Upadacitinib hemihydrate

介绍 滑膜炎、痤疮、脓疱病、骨肥厚和骨炎（SAPHO）综合征于30多年前由Chamot等人首次描述。该病通常累及骨骼、关节和皮肤，也有累及其他部位的报道，如血管，但这种情况并不常见。最常受累的骨关节部位为前胸壁（ACW）、脊椎和胸锁关节。也可能累及其他骨骼和关节。皮肤表现包括痤疮和脓疱，通常表现为掌跖脓疱病（PPP），累及手掌和足底。诊断基于临床怀疑，影像学检查也有助于诊断，除了临床症状外。例如，骨扫描显示约90%的患者摄取示踪剂增加。尽管在疾病的急性期，一些实验室检查结果较高，但没有一项具有特异性诊断价值。由于缺乏特异性诊断发现，该病多年未被诊断，降低了患者的生活质量。 其发病机制尚不明确。然而，遗传、免疫、环境因素以及感染似乎都对疾病的发展有影响。某些基因与SAPHO综合征易感性的关联已有相关综合征的报告。有研究表明，一些细胞因子，如白细胞介素-6（IL-6）、IL-8、IL-23 和肿瘤坏死因子α（TNFα），在 SAPHO综合征患者体内水平升高。此外，一项研究发现，掌跖脓疱病（PPP）与内皮素1水平降低和白细胞介素-18水平升高有关。 由于缺乏明确的发病机制和临床试验，目前尚无针对SAPHO综合征的标准治疗方法。一线治疗通常使用非甾体抗炎药（NSAIDs），因为它们可以缓解骨关节疼痛，但对皮肤表现无效。多西环素作为一种抗生素，对活动性皮肤病变有良好疗效。双膦酸盐、糖皮质激素（GCs）、柳氮磺胺吡啶和甲氨蝶呤（MTX）也是根据患者情况的其他选择。亚洲国家的研究表明，雷公藤多苷（TwHF）这种草药可用于减轻这些患者的炎症。此外，生物制剂如英夫利昔单抗（TNFα 阻滞剂）和白介素抑制剂如乌司奴单抗和司库奇尤单抗也显示出疗效。 由于上述提及的药物疗效均不高且复发风险较高，因此有必要为SAPHO综合征寻找疗效更高、作用范围更广的新治疗方案。JAK抑制剂（JAK-I）是一类对炎症和自身免疫通路具有广泛作用的小分子药物。它们已被批准用于治疗类风湿关节炎、斑秃和克罗恩病，并在临床试验中对其他一些自身免疫和炎症性疾病显示出疗效。近期的一些研究也表明其对SAPHO综合征有效。在本系统综述中，我们旨在阐明JAK-I 作为SAPHO综合征潜在治疗选择的疗效和安全性。 材料与方法 检索策略：遵循2020年《系统评价和荟萃分析首选报告项目》指南。通过PubMed/Medline、Scopus、Web of Science 和Embase 数据库，使用与JAK-I和SAPHO综合征相关的医学主题词或关键词进行系统检索，检索时间截至2024年9月8日。 纳入标准和研究选择：本系统综述纳入了探讨JAK-I 对SAPHO综合征患者疗效的试点研究、横断面研究、病例报告和病例系列。纳入标准为确诊为SAPHO综合征且至少接受过一次JAK-I治疗的患者。我们排除了综述和动物研究（图1）。对于4项非病例报告的研究，我们使用了美国国家心肺血液研究所的质量评估工具进行质量评估。 数据提取：最初，六位评审员独立筛选文章，并排除不相关的文章。如有分歧，由通讯作者做出最终决定。提取的数据包括研究特征、患者年龄、患者性别、骨关节或皮肤受累情况、其他合并症、既往治疗、所用JAK-I 的剂量和疗程、其他同时使用的药物、结果以及可能的不良反应。 结果定义：纳入研究中的结果各不相同，但总体上可分为三大类：临床症状改善、影像学发现以及实验室指标。症状改善通常通过视觉模拟量表（VAS）进行量化，如李等人的研究中，≥50%的下降被认为具有显著意义。其他研究将结果定义为皮肤病变（如脓疱性银屑病）的完全清除或显著改善，如马等人的研究中，脓疱消失且磁共振成像（MRI）显示骨侵蚀消失。 影像学结果包括骨髓水肿减轻、骨炎或骨肥厚病变消退以及MRI 信号恢复正常，如施米德伯格等人的研究和杜等人的研究中所述。一些研究，如杨等人的研究，通过皮肤病变和关节疼痛的消退以及炎症标志物（C反应蛋白、红细胞沉降率）的正常化来衡量结果。由于存在这种差异，我们将符合各研究中所定义的主要结局（如症状缓解、病灶清除或影像学改善）的病例视为“良好至完全缓解”。 结果 在最初研究的287篇文章中，我们纳入了34篇。在这些纳入的文章中，有2篇是试点研究，32篇是病例报告或病例系列。这34篇文章涉及72名患者，平均年龄为39.36岁。其中56人（78%）为女性，16人（22%）为男性。关于临床表现，所有患者均有骨或关节受累。不同患者受累的关节和骨骼部位各异，其中45例（62.5%）患者累及肩锁关节，33例（45.8%）患者累及脊椎。64例患者有皮肤受累，其中52例（72.2%）患者出现结节性红斑。9例（12.5%）患者同时患有其他疾病。 