TARLATAMAB-DLLE

点击蓝字 关注我们 近年来，随着技术的进步，双特异性抗体（bsAbs）基于其可同时靶向两种不同的抗原或表位，增强免疫系统对肿瘤细胞的识别和杀伤作用的特性，成为肺癌领域关注热点。《肿瘤瞭望》特邀河南省肿瘤医院王慧娟教授分享双抗在肺癌领域的不同治疗手段的研究进展，展望未来探索方向。特此整理，以飨读者。 王慧娟 教授 肿瘤学博士 主任医师 教授 河南省肿瘤医院 呼吸内科二病区主任 中国临床肿瘤学会(CSCO) 理事 中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫治疗专家委员会 常委 中国临床肿瘤学会(CSCO)患者教育专家委员会 常委 中国抗癌协会肿瘤整体评估专业委员会 常委 中国抗癌协会国际医学交流专业委员会 常委 中国抗癌协会骨与软组织肿瘤整合康复专委会 常委 中国抗癌协会肺癌专委会 委员 中初保肺癌康复公益基金管理委员会 主任委员 中初保胸部肿瘤精准治疗专业委员会 副主委 国家临床医学研究中心中国呼吸肿瘤协作组青年委员会 副主委 中国医药教育协会疑难肿瘤专业委员会 常委 河南省抗癌协会青年理事会 常务理事 河南省抗癌协会肺癌专业委员会青年委员会 主任委员 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会 委员 中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会 委员 PART 1 双特异性抗体的研发概况 01 双特异性抗体的定义及结构分类 双特异性抗体（Bispecific Antibody，BsAb）可同时或先后结合两种抗原或同一抗原不同表位，是有别于单抗及单抗联合用药的 “单药”。根据结构可分为2大类：含Fc片段的双特异性抗体（IgG样）与不含Fc片段的双特异性抗体（非IgG样）。 02 从靶点作用形式看抗肿瘤双抗 从靶点的作用形式看，常见如下3种： 细胞桥接：靶向2种细胞的抗原（如Blinatumomab、IBI318） 双靶点阻断/强化：靶向同一/不同细胞上的两个抗原（如AK104 、IBI322 、KN046）、一端靶向肿瘤微环（如M7824、IBI363） 03 抗肿瘤双特异性抗体的经典作用机制 包括 T 细胞重定向、双信号抑制、同抗原非重叠表位、共定位阻断、双免疫检查点阻断、肿瘤靶向的免疫调节等。 04 在研抗肿瘤双抗的靶点选择及适应症分布 目前，全球双抗靶点开发聚焦T细胞重定向，而中国侧重双免疫检查点阻断，开发主要以实体瘤治疗为主，包括胃、胃食管结合部癌、膀胱癌、胆道恶性肿瘤、鼻咽癌等。 PART 2 靶向双抗在肺癌中的研究进展 01 EGFR×MET Amivantamab 埃万妥单抗（Amivantamab）是一种新型抗EGFR/c-MET双特异性抗体。早前首次人体、I期研究（CHRYSALIS研究、NCT02609776）结果证明了埃万妥单抗对于EGFR 20外显子插入突变、含铂化疗失败的NSCLC患者可表现出稳定、持久的缓解，同时安全性可耐受。基于该研究的ORR和DoR结果，2021年5月，FDA加速批准埃万妥单抗用于EGFR 20外显子插入突变、含铂化疗失败的NSCLC治疗。 随后，PAPILLON研究（NCT04538664）、MARIPOSA研究（NCT04487080）、MARIPOSA-2研究（NCT04988295）、PALOMA-3研究（NCT05388669）相继开展，分别证实了埃万妥单抗在EGFR 20外显子插入突变患者中疗效显著，联合化疗一线治疗可显著改善患者PFS，联合Lazertinib对比奥希替尼一线治疗也取得阳性结果，对于奥希替尼耐药EGFR敏感突变（ex19del/L858R）晚期NSCLC患者，埃万妥单抗+化疗±拉泽替尼显著改善了其PFS和颅内PFS，但毒性增加。 其皮下制剂显示出不劣于静脉注射的药代动力学和抗肿瘤活性，在保证疗效的同时提高耐受性、减少给药时间及IRR、延长了患者OS。 此外，王慧娟教授表示，EGFR×MET 双特异性抗体开发领域，CKD-702、EMB-01、MCLA-129等创新药物在早期临床研究中表现出临床治疗潜力，期待更多研究数据的公布。 02 MET×MET REGN5093 一项开放标签、多中心、首次人体、I/II期研究，探索了REGN5093治疗既往接受过已批准的有效疗法治疗的MET突变晚期NSCLC患者的安全性、耐受性、PK和疗效（NCT04077099）。结果显示，REGN5093单药治疗安全性可耐受，在MET 14外显子突变和MET基因扩增、MET蛋白过表达患者中观察到初步疗效信号。 03 HER2×HER3 Zenocutuzumab 一项Ⅰ/Ⅱ期eNRGy研究（NCT02912949）评估了Zenocutuzumab单药治疗NRG1+非小细胞肺癌、胰腺癌和其他实体瘤的安全性和抗肿瘤活性。研究结果显示，Zenocutuzumab单药治疗晚期NRG1+非小细胞肺癌患者，ORR为37.2%，mDOR为14.9个月，且安全性和耐受性良好。基于该研究结果，Zenocutuzumab已被递交上市申请用于NRG1+ NSCLC和PDAC患者治疗，2024年5月，FDA已受理并优先审评。 04 EGFRxHER3 BL-B01D1 BL-B01D1是一款由EGFRxHER3双特异性抗体组成的首创ADC，在首次人体试验（BL-B01D1-101）中更新的BL-B01D1在实体瘤中的安全性和耐受性结果中，总人群cORR39.2%，EGFRm人群cORR为52.5%，PFS 均为5.6个月，表明了BL-B01D1在总人群和EGFRm人群均显示出良好的疗效，期待大样本数据发布。 