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近期，国产自免药物正上演着一场精彩的「速度与激情」。 先是恒瑞医药、智翔金泰两款国产 IL-17A 单抗率先冲线、获得上市批准，接着恒瑞的 JAK1 抑制剂艾玛昔替尼在国内提交新适应症（用于治疗斑秃）的上市申请，康诺亚的司普奇拜单抗也在昨日获批上市，成为首个国产 IL-4Rα 靶向药物，可见国产自免药物迎来了密集收获期。 更引人注目的是，还有不少国内药企在积极布局自免领域潜力新靶点。这让人不禁遐想，国产自免药物的未来究竟还有多少令人期待的惊喜？ 迎密集收获期 国产自免药物新纪元 此前，自免领域的主流药物是以艾伯维的阿达木单抗等为代表的 TNF-α抑制剂。而今，白介素（IL）和 JAK 靶向药物成为了新一代的自免药物。 以白介素抑制剂为例，目前全球已获批上市的靶点类型，包括 IL-4R、IL-17A、IL-12/IL-23 等，而且各个细分赛道都诞生了年销售额超 10 亿美元的「重磅炸弹药物」，甚至是年销售额超百亿美元的「超级重磅炸弹」。 2023 年自免领域销售额头部产品图片来源：Insight 数据库整理 现如今，国内药企也在这一领域迎来了密集收获期。 IL-4R 药物领域的头部产品是赛诺菲/再生元的度普利尤单抗，2023 年销售额高达 115.89 亿美元，尤其 2024 年上半年销售额约 66.6 亿美元，超越阿达木单抗、强生的乌司奴单抗，成为新一代自免「药王」。 值得一提的是，国产首款 IL-4R 单抗已经诞生：康诺亚/石药集团的司普奇拜单抗（CM310）昨日获批上市，成为国产首款 IL-4R 单抗。根据非头对头研究数据显示，司普奇拜单抗治疗特应性皮炎的疗效优于度普利尤单抗。 巨大的市场蛋糕，注定了这一领域竞争激烈。根据 Insight 数据库，目前还有 8 款国产 IL-4R 单抗处于Ⅲ期临床，包括康方生物的曼多奇单抗、智翔金泰 GR1802、恒瑞医药 SHR-1819、三生国健 SSGJ-611、康乃德生物 CBP-201 等。 IL-4R 单抗国内研发进度 图片来源：Insight 数据库，统计截止 20240912 IL-17 单抗领域的头部产品是诺华的司库奇尤单抗，2023 年销售额达 49.8 亿美元。 不久前，两款国产 IL-17A 单抗相继获批上市，打破了既往外资药企垄断的局面，分别是恒瑞医药的夫那奇珠单抗、智翔金泰的赛力奇单抗，均用于治疗中重度斑块状银屑病。 此外，还有不少国产 IL-17A 单抗进入Ⅲ期临床，包括康方生物 AK111（古莫奇单抗）、君实生物 JS005、三生国健 SSGJ-608、荃信生物 QX002N、丽珠医药/鑫康合 XKH004。而且，百奥泰、石药集团和甘李药业还布局了司库奇尤单抗生物类似药，市场竞争激烈。 IL-12/IL-23 靶点的竞争同样激烈，这一领域的头部产品是强生 IL-12/23 抑制剂乌司奴单抗，2023 年销售额达 108.58 亿美元，以及艾伯维 IL-23 抑制剂瑞莎珠单抗，2023 年销售额同比增长 50.3% 至 77.63 亿美元。 不过，由于专利到期的影响，2024 年上半年乌司奴单抗的销售额仅同比微增 1.8% 至 53.36 亿美元。反过来，瑞莎珠单抗今年上半年销售额继续同比大增 46% 至 47.35 亿美元。 国内方面，也有不少药物临近商业化，其中康方生物 IL-12/23 单抗 AK101（依若奇单抗）、艾伯维 IL-23 抑制剂利生奇珠单抗均已申报上市，信达生物 IL-23p19 抗体匹康奇拜单抗（IBI112）正在递交上市申请，礼来 IL-23p19 抑制剂 mirikizumab 正在开展Ⅲ期临床。 今年 4 月，翰森制药斥资超 11 亿元引进荃信生物 IL-23p19 抑制剂 QX004N 在大中华区的权益，目前该药正在开展针对银屑病的Ⅱ期临床和针对克罗恩病的Ⅰa 期临床试验。 另外，乌司奴单抗生物类似药方面，百奥泰、华东医药/荃信生物均已申报上市，石药集团 SYSA-1902 也已处于Ⅲ期临床。 