Chiglitazar Sodium

提到MASH（Metabolic Associated Steatohepatitis，代谢相关脂肪性肝炎），业内人士对其第一印象就是“研发黑洞”、“研发重灾区”，这主要源于MASH病因和病理学机制复杂，新药开发难度极大，导致历年来堆积的研发失败案例不一而足，而直到今年3月，才有一款真正意义上治疗MASH的创新药（Resmetirom）获得FDA批准上市。 但作为最常见的肝病，MASH有着十分庞大的患者群体和临床治疗需求，这也推动其成为全球高度关注的代谢类疾病领域，吸引着各大制药企业重金投入。近年来，国内药企在这一领域的创新也热潮涌动，不少企业投入大量资源，以期攻克这一世界级难题，微芯生物便是其中之一。 “18周快速起效，64mg组肝脏脂肪含量下降39.5%，超过65%的患者肝脂肪含量下降超过30%”，微芯生物旗下一款潜在首创最优产品凭借亮眼的临床数据从一众竞争对手中脱颖而出。 该研究成果成功入选了2024美国肝病研究学会（AASLD 2024）年会口头报告，站上国际化舞台向全球肝病学界展示来自中国的创新力量，引发了行业对西格列他钠MASH治疗潜力的关注。 MASH：隐形杀手 MASH，早前被称为NASH（Nonalcoholic Steatohepatitis，非酒精性脂肪性肝炎），是一种以肝脏脂肪过度积累和炎症为特征的代谢性疾病，可能导致肝脏纤维化、肝衰竭乃至肝癌，被认为是全球健康领域中亟待解决的“隐形杀手”。 根据最新的流行病学研究，全球成人MAFLD（代谢相关脂肪性肝病）患病率高达32.4%，也就是说，全球平均每3个人中就有1人罹患MAFLD，这其中，有15%~25%的MAFLD患者会进展为MASH，预计到2030年，全球MASH患病人数将达到数亿级别[1]。而由于大部分患者在疾病早期并不会感受到明显的症状，且缺乏理想的早期诊断工具，MASH的发病率和患病率可能远被低估。 当前，临床主要以生活方式干预为主，用以缓解MASH恶化，但对于疾病进展严重的患者，这种方式的治疗效果有限，因而患者迫切需要能够有效逆转肝纤维化或减缓病程的创新药物。 然而，由于病因、病理学机制尚未研究清晰，且该类疾病异质性强，动物模型无法很好的模拟人类的疾病特征，诊断检测也非常困难，导致MAFLD、MASH新药研发的进展十分缓慢[2-3]。迄今为止，绝大部分在研创新药物都在后期临床试验出现疗效不佳，甚至就此折戟。 截至目前，仅有一款由Madrigal Pharmaceuticals开发的甲状腺激素受体β（THR-β）激动剂Resmetirom（商品名：Rezdiffra）于今年3月获FDA加速批准上市，也是FDA批准的首个MASH创新药。而在中国，尚无相关产品获批进入市场。 不过，以Resmetirom为起点，MASH领域正逐步揭开谜题，迎来曙光。2023年6月，AASLD正式宣布将NAFLD（非酒精性脂肪肝）、NASH更名为MASLD、MASH。 此番术语变更真正落地，不仅体现了业内对该病因、病理机制的更深入理解，凸显出代谢功能障碍与疾病的关系，新的MASH诊断标准将重点放在代谢指标上，如肥胖、2型糖尿病和其他代谢综合症特征上，有助于识别更广泛的受影响人群，也标志着以THR-β、GLP-1、FGF、PPAR等MASH热门靶点的市场竞赛迈向更加精准、个性化临床研究新征程。 要知道，在过去几年创新药发展浪潮中，肿瘤领域能够得以急速发展，除了巨大的患者群体驱动，清晰明确、量化可行的临床诊疗路径和治疗目标也是不可或缺的推动力，而MASH无疑也有了更明确的研究方向。 PPAR全激动剂：三重守护，直击核心病因 MASH病程涉及脂肪堆积、氧化应激、肝细胞损伤和慢性炎症反应等多重病理因素。根据这一特征，目前MASH新药开发主要集中在以下三大机制，一是代谢调节通路：如GLP-1受体激动剂，旨在调节体内脂肪代谢与体重；二是炎症抑制通路：如FXR激动剂，降低肝脏炎症反应；三是抗纤维化通路：如抗CCL2/5拮抗剂，通过干预纤维化关键通路，减缓肝脏纤维化进展[4]。 