Izalontamab（SI-B001） 一项多中心、开放标签II期研究（NCT05020457）评估了SI-B001联合化疗治疗局部晚期或转移性EGFR/ALK野生型非小细胞肺癌的安全性及有效性。结果显示，在 EGFR 突变耐药、免疫耐药的NSCLC患者中初步数据出色，已开展 III 期研究（NCT05943795）。 PART 3 免疫双抗在肺癌中的研究进展 2024 ASCO/WCLC/ESMO/ACLC 免疫双抗在肺癌领域的关键研究进展 01 PD-L1×VEGF 依沃西单抗 HARMONi-2（NCT05499390）是一项随机、双盲的Ⅲ期研究，旨在评估依沃西单抗单药对比帕博利珠单抗单药一线治疗PD-L1 表达阳性（PD-L1 TPS≥1%）的局部晚期或转移性NSCLC的疗效和安全性。研究结果显示，对比帕博利珠单抗，依沃西单抗单药一线治疗PD-L1+晚期NSCLC，显著延长PFS。这是首个证实相较于帕博利珠单抗显著改善晚期NSCLC疗效的III期研究，成为PD-L1>1%晚期NSCLC患者一线治疗的最佳选择。 HARMONi-A研究证实了依沃西单抗联合化疗能够显著延长EGFR-TKI经治NSCLC患者的PFS，同时初步显示出OS的获益趋势，且安全性可靠。 对于可切除NSCLC患者，AK112-205研究证实了依沃西单抗无论是作为单药还是与化疗联合使用，在可切除NSCLC的围手术期治疗中均是安全且有效的。 PM8002 一项Ⅱ期临床试验（NCT05756972）中，PM8002与化疗联用治疗EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者，不论PD-L1表达，均观察到抗肿瘤活性，且PD-L1表达水平与缓解率正相关。此外，其安全性可控，停药发生率低。基于这些结果，将在 NSCLC 患者中进行进一步的临床试验。 02 PD-1×CTLA-4 卡度尼利单抗 2024年世界肺癌大会（WCLC）公布了的卡度尼利单抗联合化疗一线治疗PD-L1阴性晚期非小细胞肺癌的Ⅱ期临床研究（LungCadX）结果，显示出其极具潜力的治疗效应，特别是在鳞癌患者中疗效优越，整体安全性良好。 此外，一项前瞻性、单臂、研究者发起的II期研究（NCT05377658）正在进行中，旨在评估卡度尼利单抗联合化疗围术期治疗可切除的NSCLC的安全性及有效性。初步结果表明，该治疗方案不影响手术可行性，安全性可耐受，可达到较好pCR率和MPR率。研究正在入组中，需要更长时间的随访以评估EFS获益。 AK104-IIT-018研究（NCT05816499）评估了卡度尼利单抗联合安罗替尼和多西他赛二线治疗免疫耐药的晚期NSCLC患者的疗效及安全性。结果同样表现出积极的抗肿瘤信号，同时安全性可控可管。 Volrustomig（MEDI5752） 2024 WCLC上更新的探索MEDI5752一线治疗非鳞状（Nsq）NSCLC疗效及安全性的Ib/II期研究（NCT03530397）结果显示，Volrustomig 联合化疗一线治疗晚期NSCLC，在PD-L1表达低于1%的患者中表现出活性，安全性可控。 艾帕洛利托沃瑞利单抗（QL1706） 一项关键Ⅱ期研究（DUBHE-L-201研究）探索了QL1706联合治疗方案治疗EGFR-TKI耐药NSCLC的临床疗效及安全性。研究结果显示，联合疗法的mPFS达到8.5个月，提示该新型免疫联合治疗模式有望为EGFR-TKI患者带来临床获益，期待更多研究数据的公布。 03 PD-L1×TGF-β SHR-1701 TRAILBLAZER研究（NCT04580498）证实了SHR-1701用于 III 期不可切除 NSCLC 新辅助治疗，诱导治疗后 ORR 达 58%，手术转化率 25%，安全性可耐受。 04 PD-1×TIGIT Rilvegostomig（AZD2936） 首次人体ARTEMIDE-01研究探索了AZD2936 在既往经历过CPI治疗的晚期/转移性 NSCLC 患者中的安全性、PK、PD 及初步疗效。研究结果显示，在PD -L1高表达、晚期初治NSCLC中表现出抗肿瘤活性，且安全性可控，III 期研究正在开展。 05 DLL3×CD3 Tarlatamab（AMG757） Tarlatamab（AMG757）是一个靶向DLL3、半衰期延长的双特异性T细胞衔接器（HLE BiTE®）。 DeLLphi-301是一项评估Tarlatamab单药治疗二线以上ES-SCLC患者的Ⅱ期临床试验，旨在评估Tarlatamab 10mg/100mg两个剂量的有效性和安全性。研究结果显示，10mg剂量水平中显示出良好的抗肿瘤活性，确定为后续研究剂量，ORR为40%、mDoR为9.7个月。2024年5月16日，基于DeLLphi-301的ORR和DoR，FDA加速批准Tarlatamab上市用于含铂化疗进展ES-SCLC的治疗。 DeLLphi-303研究结果显示，Tarlatamab联合PD-L1抑制剂在ES - SCLC一线免疫（PD-L1单抗）联合化疗后维持治疗观察到积极效果，为正在进行的Tarlatamab联合度伐利尤单抗一线维持治疗的III期研究 (DeLLphi-305) 提供支持。 06 免疫双抗在肺癌的III期临床研究概览 PART 4 思考与展望 1.免疫双抗治疗实体瘤的三大障碍（以CD3×TAA为例） 2.双抗的优势和未来探索方向 总结 在肺癌治疗领域，双特异性抗体类药物的研发涵盖了靶向治疗、免疫治疗以及抗体偶联药物（ADC）治疗等方面，相关研究进展可以看出，双抗在不同治疗手段中均展现出了广阔的应用前景，期待未来随着研究探索不断深入，有更多的循证医学证据以支持双抗在肺癌领域的临床实践，突破当前肺癌治疗瓶颈。 （来源：《肿瘤瞭望》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