国产 JAK 抑制剂： 迪哲领跑，泽璟、恒瑞接力 除白介素抑制剂外，JAK 抑制剂也是新一代的热门自免药物。 目前，全球已有近 20 款 JAK 抑制剂获批上市，其中头部产品包括诺华/Incyte 的芦可替尼、艾伯维的乌帕替尼，2023 年销售额分别达 43 亿美元、39.7 亿美元。 2024 年上半年，乌帕替尼销售额继续同比增长 57.3% 至 25.23 亿美元，仅次于诺华的 IL-17 单抗司库奇尤单抗（28.52 亿美元），同期芦可替尼的销售额也达到 24.34 亿美元。 国内方面，JAK 抑制剂市场竞争相当激烈。据 Insight 数据库显示，截止 2024 年 9 月 12 日，已有 10 款 JAK 抑制剂在中国获批上市，4 款 JAK 抑制剂处于 NDA 阶段，另外还有 53 款 JAK 靶点的临床阶段药品，主要适应症集中于类风湿关节炎、特异性皮炎等自免疾病。 JAK 抑制剂国内研发进度 图片来源：Insight 数据库 国产 JAK 抑制剂方面，迪哲医药的戈利昔替尼进度处于第一梯队（已获批上市），已于今年 6 月获批上市，单药适用于既往至少接受过一线系统性治疗的复发或难治的外周 T 细胞淋巴瘤（r/r PTCL）成人患者。但是其适应症布局主要集中在肿瘤领域，自免相关领域适应症尚未进入临床阶段。 PTCL 在所有非霍奇金淋巴瘤中生存率最低，r/r PTCL 患者的生存预后极差，针对这一群体的既往单药治疗效果极为有限，3 年生存率仅为 23%， 中位总生存期（OS）仅 5.8 个月，并且该领域近十年没有创新药上市。 由此，戈利昔替尼成为了全球首个且唯一作用于 JAK/STAT 通路的治疗 r/r PTCL 的新药物，突破了这一领域的临床治疗瓶颈。 进度处于第二梯队（已申报上市）的国产 JAK 抑制剂，包括恒瑞医药的艾玛昔替尼（SHR0302）、泽璟制药的吉卡昔替尼（曾用名：杰克替尼）。 艾玛昔替尼是恒瑞自研的新一代高选择性 JAK1 抑制剂，对 JAK1 的选择性是对 JAK2 的 16 倍，目前已在国内递交了 4 项适应症的上市申请，包括用于强直性脊柱炎、特应性皮炎、类风湿关节炎和斑秃，其中前 3 项适应症有望于 2025 年上半年获批上市，目前在自免领域是国产 JAK 抑制剂中进展最快的。 吉卡昔替尼是一种新型 JAK 和 ACVR1 双抑制剂类药物，对 Janus 激酶包括 JAK1、JAK2、JAK3 和 TYK2 具有显著的抑制作用，目前除已提交治疗中、高危骨髓纤维化的上市申请外，针对斑秃、特应性皮炎、强直性脊柱炎、特发性肺纤维化、斑块状银屑病等适应症均已处于 II 期临床及以上阶段。 此外，国内其他在研的 JAK 抑制剂，还包括信达生物的伊他替尼（Itacitinib）、先声药业/凌科药业的 LNK01001、科伦药业 KL130008 等。 潜力新靶点层出不穷 自免药物研发的故事还未结束。 从 TNF-α逐渐被白介素、JAK 替代，自免药物靶点呈现出明显的代际更迭。如今，自免领域还在不断冒出潜力新靶点，吸引了跨国制药巨头和国内药企的目光。 这几年，MNC 巨头频繁布局炎症性肠病（IBD）等存在巨大未满足需求的自免疾病。 IBD 终生可复发，被称为「不死的癌症」，主要包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）两种类型，目前尚无根治 IBD 的方法，且患者人数庞大。据流行病学数据显示，目前全球约有 600-800 万 IBD 患者，主要集中在欧美地区。 目前，MNC 巨头在 IBD 领域的布局方向主要集中在 TL1A 和整合素 α4β7。 例如，默沙东豪掷 108 亿美元收购 Prometheus Biosciences，拿下了治疗 UC 的 TL1A 单抗 PRA023；罗氏斥资 72.5 亿美元收购 Telavant，获得了治疗 IBD 的潜在首创新型 TL1A 抗体 RVT-3101。 尤其是 α4β7 靶点已诞生了大药，武田制药的 α4β7 整合素抑制剂 Entyvio（维得利珠单抗）2023 年销售额超过 50 亿美元，而且在针对 UC 的头对头试验中击败了阿达木单抗。 