除两名患者外，其余患者（97.2%）在使用JAK-I 之前均接受过至少一种治疗，其中52名（79.1%）患者接受过一种以上的治疗。使用最多的治疗药物分别为非甾体抗炎药（NSAIDs）、糖皮质激素（GCs）、甲氨蝶呤（MTX）、双膦酸盐、阿达木单抗和雷公藤多苷，分别有53名（73.6%）、19名（26.4%）、16名（22.2%）、15名（20.8%）、13名（18%）和12名（16.7%）患者使用过。 所有患者均仅接受一种JAK 抑制剂治疗。其中，54例（75%）患者接受托法替布治疗，剂量为每日两次，每次5 至10毫克；15例（20.8%）患者接受巴瑞替尼治疗，剂量为每日2 至4 毫克。3名患者（4.2%）每日接受15 毫克的乌帕替尼治疗。18名患者（25%）同时接受了另一种药物治疗；其中7 名患者使用了非甾体抗炎药，6 名患者使用了甲氨蝶呤。 这些研究中作为治疗反应的不同指标如下：症状缓解或消失、影像学显著变化，或者炎症实验室指标或视觉模拟评分（VAS）降低。除一名患者外（98.6%），所有患者在上述指标中至少有一项表现出良好至完全的反应。10名患者（13.9%）出现了临床不良反应。所有患者均在服用托法替尼，其中仅1名患者因不良反应而停药。7名患者出现上呼吸道感染，未使用抗生素即已好转。此外，5名患者（6.9%）的实验室检查结果异常，但均无临床症状。 讨论 SAPHO综合征以骨关节和皮肤表现为主，核心临床特征包括骨炎和骨肥厚。这些症状通常累及胸锁关节、脊椎以及四肢骨关节。由于该病较为罕见，其临床表现概述如下现有的病例报告和病例系列文献具有异质性，这使得诊断过程颇具挑战性。尽管SAPHO 综合征的主要病因仍不明确，但其被认为是一种炎症性疾病，可能与感染过程、遗传易感性和免疫功能障碍有关。在一些病例中，几种促炎细胞因子（TNFα、IL-1、IL-8、IL-17、IL-18）、IL-23/Th17轴、以及RANKL 水平升高均被认为与此有关。 此外，与HLA 变异体的关联也存在争议。 SAPHO 综合征的管理仍具挑战性，治疗的主要目标是改善症状、缓解疼痛以及阻止疾病进展。常规治疗手段如非甾体抗炎药（NSAIDs）和糖皮质激素（GCs）往往对症状控制和疾病进展的抑制效果不佳。双膦酸盐在治疗骨相关表现方面已显示出疗效， 而生物制剂，尤其是肿瘤坏死因子α（TNFα）抑制剂，在难治性病例中也显示出良好前景。 在此背景下，JAK-I 类药物作为治疗自身免疫性和炎症性疾病（如SAPHO综合征）的有前景的靶向疗法，引起了广泛关注。正如我们在本次系统综述中所述，接受JAK-I（包括托法替尼、巴瑞替尼或乌帕替尼）治疗的SAPHO综合征患者，其临床症状显著改善，包括疼痛缓解、皮肤病变（掌跖脓疱病、痤疮等）消退以及生活质量指标的提升。此外，多项研究均报告炎症标志物降低以及影像学改善，如骨髓水肿消退、骨炎或骨肥厚病变消退以及侵蚀或溶骨性病变修复。而且，患者的反应时间各不相同，有些患者在数周内即出现改善，而另一些患者则需要数月的治疗。 大多数患者对JAK-I治疗的耐受性良好，仅有少数患者报告了可控制的不良事件，如上呼吸道感染和实验室检查指标异常。严重不良事件较为罕见，例如有1名患者报告了肺栓塞，但可能与潜在的合并症有关。关于使用JAK-I治疗期间癌症和心血管事件风险的研究表明，其安全性良好。不过对于患有潜在自身免疫性疾病的患者，仍需谨慎。 有人提出，JAK抑制剂在SAPHO综合征中的疗效归因于其抑制JAK/STAT通路的能力，该通路在该病的发病机制中起着关键作用。通过调节与SAPHO综合征相关的关键细胞因子（如IL-6 和TNFα）的信号传导，JAK抑制剂发挥强大的免疫调节作用，减轻了该疾病背后的异常炎症反应。 托法替尼、巴瑞替尼和乌帕替尼是JAK抑制剂，已显示出在治疗自身免疫性和炎症性疾病方面的潜力，包括SAPHO综合征。托法替尼是第一代JAK抑制剂，可靶向JAK1和JAK3，对JAK2也有一定抑制作用。巴瑞替尼是第二代抑制剂，选择性地靶向JAK1和JAK2。相比之下，乌帕替尼是一种新型的、高度选择性的JAK1抑制剂。乌帕替尼对JAK1的这种更高选择性可能使其在疗效和安全性方面比托法替尼和巴瑞替尼更胜一筹。但据我们所知，目前尚未有随机对照试验评估JAK抑制剂在SAPHO综合征中的疗效。 尽管我们系统综述的结果令人鼓舞，但必须考虑到现有证据的局限性。我们分析中所包含的大多数研究样本量相对较小，且缺乏大规模研究。总之，JAK-I 似乎是治疗SAPHO综合征的一种很有前景的方法，其不良反应可控。未来的研究应侧重于开展更大规模的前瞻性研究和精心设计的临床试验，以进一步验证这些发现，并提供更有力的证据。