点击蓝字 关注我们 作者简介 陈军  教授 博士，教授，主任医师，博士生导师 天津市肺癌研究所 所长 天津市胸部肿瘤中心 主任 天津医科大学总医院肺部肿瘤外科 主任 中国老年保健协会肺癌专业委员会 主任委员 中国医促会肺癌预防与控制分会 副主任委员 中国微循环学会转化医学专业委员会 副主任委员 欧美同学会-中国留学人员联谊会医师协会转化医学分会 副主任委员 中国医促会胸外科分会 常委 中国医师协会胸外科分会 委员 《中国肺癌杂志》副主编，Thoracic Cancer编委 发表科研论文300余篇，其中SCI收录200余篇 获得天津市科技进步一等奖和四川省科技进步一等奖 刘京豪  副主任医师 天津医科大学总医院肺部肿瘤外科 副主任医师 中国老年保健协会肺癌专业委员会委员 天津市医学健康学会肿瘤专委会委员 参与多项国自然面上课题，主持天津市教委课题一项，天津医科大学总医院青年技术骨干，发表sci论文4篇，共计影响因子16分，参与发表sci论文20篇。 张洪兵  主治医师 医学博士 天津医科大学总医院讲师/主治医师 天津医科大学总医院肺部肿瘤外科 中国老年保健协会肺癌专业委员会委员 中国抗癌协会肿瘤转移专业委员会委员 中国康复医学会呼吸康复专业委员会学组委员 目前参与国家级及省部级课题8项，创新团队课题2项，横向课题3项 发表论文10余篇，第一作者SCI论文4篇 双特异性抗体（bispecific antibody，bsAbs）指含有两种不同抗原结合位点，其一个抗体分子能够与两个不同抗原或同一抗原的两个不同抗原表位相结合[1]，因此，双特异性抗体不仅能够结合两种抗原或同一抗原的两个不同抗原表位，而且其对应的两种抗肿瘤机制之间可相互作用，产生协同效应[2]。这不仅有助于提升抗肿瘤效果，还能降低抗体用量，进而减少不良反应风险。近年来，随着技术的进步，bsAbs在治疗包括肺癌在内的恶性肿瘤方面显示出了强大的疗效，在肺癌的转化研究和临床研究已对其进行了大量的评估，而其作用的靶点，包括非小细胞肺癌肿瘤相关抗原（c-MET，EGFR，HER2，HER3）和小细胞肺癌肿瘤特异性抗原（DLL3）；T细胞表面的共抑制分子（PD-1，CTLA-4，TIGIT，等），阻止巨噬细胞发挥吞噬作用的CD47；肿瘤免疫微环境中的免疫抑制分子VEGF-A、TGF-β等[3]。本文聚焦于2024年度肺癌领域，旨在全面梳理双特异性抗体的临床研究进展情况。   一、双抗在晚期NSCLC治疗中的研究进展   1. 免疫双抗在肺癌中的研究进展 1.1  PD-L1×TGF-β双抗 SHR-1701 TRAILBLAZER研究是一项开放标签的2期试验[4]。本研究纳入MDT评估为手术不可切除的3期NSCLC患者，患者入组前由中心实验室进行肿瘤的PD-L1 TPS表达，并根据TPS表达水平进入不同的诱导队列。PD-L1 TPS<50%的患者进入诱导队列A，接受SHR-1701联合化疗进行3个周期的诱导治疗。对于PD-L1≥50%的患者，按1：1随机进入诱导队列B或者诱导队列C。诱导队列B的治疗方案与诱导队列A一致，进行3个周期的SHR-1701联合化疗。诱导队列C则采用SHR-1701单药进行3个周期的诱导治疗。主要研究终点为诱导后客观缓解率（ORR）和18个月无事件生存（EFS）率。 研究共107例患者入组，其中队列A 88例，队列B 9例，队列C 10例。截至2023年9月，中位随访时间达22.2个月。99例（93%）完成诱导治疗，86例(80%)随后接受了局部治疗（手术，n=27；放疗，n=59）。疗效结果显示，接受SHR-1701+化疗（A组+B组）诱导治疗后的ORR为58%（95%CI为47~68）。接受SHR-1701单药（C组）诱导治疗后的ORR为40%（95%CI为12~74）。在所有接受放疗的患者中，SHR-1701+化疗（A组+B组）的治疗全程ORR达到71%（95%CI为61~80），疾病控制率（DCR）为93%（95%CI为86~97）；SHR-1701单药（C组）患者治疗全程ORR为60%（95%CI为26~88），DCR为90%（95%CI为56~100）。总体人群的中位EFS达24.2个月，总体人群12个月和24个月的总生存（OS）率分别为87.9%和79.9%。手术结局显示，有27例（25%）患者接受了根治性手术，所有患者均达到R0切除；12例（44%）患者达到主要病理缓解（MPR），7例（26%）患者达到完全病理缓解（pCR）。在接受手术患者中，18个月的EFS率达74.1%（95%CI为43.0~69.3）；而在接受放疗的患者中，18个月的EFS率为57.3%（95%CI为43.0~69.3）。安全性结果显示，没有出现新的安全信号，总体不良反应安全可耐受。 1.2  PD-(L)1×CTLA-4双抗 卡度尼利单抗（AK104） 卡度尼利单抗是我国自主研发的创新的PD-1/CTLA-4双特异性肿瘤免疫治疗药物，目前已被NMPA附条件批准上市，用于既往接受含铂化疗失败的复发或转移性宫颈癌治疗及胃癌一线治疗。 