274265.5.https://www.gelbe-liste.de/wirkstoffe/Dupilumab_55078#top6.https://www.pnas.org/doi/epdf/10.1073/pnas.16112281137.https://www.researchgate.net/figure/STAT6-variants-lead-to-increased-STAT6-activity-in-HEK293-cells-and-Jurkat-T-cells-A_fig3_3690885698.https://www.kymeratx.com/wp-content/uploads/2024/03/Kymera_AAD-2024-Poster_STAT6.pdf9.https://ichgcp.net/zh/clinical-trials-registry/NCT06673667共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？

1整体表现即使坐拥Dupilumab这种独一档的大杀器，SNY依然看不到多少增长的趋势，市值也始终蹲在$130b上下挪不动步。收入同比增长9.7%，EPS同比增长15.7%，全年业绩指引也达到收入增长mid-to-high single-digit、EPS增长low double-digit，在MNC中已经属于说得过去的水平。2已上市产品每每看到SNY的收入构成，就会在心底涌起“MNC这生意真好做”的感慨、以及对REGN的同情。曾经还多少有点看头的疫苗线和健赞罕见病线，现在都基本无碍大局，公司与其说all-in免疫，不如直接说单调Dupi好了，只要Dupi还能撑住，业绩就垮不了。这里就想到一个梗，Dupi确实实现了很多药企梦寐以求的“pipeline in a product”，但同时SNY是不是也近乎实现了“company in a product”，共轭赢家了属于是。问题是Dupilumab似乎已经走到了增长瓶颈，哪怕去年COPD适应症已经获批，连续几个季度的销售额似乎进入了结界，单季€3.5b迟迟无法突破，以至于公司都不再展示环比增长数据了，甚至季报里开始大讲特讲在美国的TV caompaign……Dupi以外的其他肿瘤和免疫产品，怎么说呢就没一个能打的了……胰岛素等传统代谢产品在遭遇一波美国定价危机后又多少回稳了一些，PCSK9单抗Alirocumab看起来也就止步于年化€500m的水平。疫苗板块里流感和脊灰的体量尚在，但增量也比较有限；RSV抗体Nirsevimab LTM累计也就不到€2b。罕见病板块里，酶替代品种主要靠Naxviazyme有点增量，长效八因子上市两年多来爬坡不错、LTM累计超过€800m，C1s补体单抗基本已经可以弃疗。3在研管线SNY的“all-in Immunology”确实不是白说的，这个季度先是以$600m upfront + $1.3b milestone收购Myeloid-cell Engager平台企业Dren Bio，后以$125m upfront + $1.72b milestone引进华深智药的α4β7xTL1A和IL23xTL1A两个双抗。免疫的现有重心当然还是Dupi，这个季度还在适应症开疆拓土，凭借LIBERTY-CUPID三期临床试验获得FDA批准慢性自发性荨麻疹。免疫管线的另一大进展，是老大难的BTK抑制剂Tolebrutinib终于向FDA提交了nrSPMS的上市申请，并在NEJM发表了三期临床HERCULES试验的结果，60mg Tolebrutinib与安慰剂对比，确认残疾进展CDP发作时间延迟至少6个月的获益为31%（HR=0.69，p=0.003）。在早期的肝损伤问题、以及GEMINI等MS的三期临床都陆续失败后，Tolebrutinib总算在夹缝中找到了nrSPMS适应症，也不失为SNY临床部门的胜利。https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2415988即使All-in了免疫，显然也并不会自然带来从胜利走向胜利，近期连续有两个被寄予厚望的临床试验折戟：OX40L单抗Amlitelimab治疗哮喘的二期临床未达到主要临床终点，小分子TNFR抑制剂Balinatunfib治疗银屑病的二期临床未达到主要临床终点，二者的失败原因都是“due to the nature of this limited phase 2 study”，咱就也不知道怎么个limited法。不过虽然这俩靶点各自受挫，拼在一起的组合却有积极进展，TNFα/OX40L双抗Brivekimig在治疗化脓性汗腺炎的二期临床达到主要临床终点，将被提高开发的优先级。除了免疫，本季度还有一项重要进展，从Alnylam引进的抗凝血酶siRNA药物Fitusiran获得FDA批准，用于常规预防或减少12 岁及以上的A型或B型血友病患者的出血发作频率，无论是否使用凝血因子抑制剂。Fitusiran是首个获批的抗凝血酶机制的siRNA药物，也是第七个获批的siRNA药物。接下来，SNY近期值得期待的事件包括：两大自免BTK抑制剂Rilzabrutinib和Tolebrutinib能否如愿获批，Dupi的大疱类天疱疮适应症获批，IL33单抗Itepekimab治疗COPD的三期临床读出，新一代狂犬疫苗SP0087的三期临床读出等（顺便感叹一下，SNY研发能力放一边，讲故事和画PPT水平绝对值得称道）。SNY这么些年的操作实在过于抽象，在除了Dupi以外的几乎所有方向都处于干啥啥不行的状态，生生把一家综合型跨国药企逼到快要走上单产品公司的道路，以至于与REGN之间都快形成“我管你叫哥，你管我叫爸”的魔幻关系。赛诺菲SNY往期季报分析：【医苑观畴】主流技术方向谁说了算：2022年上半年全球大药企核心产品管线进展总览【医苑观畴】主流技术方向谁说了算：2022年下半年全球大药企核心产品管线进展总览【医苑观畴】2023年上半年全球大药企核心进展总览【医苑观畴】2024年二季度海外药企进展更新：赛诺菲SNY