基于此，礼来进行了频繁布局，先是以 24 亿美元收购 Dice Therapeutics，获得口服α4β7 项目和 IL-17 小分子抑制剂，后又斥资 32 亿美元收购 Morphic Therapeutics，拿下口服α4β7 整合素小分子抑制剂 MORF-057。 尽管当前国内药企鲜有布局 IBD 领域，但管线也深受 MNC 巨头青睐。今年 6 月，「自免一哥」艾伯维斥资超 17 亿美元引进了明济生物的临床前 TL1A 单抗 FG-M701，其中首付款达 1.5 亿美元，足见这类药物的市场潜力。 全球 IBD 领域在研的热门靶点 图片来源：Insight 数据库 除 TL1A、α4β7 外，其他自免类药物靶点也层出不穷，并已验证了成药性，包括靶向 CD80/CD86 的阿巴西普，靶向 PDE-4 的阿普米司特、罗氟司特、克立硼罗，靶向 BAFF 的贝利尤单抗、泰它西普（BAFF/APRIL）等。 目前，也有一些国内药企布局这类管线，其中济川药业引进恒翼生物的 PDE-4 抑制剂 HPP737。以及海南海灵的 PDE-4 抑制剂 Hemay005，均已处于 III 期临床。 另外，荣昌生物的泰它西普是全球首款、同类首创 BLyS/APRIL 双靶点新型重组 TACI-Fc 融合蛋白新药，可「双管齐下」阻止 B 细胞的异常分化和成熟，从而治疗自免疾病，目前已获批治疗系统性红斑狼疮、类风湿关节炎，针对重症肌无力、原发性干燥综合症、免疫球蛋白 A 肾病（IgAN）和视神经脊髓炎频谱系疾病均已处于 III 期临床。 结语 国产自免药物的密集收获仅是序幕，商业化大战才是检验成果的试金石。在各个细分赛道上，国内药企需面对外资巨头的强劲挑战，以及国内同行的激烈竞争。 与此同时，潜力新靶点的不断涌现，也为国产自免药物的崛起提供了无限可能，未来或许还有更多惊喜等待揭晓。 封面来源：企业 Logo 免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。 编辑：vvy PR 稿对接：微信 insightxb 投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn 多样化功能、可溯源数据…… Insight 数据库网页版等你体验 点击阅读原文，立刻解锁！

强生猛攻IBD（炎症性肠病）领域，一年两次向FDA递交上市申请。 一次在今年三月，强生向FDA递交旗下Tremfya（古塞奇尤单抗），用于中重度活动性溃疡性结肠炎（UC）成人患者的补充生物制品许可申请（sBLA）； 另一次在今年六月，强生向FDA递交Tremfya用于治疗成人中重度活动性克罗恩病（CD）的sBLA。 如今，又三个月过去，Tremfya拿下了第一个IBD适应症。 2024年9月11日，强生宣布Tremfya获FDA批准，用于治疗中重度活动性UC的成人患者。 新闻稿显示，Tremfya是目前首个且唯一用于UC治疗的全人源双效单克隆抗体，可在阻断IL-23的同时结合CD64受体。 “Tremfya显著改善了溃疡性结肠炎导致的慢性症状，特别是帮助肠黏膜的内镜外观恢复正常。”芝加哥大学医学中心炎症性肠病中心主任David T. Rubin博士说道，他同时也是QUASAR研究的首席研究员。 此次UC适应症的获批，得到了正在进行的关键2b/3期QUASAR研究数据的支持。该研究旨在评估Tremfya后线治疗中重度活动性UC成人患者的安全性与有效性，此类患者对常规治疗、其他生物制剂/JAK抑制剂反应不足或不耐受。 结果表明，在第44周时，50%接受Tremfya 200mg皮下（SC）维持治疗每4周（q4w）的患者和45%接受Tremfya 100mg SC 每8周（q8w）的患者达到了临床缓解的主要终点，而安慰剂组的这一比例为19%（p<0.001）。 此外，在接受Tremfya SC维持治疗后一年后，34% 200mg组以及35% 100mg组达到了内窥镜缓解，安慰剂组该比值为15%（p<0.001）。 