AK104-202：卡度尼利单抗单药用于经治晚期NSCLC 在NSCLC领域探索中，一项开放标签、多中心、2期研究（AK104-202研究，NCT04172454）[5]，旨在评估卡度尼利单药在先前治疗过的晚期转移性NSCLC患者中的疗效和安全性。结果显示，卡度尼利单抗二线治疗含铂化疗失败晚期NSCLC，其疗效与其他PD-L1抑制剂相当，安全性良好，可作为联合治疗策略的潜在搭档。 AK104-208：卡度尼利单抗联合安罗替尼一线治疗驱动基因阴性晚期NSCLC AK104-208研究（NCT04646330）[6]旨在评估卡度尼利联合安罗替尼治疗晚期非小细胞肺癌的安全性和有效性，截至2022年5月17日，共69例初治NSCLC患者纳入疗效和安全性分析。PD-L1阳性NSCLC患者ORR为60.5%、PD-L1阴性NSCLC患者ORR为42.3%。此外，6例可疗效评估的抗PD-1/L1耐药的NSCLC患者中，ORR为16.7%、DCR为100%。综上，卡度尼利单抗10 mg/kg Q3W联合安罗替尼安全性良好，在晚期NSCLC一线“去化疗”模式中、在PD-(L)1耐药患者中观察到积极的信号。 LungCadX研究：卡度尼利单抗联合化疗一线治疗PD-L1阴性晚期NSCLC LungCadX研究（NCT06424821）[7]是一项开放标签、单臂、多中心的2期临床研究，旨在评估卡度尼利单抗联合化疗一线治疗驱动基因阴性、PD-L1阴性的晚期NSCLC患者的疗效、安全性及耐受性。截至2024年7月22日，共入组50例受试者，其中30例受试者具有至少一次肿瘤评估，中位随访时间6.8个月，初步疗效数据显示，总人群ORR为66.7%（cORR为43.3%），其中鳞癌ORR为93.3%、非鳞癌ORR为40%，DCR为100%，卡度尼利单抗联合化疗一线治疗PD-L1阴性晚期NSCLC，显示出极具潜力的治疗效应，特别是在鳞癌患者中，疗效优越。44例患者接受至少1周期研究药物给药，整体TRAE发生率为61.4%，其中≥ 3级的TRAE为34.1%，SAE发生率为13.6%，irAE发生率为18.2%，未发生≥ 3级的irAE，未出现导致死亡的TRAE。 AK104-IIT-018：卡度尼利单抗联合安罗替尼和多西他赛二线治疗免疫耐药的晚期NSCLC AK104-IIT-018研究是一项前瞻性、单臂、多中心的1b/2期研究（NCT05816499）[8]，旨在评估卡度尼利单抗联合安罗替尼+多西他赛方案治疗经PD-(L)1抑制剂治疗失败后的局晚期及转移性NSCLC的疗效、安全性，研究结果首次在2024年亚洲肺癌大会（ACLC）上公布，截至2024年5月31日，共入组46例患者，其中33例可疗效评估，中位随访时间为2.8个月。无进展生存期（PFS）成熟度为30.4%，6个月PFS率达56.9%、中位PFS（mPFS）为6.5个月（多西他赛单药仅为4个月）、DCR达94.0%、中位缓解持续时间（mDOR）5.0个月，几乎所有患者的肿瘤都得到长久控制。安全性方面，卡度尼利单抗联合方案≥3级TRAE的比例为17.4%（包括1例输液反应和1例皮疹），经对症治疗后所有的患者都已经完全恢复，并未发生导致死亡的与治疗相关的AE。由此可见，卡度尼利单抗联合方案有望成为晚期免疫耐药NSCLC患者的二线治疗选择。 艾帕洛利托沃瑞利单抗（QL1706） 艾帕洛利托沃瑞利单抗（以下简称艾托组合抗体）是我国自主研发的创新的PD-1/CTLA-4双功能组合抗体药物，目前已被NMPA附条件批准上市，用于既往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者的治疗。 DUBHE-L-201研究：艾托组合抗体和化疗联合或不联合贝伐珠单抗用于晚期NSCLC一线治疗和EGFR-TKI耐药治疗 DUBHE-L-201研究是一项前瞻性，多队列，单中心2期研究（NCT05329025）[9]。研究分为5个队列，其中队列1-4旨在评估艾托组合抗体联合化疗±贝伐珠单抗用于局晚期或转移性NSCLC的一线治疗的疗效和安全性；队列5旨在评估艾托组合抗体联合化疗和贝伐珠单抗用于EGFR-TKI治疗失败NSCLC人群的疗效和安全性。截止2022年9月30日，队列1-4总计纳入60例一线治疗的NSCLC患者，中位随访时间为12.6个月，ORR为45.0%，DCR达88.3%，mPFS为6.8个月。安全性方面，≥3级的药物相关不良反应（TRAE）发生率为31.7%，药物相关严重不良反应（TRSAE）发生率为25.0%，导致研究终止的TRAE发生率为8.3%，没有导致死亡的TRAE发生。从2021年6月11日至2021年12月29日，队列5入组31例EGFR-TKI耐药的NSCLC患者，至2024年5月31日，中位随访时间为29.5个月，ORR为54.8%，mPFS为8.5个月，中位OS（mOS）为26.5个月[10]；安全性方面，≥3级TRAE发生率仅为35.5%，TRSAE发生率为35.5%。目前针对艾托组合抗体联合化疗一线治疗PD-L1阴性晚期NSCLC的3期DUBHE-L-303研究（NCT05690945/CTR20223309）正在进行中[11]。 Volrustomig（MEDI5752） NCT03530397：MEDI5752+化疗 一线治疗晚期NSCLC Volrustomig是一种新型PD-1/CTLA-4双特异性抗体，已在多种晚期实体瘤中显示出稳健的药效学效应和临床前景。