不过，针对复杂类疾病，单一靶点的药物往往无法全面改善病情，而多靶点药物则可以同时覆盖多条通路，从而提高整体治疗效果。因此，现阶段进入中后期临床试验的候选药物大都具备多靶点优势。 PPAR（过氧化物酶体增殖物激活受体）全激动剂西格列他钠就是其中之一，因其能够作用于核受体，调节多种基因表达，并影响多种类型的疾病过程，成为热门研发方向之一，备受全球关注。 PPAR家族是调控脂质代谢、炎症和纤维化的重要受体，包括PPARα、PPARγ和PPARδ三种亚型。PPARα激动通过调节脂肪酸氧化，降低肝脏脂质堆积；PPARγ激动则在抑制炎症的同时调节糖脂代谢，降低胰岛素抵抗；PPARδ激动能够改善肝脏细胞的能量代谢，并减少炎症反应[5]。 因此，作为PPAR全激动剂，西格列他钠能够同时且适度激活这三种亚型，具备三重防护，即降脂肪、改善纤维化以及降炎症，在机制上有多重优势。 西格列他钠潜在作用机理图 研究显示，MASH核心病因包括代谢紊乱、胰岛素抵抗和慢性炎症，这些因素共同驱动了肝脏脂肪沉积、肝细胞损伤和纤维化的发展。这其中，胰岛素抵抗是MASH发展的初步驱动因素，不仅会引发高血糖，还会导致高脂血症、超重/肥胖、脂肪肝、动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）等，为之后的肝脏病变埋下了安全隐患[6]。 因此，若能直接改善胰岛素抵抗，从源头扭转这一病变，或许能够降低疾病进展危害。西格列他钠则有望实现这一治疗目标，独特的作用机制使其能够有选择性地改变一系列与胰岛素敏感性相关的基因表达，直击MASH核心病因，提高患者胰岛素敏感性、调节血糖，并改善并发的脂质代谢紊乱，降低心血管并发症的发生及其危害程度。 西格列他钠：潜在首创最优率先突围 西格列他钠机制上的优势在临床研究中也得以充分体现，其用于治疗NASH/MASH的II期临床研究（CGZ203试验）取得了令人振奋的积极结果。数据显示，西格列他钠不仅能显著降低肝脏脂肪含量，改善炎症和纤维化，还表现出良好的安全性，展现出“首创最优”的潜力。 在该项研究中，临床诊断为MASH的患者按2:2:1随机分配至西格列他钠48mg（n=42），64mg（n=41），或安慰剂组（n=21），每天服药一次，进行为期18周的治疗。 对于MASH患者而言，肝脏中过度堆积的脂肪和炎症是其疾病进展的重要特征之一，患者肝脏脂肪含量越高，发生肝纤维化的风险就越大。西格列他钠十分突出的特点就是显著的肝脏脂肪含量降低。从结果来看，治疗18周后，无论是患者的肝脏脂肪含量，还是肝脏脂肪含量下降超过30%的患者比例，西格列他钠组较基线都有明显的改善，且呈现高度剂量依赖性。 MRI-PDFF检测结果显示，西格列他钠48mg患者肝脏脂肪含量相比基线下降了28.1%，随着剂量的加大，64mg组下降幅度更大，达到了39.5%（安慰剂组下降3.2%）；肝脂肪含量下降比例超过30%的患者比例也有着同样的剂量依赖趋势，48mg组有40.5%的患者达到这一比例，64mg组则高达65.9%（安慰剂组为14.3%）。这一组数据也预示着，若在安全可控情况下增大剂量，西格列他钠有望达到更好的治疗效果。 此外，经西格列他钠治疗后，与慢性炎症及肝脏损伤紧密相关的血浆生化标志物，诸如CK-18、肝转氨酶及胆红素等，均呈现出显著下降的趋势。尤为值得注意的是，高剂量组患者的谷丙转氨酶（ALT）水平相较于基线下降了50%以上，且超过70%的患者ALT水平成功恢复到正常范围内。 肝脏纤维化改善程度也是评价药物疗效的核心指标，而肝硬度是评估肝纤维化严重程度的重要生物标志物。Fibroscan检测发现，西格列他钠对肝脏硬度值具有剂量和时间依赖性的降低，西格列他钠高剂量组患者接受18周治疗后LSM值（肝脏硬度值）降幅达2 Kpa，表明这部分患者肝脏纤维化或炎症状况已有一定程度改善。 在本次针对MASH的临床试验中，西格列他钠展现出与糖尿病临床使用中一致的安全性，无新增安全信号，未见显著的PPAR激动剂相关副作用，高剂量组甚至出现了轻微体重下降，且仅1例低剂量组患者发生轻微水肿。