之所以设立200mg与100 mg两种剂量组，是因为Tremfya拥有皮下（SC）与静脉（IV）两种剂型。200mg IV 为前八周的诱导剂量，后续推荐的维持剂量有两种：在第16周100mg SC ，此后q8w；在第12周200mg SC ，此后q4w。 目前，Tremfya在全球已获批4项适应症，另外三项分别为中重度斑块状银屑病（2017年7月）、活动性银屑病关节炎（2020年7月）以及掌跖脓疱病（仅在日本获批）。 强生之所以急于猛攻IBD领域，主要考虑自身管线与市场需求两大因素。 自身管线方面，强生可谓是IBD领域的“老大哥”。第一款用于CD的anti-TNF药物英夫利昔单抗（Remicade），与第一款用于CD的IL-23抗体乌司奴单抗（Stelara ）均是出自强生。 可如今，由于Remicade首批于1998年，巅峰早已不在；Stelara的美国专利已于去年过期。据Pharma ONE数据库统计，全球共有78家公司参与Stelara生物生物类似药的研究，其中8款获批上市，3款处在上市申请阶段，24款已进入临床三期。 强生除了不断为Stelara拓展新适应症，还急需有新药能够接住接力棒，撑起自家自免的盘子。 市场需求方面，先说强生的自免产品。2014年，Remicade的销售峰值近90亿美元；Stelara的销售额去年突破百亿，达108.58亿美元，IBD业务是这些重磅炸弹的重中之重。 全球市场方面。据不完全统计，当前全球IBD市场约180亿美元，预计到2030年全球将增长至约490亿美元。 值得一提的是，IBD市场具有高度集中与迭代频繁，两大特点。据统计，包括阿达木单抗在内的四种治疗产品占全球收入的75%（Humira 144.04亿美元、Dupixent 115.88亿美元、Stelara 108.58亿美元和Skyrizi 77.63亿美元）。 至于迭代频繁。大约有三分之一的IBD患者对生物制剂疗法没有反应；在初始治疗有效的患者中，还有约二分之一的患者会发生“继发性反应丧失”现象，市场需求大。 对此，强生为新一代IL-23单抗Tremfya加注，IBD领域成为继银屑病之后的首选。不仅如此，强生还准备了口服剂型的IL-23抗体JNJ-2113用于治疗IBD，以及针对复发患者的复方制剂JNJ-8408（Tremfya+TNF药物戈利木单抗）。 可以说，强生已经构建起未来几十年IBD领域竞争的管线布局。 今年6月，艾伯维的IL-23抑制剂Skyrizi，获FDA批准用于中重度UC，成为全球首款用于IBD治疗的IL-23抗体。 因此，强生只能在新闻稿中宣称Tremfya是目前首个且唯一用于UC治疗的全人源双效单克隆抗体。 老药王修美乐自从失去市场独占权后，销售额已经出现了明显下滑，2023年收入144亿美元，同比下降32%。此外，Dupixent, Entyvio, Rinvoq, Tremfya, Ultomiris等众多重磅炸弹，甚至百亿级的超级重磅炸弹也会在未来五年失去核心专利保护。 无论强生、艾伯维、还是赛诺菲等，均想把握这一黄金窗口期，利用自免的PIP属性，迅速推进新药迭代。 目前，Tremfya进行中的试验包括小儿溃疡性结肠炎、小儿青少年银屑病性关节炎、小儿克罗恩病、溃疡性结肠炎皮下诱导、银屑病关节炎结构损伤、小儿银屑病。 或许在不久的未来，自免药物将重返药王争夺战。 封面图来源：pixabay 版权声明/免责声明 本文为授权转载文章。 本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。 文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。 如有任何问题，请与我们联系。 衷心感谢! 药时代官方网站:www.drugtimes.cn 联系方式: 电话:13651980212 微信:27674131 邮箱:contact@drugtimes.cn Biotech今年最大融资诞生！谁是下一个“买家”？ 诺和诺德中国研发日：畅想没有严重慢性疾病的未来/星起点2024优胜者揭晓 头对头药王，大捷！ 来药时代官网，发现宝藏！~~