2024年世界肺癌大会 （WCLC）上公布的最新数据显示[12]，Volrustomig联合化疗在PD-L1 TC <1%的可评价患者中，非鳞状细胞癌（Nsq）（n=78）和鳞状细胞癌（Sq）（n=10）队列的ORR分别为42.3%和50.0%，而传统免疫疗法对这类患者无效。基于上述研究结果，Volrustomig有望为NSCLC带来更加精准和高效的治疗手段，目前正在进行3期研究。 Erfonrilimab(KN046) KN046-202：KN046联合化疗一线治疗晚期NSCLC，在鳞癌患者中表现积极信号 一项2期、开放、多中心临床研究（KN046-202、NCT04054531）[13]，旨在评估KN046联合含铂双药化疗用于晚期非小细胞肺癌患者的疗效、安全性和耐受性。研究结果显示，ORR为46.0%，mDOR为8.1个月。mPFS为5.8个月；mOS时间为26.6个月，12个月OS率为74.2%。在非鳞状NSCLC患者中，ORR为43.1%，mDOR为9.7个月，mPFS为5.8个月，mOS为27.2个月；在鳞状NSCLC患者中，ORR为50%，mDOR为7.3个月，mPFS为5.7个月，mOS为26.6个月。在安全性方面，最常见的药物相关不良事件（TRAE）包括：贫血、食欲减退和中性粒细胞计数降低；最常见的免疫相关不良事件（irAE）包括：瘙痒、天门冬氨酸氨基转氨酶升高和皮疹。综上，两年随访结果证实了非鳞状和鳞状晚期非小细胞肺癌患者均能从KN046一线治疗中长期获益。 1.3  PD-1×TIGIT Rilvegostomig (AZD2936) Rilvegostomig（AZD2936）是一款可同时靶向PD-1和TIGIT的双特异性抗体，构建在DuetMab分子的主链上，在临床前小鼠模型中显示出令人鼓舞的活性。首次人体ARTEMIDE-01研究[14]是一项开放标签、多中心研究，旨在探索AZD2936在既往经历过免疫检查点抑制剂（CPI）治疗的晚期/转移性NSCLC患者中的安全性、PK、PD及初步疗效。研究结果显示，在PD-L1高表达（超过50%）的患者中，ORR达到了61.8%，而PD-L1 1%-49%的患者的ORR为29%。在PD-L1高表达的患者群体中，无进展生存期延长至10.2个月，而PD-L1 1%-49%患者为6个月。耐受性良好，安全性可控。目前，在PD-L1高表达、晚期初治NSCLC中的3期研究正在开展。 1.4  PD-1×VEGF双抗 依沃西单抗（Ivonescimab，AK112） 依沃西单抗是一种新型的抗PD-1和VEGF的双特异性抗体。前期研究已确认依沃西单抗用于PD-L1阳性NSCLC的一线治疗有良好疗效和安全性。 HARMONi-2（AK112-303，NCT05499390）是一项随机、双盲、3期研究，旨在比较依沃西单抗和帕博利珠单抗一线治疗PD-L1阳性晚期NSCLC患者的疗效[15]。研究结果显示，与帕博利珠单抗相比，依沃西单抗的PFS显著改善，分别为11.14个月 vs 5.82个月（HR=0.51，P＜0.0001）；依沃西单抗的ORR和DCR均优于帕博利珠单抗，ORR分别为50.0%（95%CI为42.8~57.2） vs 38.5%（95%CI为31.7~45.6），DCR分别为89.9%（95%CI为84.8~93.7） vs 70.5%（95%CI为63.7~76.7）。值得注意的是，无论PD-L1表达水平高/低，鳞癌/非鳞癌，依沃西单抗的PFS均优于帕博利珠单抗。安全性方面，依沃西单抗也存在一些与血管内皮生长因子相关的不良反应（AE），其与帕博利珠单抗的差异主要是蛋白尿、高血压和实验室指标异常。在临床医生所关注的中央型鳞癌患者的出血问题上，依沃西单抗表现出了可耐受的安全性。这是首个证实新型药物相较于帕博利珠单抗显著改善晚期NSCLC疗效的3期研究，依沃西单抗成为PD-L1>1%晚期NSCLC患者一线治疗的优选。 AK112-201研究是一项开放标签、多中心、2期临床研究[16]，探索依沃西单抗联合化疗治疗晚期NSlCLC的疗效及安全性。对于晚期EGFR/ALK阴性初治NSCLC患者，鳞癌（n=63）及非鳞癌（n=72）ORR分别为71.4%和54.2%、DCR分别为90.5%和75.8%、mPFS分别为11.1个月和13.3个月，mOS均未达到，疗效优异，尤其在鳞癌中安全性良好；对于晚期EGFR-TKI耐药NSCLC患者，中位随访25.8个月，确认的ORR为68.4%、DCR为94.7%、DOR为8.7个月、mPFS为8.5个月、mOS为22.5个月、12个月OS率为73.7%；对于晚期PD-1/L1耐药NSCLC患者，20例患者确认的ORR为40%、DCR为80%、DOR为12.7个月，mPFS为7.1个月，mOS为17.1个月、12个月OS率为65%。由此可见，依沃西单抗联合化疗用于PD-1治疗失败的晚期NSCLC展现了良好的应用前景。 基于AK112-201研究晚期EGFR-TKI耐药队列结果，一项对比依沃西单抗+化疗与化疗治疗EGFR-TKI耐药晚期NSCLC疗效及安全性的随机、双盲、3期研究，HARMONi-A研究随之开展，中位随访7.89个月，结果显示，依沃西单抗联合化疗能够显著延长EGFR-TKI经治NSCLC患者的PFS，同时初步显示出OS的获益趋势，且安全性可靠。依沃西单抗联合化疗将建立EGFR-TKI耐药晚期NSCLC治疗的新标准[17]。