这一低副作用特性为长期使用铺平了道路，进一步验证了西格列他钠在MASH适应症的应用潜力。 尤红教授在美国肝病研究学会年会（AASLD 2024）介绍CGZ203研究时表示：“西格列他钠在短短18周内，改善了肝脏脂肪蓄积、慢性炎症、肝脏纤维化等多种病理特征，同时具有良好的安全性。我们即将启动III期临床研究，以进一步探索西格列他钠在长期MASH治疗中对于患者肝纤维化的影响。” 通常情况下，同时作用于多个靶点的低选择性药物能够带来全面的治疗效果，但广泛的作用机制也易导致安全有效剂量范围窄，从而增加用药安全管理难度。 作为能够调控三种亚型的PPAR全激动剂，西格列他钠的安全性能备受关注。我们或可先从2型糖尿病适应症中找到答案。MASH并不是西格列他钠开发的第一个适应症。早在2021年10月，西格列他钠就获得国家药监局批准上市，单药用于配合饮食控制和运动，改善成人2型糖尿病患者的血糖控制，目前该适应症已进入医保。 就在今年7月，西格列他钠还获批扩大适应症，联合二甲双胍用于治疗2型糖尿病。这不仅是对西格列他钠降糖疗效的认可，无疑也体现了临床对其安全性的肯定。而整整3年的临床应用，西格列他钠也积累了丰富的安全性数据，抵住了市场的考验，为后续MASH临床应用提供了良好的保障。 拥有30余年肝病临床和科研经验的尤红教授十分看好西格列他钠临床应用前景，她指出： “在国内，MASH诊疗面临众多挑战，特别是缺乏有效的治疗方案。西格列他钠作为一种新型药物，II期研究疗效和安全性方面数据表现积极，不仅能综合改善肝脏脂肪蓄积、慢性炎症、肝脏纤维化等多种病理特征，同时具备良好的安全耐受性，也进一步证实了PPAR全激动剂的多靶点治疗策略的有效性和安全性。我们期待它在III期临床试验中加以验证。“ 众所周知，针对MASH这种需要长期治疗管理的慢病，小分子药物为患者带来的便利性、依从性等价值是不可言喻的，西格列他钠每日一次的口服给药模式无疑更具优势，大大减轻患者的用药负担。更值得关注的是，在海外MASH成功的临床靶点中，泛PPAR是口服小分子疗效的最佳靶点。而在优异的疗效数据托举下，西格列他钠未来的发展似乎也更具想象空间了。 总结 2024年是MASH治疗领域实现里程碑式进展的一年——全球首款治疗药物Resmetirom获批上市。这对于患者意义重大，意味着他们将获取更加专业有效的治疗，提升生存质量。于后来者而言，Resmetirom无疑树立了MASH研发新典范，引领着行业的发展方向。 当然，MASH赛道的故事还远未结束，譬如西格列他钠这般具备潜在首创最优实力的选手已经开始书写新的篇章，彰显出可喜的治疗潜力。未来，相信在更多扎实数据的支撑下，西格列他钠还会为MASH疾病治疗带来更多惊喜。 - 上下滑动查看参考资料 -  [1]The prevalence and incidence of NAFLD worldwide: a systematic review and meta-analysis - The Lancet Gastroenterology & Hepatology [2]Utility of Human Relevant Preclinical Animal Models in Navigating NAFLD to MAFLD Paradigm [3]From NAFLD to MAFLD: Aligning Translational In Vitro Research to Clinical Insights [4]Potential therapeutic strategies for MASH: from preclinical to clinical development | Life Metabolism | Oxford Academic [5]https://academic.oup.com/lifemeta/article/3/5/loae029/7708552 [6]https://www.verywellhealth.com/non-alcoholic-steatohepatitis-nash-5196357 Copyright © 2024 PHARMCUBE. 