2024年5月24日，NMPA批准依沃西单抗上市，联合培美曲塞和卡铂，用于EGFR-TKI治疗后进展的EGFR基因突变阳性的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC患者的治疗。 依沃西单抗在肺癌围术期的2期临床研究，AK112-205研究的初步分析结果在2024 WCLC上发布[18]。这是一项开放标签、多中心2期研究，根据AJCC第8版诊断为可切除2期、3A期或3B期（N2）NSCLC的患者被纳入两个队列。患者接受新辅助依沃西单抗（20 mg/kg）单药（队列1）或依沃西单抗（20 mg/kg或30 mg/kg）联合顺铂/卡铂和紫杉醇治疗（队列2），每3周一次，持续3-4个周期，然后进行手术及每3周一次辅助依沃西单抗治疗，持续16个周期。主要终点是安全性和MPR率，次要终点为pCR率。2022年3月9日至2023年7月31日，共有60例患者入组。队列1中有11例患者；队列2中有49例患者，24例患者接受了依沃西单抗 20 mg/kg联合化疗，25例患者接受依沃西单抗30 mg/kg联合化疗。在这些患者中，基线时的中位年龄为64（范围：31-74）岁，85%为男性，75%为鳞状细胞癌，78%为3期，90%为淋巴结转移。截至2024年1月8日，有效性数据如下：在队列1中，10例患者完成了手术，MPR率为60%，pCR率为30%；在队列2中，39例患者完成了手术，MPR率为71.8%，pCR率为43.6%；30例鳞状细胞癌患者的MPR率和pCR率分别为83.3%和53.3%；依沃西单抗20 mg/kg联合化疗组的MPR率和pCR率分别为70%和40%；依沃西单抗30 mg/kg联合化疗组的MPR率和pCR率分别为73.7%和47.4%；中位随访时间为10.1个月，未达到中位无事件生存期和总生存期。 安全性方面，围手术期治疗耐受良好，没有导致手术取消或延迟或伤口愈合并发症的治疗相关不良事件（TRAE），3级或更高级别最常见的TRAE（≥5%）是中性粒细胞计数和白细胞计数减少。队列2中两组依沃西单抗 20 mg/kg和30 mg/kg的安全性相似。 PM8002 PM8002作为一款双特异性抗体药物，由人源化的抗PD-L1单域抗体（VHH）融合到一个含有Fc-沉默突变的抗VEGF-A IgG1抗体上构成。2024 ASCO PM8002公布治疗晚期NSCLC的2期临床研究结果[19]显示出较好的抗肿瘤活性和可控的安全性，截至2023年12月20日，61例可评估疗效的NSCLC患者中，有16例（26%）达到部分缓解（PR），32例（52.5%）达到病情稳定（SD）。2024年ESMO大会中，广东省人民医院吴一龙教授团队主导的一项2期单臂试验探索了PM8002联合化疗治疗EGFR突变NSCLC患者的疗效及安全性[20]，截至2024年4月12日，入组了EGFR-TKI治疗后出现疾病进展的NSCLC患者64例，并接受PD-L1 TPS检测：28例为TPS<1%，23例为TPS 1%-49%，13例为TPS≥50%。这些患者接受PM8002/BNT327联合卡铂和培美曲塞治疗4个周期，随后使用PM8002/BNT327和培美曲塞进行维持治疗。研究结果表明：总体ORR为54.7%（35/64），DCR为95.3%（61/64）。在PD-L1 TPS<1%组，ORR为35.7%，DCR为92.9%；在TPS 1%-49%组，ORR为56.5%，DCR为100%；在TPS≥50%组，ORR为92.3%，DCR为92.3%。95.3%的患者发生了任何级别的治疗相关不良事件（TRAEs），54.7%的患者发生了3级及以上TRAEs。28.1%的患者发生了任何级别的irAEs，4.7%的患者发生了3级及以上不良事件（AE）。 1.5  PD-L1×CD47双抗 BAT7104 BAT7104是针对PD-L1和CD47的双特异性抗体，可以有效抑制PD-1/PD-L1和CD47/SIRP-α两个途径，从而介导T细胞活化并触发巨噬细胞的吞噬作用。BAT7104对PD-L1具有高亲和力，对CD47具有中等亲和力，增强BAT7104的肿瘤靶向性。目前，BAT7104临床试验申请获得药监局批准。 2. 通路及靶点双抗在肺癌中的研究进展 2.1  EGFR-cMET双抗 埃万妥单抗（Amivantamab） 埃万妥单抗是一款同时靶向EGFR和MET通路的双特异性抗体药物，其1期CHRYSALIS研究探索了埃万妥单抗对于含铂化疗失败的、携带EGFR外显子20插入突变（20ins）的晚期NSCLC患者的疗效和安全性，总体人群的ORR为40%，mPFS为8.3个月。2021年5月21日，美国FDA批准埃万妥单抗用于含铂化疗失败后进展的携带EGFR 20ins的NSCLC患者。2024 ASCO上，PAPILLON研究[21]公布了中国患者的数据，对于初治的EGFR ex20ins突变晚期NSCLC患者，一线埃万妥单抗+化疗的mPFS为12.3个月，单纯化疗为6.7个月，与单纯化疗相比，一线埃万妥单抗+化疗让患者的疾病进展风险下降了53%（HR=0.47）。在缓解率方面，对比单纯化疗组的48.9%，埃万妥单抗+化疗组的缓解率提高到了71.8%。 埃万妥单抗在三代EGFR-TKI耐药后的治疗中也显现了较好的治疗效果。MARIPOSA-2研究是一项3期临床试验，旨在评估埃万妥单抗联合策略治疗奥希替尼耐药后NSCLC的疗效及安全性。2023 ESMO Asia大会公布了该研究亚洲亚组的分析结果[22]，与单纯化疗组相比，埃万妥单抗+化疗显著改善了亚洲患者的mPFS（4.2个月 vs 6.8个月；HR=0.54）。2024 ELCC报道了MARIPOSA-2研究疾病进展后的患者结局[23]，与单纯化疗相比，埃万妥单抗+化疗显著延长了中位至停止治疗的时间（TTD）和中位至后续治疗的时间（TTST），分别为4.5个月 vs 11.0个月（HR=0.37；P<0.0001），6.6个月 vs 12.1个月（HR=0.42；P<0.0001）。此外，埃万妥单抗+化疗相比单用化疗改善了mPFS2，分别为13.9个月 vs 11.3个月（HR=0.60；P=0.017）。总的来说，与单用化疗相比，埃万妥单抗联合化疗显著延长TTD、TTST和PFS2，可作为EGFR突变晚期NSCLC患者在奥希替尼治疗进展后的新标准治疗。 2.2  EGFR×HER3双抗 伦康依隆妥单抗（BL-B01D1） 伦康依隆妥单抗（BL-B01D1）是全球首个针对EGFR×HER3的双特异性ADC药物。2024年7月1日，中山大学肿瘤防治中心张力、赵洪云教授团队《柳叶刀·肿瘤学》（The Lancet Oncology）发表了伦康依隆妥单抗（BL-B01D1）治疗晚期实体瘤的1期临床研究结果[24]，在EGFR突变的非小细胞肺癌中，纳入的患者中90%已经对三代EGFR-TKI治疗耐药，且70%的患者既往接受过3线及以上的全身治疗，BL-B01D1的ORR达52.5%，DCR达到87.5%。在EGFR野生型非小细胞肺癌中，纳入的62例患者均曾接受含铂双药化疗并已经失败（其中93.5%的患者既往接受过免疫治疗），BL-B01D1的ORR达到了30.6%，DCR达到了87.1%。在安全性方面，BL-B01D1该临床试验结果中最常见的3级及以上与治疗相关的不良事件是中性粒细胞减少（47%）、贫血（39%）、白细胞减少（39%）和血小板减少（32%）。52例（27%）患者在用药中降低剂量，5例（3%）患者因与治疗相关的不良事件中止治疗。仅1例患者发生药物相关的间质性肺病。   二、双抗在小细胞肺癌治疗中的研究进展   2.1  PD-(L)1×CTLA-4双抗 艾帕洛利托沃瑞利单抗（QL1706） DUBHE-L-209研究：艾托组合抗体联合化疗用于广泛期SCLC一线治疗 DUBHE-L-209/QL1706-209研究（NCT05309629/CTR20221310）是一项艾托组合抗体联合卡铂和依托泊苷一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的单臂、多中心的2期临床研究。从2022年4月18日至2022年7月27日，纳入40例未经系统治疗的广泛期SCLC患者，在强化治疗期采用艾托组合抗体联合卡铂和依托泊苷治疗4-6周期，之后采用艾托组合抗体进行维持治疗[25]。截止2023年1月16日，中位随访时长为6.2个月，ORR达到89.7%，mDOR为4.5个月，mPFS为5.7个月；安全性方面，≥3级的TEAE发生率为90%，SAE发生率为50%，免疫相关不良反应（irAE）发生率为15%，未发生导致停药或死亡的TRAE。 2.2  DLL3×CD3双抗 DLL3（Delta样配体3）在小细胞肺癌（SCLC）中高表达，在正常组织中很少或不表达，因此DLL3可作为SCLC潜在治疗靶点。 Tarlatamab DeLLphi-300研究：Tarlatamab治疗小细胞肺癌的剂量探索 DeLLphi-300研究[26]及扩展随访研究[27]提供了Tarlatamab（DLL3、CD3双靶点抗体）治疗小细胞肺癌的1期剂量探索和首个扩展数据。2024年ELCC会议公布的DeLLphi-300试验中≥10 mg剂量人群的长期随访结果以及脑转移患者的疗效，截至2023年10月2日，≥10 mg剂量总计入组152例患者，中位随访时间12.1个月，中位治疗线数为2，88.8%患者为ES-SCLC患者，76.3%患者先前接受过放疗，63.2%患者先前接受过PD-(L)1治疗，42.1%患者肝转移，25.0%患者脑转移，DLL3表达阳性患者占比高达93.8%。在长期随访研究中，未观察到新的安全性信号，最常见的副作用主要为T细胞免疫治疗相关的CRS和ICANS副作用发生率高，且在>10 mg剂量副作用发生率高于10 mg剂量，也与DeLLphi-301试验研究数据一致。在≥10 mg剂量患者中ORR为25.0%，mDOR为11.2个月，mPFS为3.5个月，mOS为17.5个月。其中比较值得关注的是在10 mg剂量疗效优于全人群（≥10 mg剂量），ORR为35.3%，mDOR为14.9个月，mOS为20.3个月。在28例可评估神经肿瘤学反应评估（mRANO）脑转移分析的患者中，其中16例基线CNS病灶≥10 mm。在16例基线CNS病灶≥10 mm患者中，所有患者入组前均接受过脑部化疗，62.5%患者CNS肿瘤体积减少≥30%，颅内DCR为87.5%，中位颅内疾病控制持续时间为7.4个月。 DeLLphi-301研究：Tarlatamab后线治疗SCLC的随访数据 DeLLphi-301 2期临床研究[28]将Tarlatamab（10 mg/100 mg）用于小细胞肺癌二线以上治疗，2024 WCLC大会上更新了延长随访结果，共有220例患者接受tarlatamab治疗。延长随访时间后，中位随访时间为 13.6个月（0.1-20.9个月），10 mg组（后续试验选择的剂量）的ORR为40.4%，中位DOR无法估计，10 mg组的mPFS为4.3个月，mOS为15.2个月，6个月和12个月的OS率分别为73.4%和56.7%。随访期间，两组均未出现新的安全性信号，细胞因子释放综合征仍是最常见的不良事件（56.8%），主要为1级或2级，未出现4级或5级不良事件，因治疗相关不良事件而停药的情况仍不常见（2.7%）。 DeLLphi-303研究：Tarlatamab联合PDL1作为广泛期SCLC一线化免治疗后的维持治疗 DeLLphi-303为1b期临床研究[29]，采用Tarlatamab联合PD-L1抑制剂作为一线化疗-免疫治疗后的维持治疗，mPFS为5.6个月，高于PD-L1抑制剂单药，9个月OS率为89%，与PD-L1抑制剂单药相似。疾病控制率为62.5%（95%CI为51.5~72.6），疾病控制的中位持续时间为9.3个月（95%CI为5.6~无法估计）。 安全性方面。未发生DLTs。最常见的所有级别TEAEs包括（CRS；53.4%）、味觉障碍（47.7%）和疲劳（34.1%）。最常见的3级及以上TEAEs包括低钠血症（10.2%）、中性粒细胞减少症（6.8%）和贫血（6.8%）。CRS主要发生在第一个治疗周期，大多数为1-2级；1例患者出现了3级CRS。ICANS发生在11.4%/2.3%/0%（任何级别/3 级/4 级）的患者中。 MK-6070 MK-6070-001/HPN328-4001研究：MK6070治疗小细胞肺癌脑转移数据 靶向CD3/HAS/DLL3的MK-6070，2024 WCLC分析了MK-6070 1/2期研究（MK-6070-001/HPN328-4001）中伴或不伴脑转移（BM）SCLC患者的特征和治疗结果[30]。入组的SCLC患者每周或每两周接受一次MK-6070的静脉注射治疗。截至2024年2月9日，49例SCLC患者接受了≥1.215 mg（最小有效剂量）MK-6070的治疗。中位年龄为64岁（范围，41-81岁），所有患者的ECOG PS评分为0-1。既往中位治疗线数为2（范围，1-6），所有患者既往都接受过铂类化疗，47例患者（96%）既往接受过PD1/PD-L1抑制剂治疗。有BM的患者28例（57%），这些患者极有可能接受过脑放射治疗（有BM，96%；无BM，19%）。对于有全身反应和仅出现脑部进展的患者，也同时使用了修订版RECIST v1.1标准评估颅外反应（EC-ORR）。 有BM患者组（n=28）ORR为37%（95%CI为19~58），其中1例完全缓解（CR），EC-ORR为52%（95%CI为32~71），DCR为78%（95%CI为58~91）；无BM患者组（n=21）ORR、EC-ORR为19%（95%CI为5~42），DCR为48%（95%CI为26~70）。对比无BM患者组，有BM患者组有着更高的ORR和更好的DCR。 安全性方面，两组的TRAEs相似（有BM，96%；无BM，95%），包括细胞因子释放综合征（CRS）（有BM，64%；无BM，57%）。免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）仅发生在有BM的患者中（有BM 14%，n=4；无BM 0%），其中3例患者的ICANS为1级，1例为2级。 Obrixtamig* (BI 764532) NCT04429087：BI 764532治疗DLL3+SCLC和NEC的首次人体剂量递增试验 NCT04429087研究是BI 764532开展的一项正在进行的1期首次人体、开放标签、剂量递增临床试验[31]，用于治疗局部晚期/转移性DLL3表达阳性的SCLC、肺LCNEC或epNEC。BI 764532采用三种不同的静脉给药方案：方案A组（Q3W）；B1组（固定剂量组，QW）；B2组（阶梯给药，QW）。治疗持续到疾病进展（PD）、不可接受的毒性、其他停药标准或最大持续时间（36个月）。主要研究终点是最大耐受剂量（MTD）及MTD评估期间的剂量限制性毒性（DLT）。次要研究终点是PK数据以及基于研究者评估的初步疗效（RECIST v1.1）。 2024年ENETS大会公布的数据显示，截至2023年11月17日，共150例患者接受了至少1次剂量BI 764532，其中143例患者疗效可评估（66例为epNEC）。全部患者的ORR为22%，DCR为44%；epNEC患者ORR为22%，DCR为41%；肿瘤缓解发生在剂量水平≥90 μg/kg时，≥90 μg/kg剂量下，epNEC患者的ORR为26%，DCR为45%；同时安全性可管可控。   三、总结   近年来，双抗研发不断从理论迈向应用，其设计形式丰富，应用领域广泛。2024年，双抗在肺癌领域开展了诸多精彩的临床研究，包括NSCLC晚期一线、二线乃至多线治疗，围手术期治疗，以及SCLC治疗等肺癌全疾病周期的探索等，取得了不少突破性进展。但尽管双特异性抗体类药物展现出了巨大的潜力，它们在研发和应用过程中仍面临诸多挑战，比如结构复杂性增加了其免疫原性的问题、“双特异性”是否能够带来“1+1>2”的效果、如何优选患者群体、耐药问题等，都需要更多的临床试验来找到循证医学的证据。当然，随着众多临床研究推进以及上下游技术工艺进步，其单药治疗以及联合治疗的不断优化，都将为肿瘤治疗领域带来重大突破。 参考文献 向上滑动查看 [1] SUURS FV, LUB-DE HOOGE M N, DE VRIES E G E, et al. 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