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CDS微专辑 扫描二维码 可查看更多内容 编者按：胰岛素抵抗在2型糖尿病（T2DM）患者中的重要性不容忽视，它不仅是糖尿病发生的关键因素，还与多种慢性代谢性疾病（心脑血管疾病、脂肪肝、脂代谢异常等）的发生及进展密切相关，造成严重危害。因此，临床上需要进一步加强对胰岛素抵抗的认识，充分强调其病理生理机制，并采用针对性更强的药物来有效改善胰岛素抵抗，从而改善多种疾病的临床结局。 在今年的中华医学会糖尿病学分会年会（CDS 2024）期间，在北京大学人民医院纪立农教授、四川大学华西医院冉兴无教授共同主持的胰岛素专题会上，中山大学附属第一医院李延兵教授和北京协和医院于淼教授分别就胰岛素抵抗在T2DM中的作用及其管理策略进行了探讨。微芯生物自主研发的中国原创1类新药、全球首个获批的过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）全激动剂西格列他钠48 mg联合二甲双胍治疗，能够直接改善胰岛素抵抗、全面控制血糖、高效调节血脂、保护肝脏，且总体安全性好、心血管事件数远低于安慰剂组，是T2DM患者一种有效、安全的治疗选择。 纪立农教授主持会议 冉兴无教授主持会议 一、胰岛素抵抗是T2DM的驱动因素，且与多种慢性代谢性疾病相关 李延兵教授做会议报告 胰岛素是由胰脏内的胰岛β细胞分泌的一种蛋白质激素，通过促进骨骼肌、脂肪组织摄取葡萄糖并抑制肝糖原分解及糖异生，参与调节糖代谢，控制血糖平衡。胰岛素抵抗则是指胰岛素靶器官或组织（如骨骼肌、肝脏和脂肪组织等）对内源性或外源性胰岛素的敏感性和反应性降低，导致胰岛素对葡萄糖摄取和利用的效率低于正常水平的一种复杂状态[1]。 研究表明，中国新诊断的T2DM患者中，高达72%的人存在胰岛素抵抗[2]。中国成年人中，胰岛素抵抗与糖尿病发生的关系较β细胞功能障碍更为密切，约24.4%的糖尿病发病可归因于胰岛素抵抗，而12.4%的糖尿病发病可归因于β细胞功能下降[3]。胰岛素抵抗是驱动T2DM发生的长期危险因素，在糖尿病前期患者中即有显现，并随T2DM病程进展而恶化，从而加剧血糖控制的难度以及推动糖尿病并发症的发生发展。研究发现[4]，稳态模型评估胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）每增加一个单位，葡萄糖达标时间百分比（TIR）>70%的概率降低10%；相反，随着TIR升高，HOMA-IR降低（图1）。这表明二者呈负相关性。 图1. 胰岛素抵抗加剧中国T2DM患者血糖控制难度 随着研究深入，胰岛素抵抗被认为是多种代谢性疾病的共同危险因素。研究显示，胰岛素抵抗与血脂异常有关，可导致动脉粥样硬化性血脂谱的形成，增加心血管疾病的发生风险。与糖耐量正常者相比，HOMA-IR最高四分位数的糖尿病患者心血管疾病的发生风险升高71%[5]。同时，胰岛素抵抗还与糖尿病微血管并发症（包括糖尿病肾病和糖尿病视网膜病变）、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）等的发生风险增加显著相关 [6-9]。  二、如何识别胰岛素抵抗？——重点关注代谢异常人群 识别胰岛素抵抗对于规划T2DM患者的管理策略至关重要。临床实践中，可通过人体测量学与生化指标来判断患者是否存在胰岛素抵抗及其程度。血糖异常、肥胖、脂肪肝、血脂异常患者作为胰岛素抵抗的高危人群，应给予重点关注。 研究显示，胰岛素抵抗人群具有更高的血糖谱水平，并随着T2DM患者糖化血红蛋白（HbA1c）水平的升高而加重[10]；与欧洲人群相比，我国人群更倾向内脏脂肪蓄积，肝脏脂肪含量是胰岛素抵抗最强的独立危险因子[11,12]。此外，与胰岛素敏感的T2DM患者相比，胰岛素抵抗的患者合并高血糖、高血压、肥胖和血脂异常多种代谢异常的比例更高，且随着胰岛素抵抗逐渐加重，患有多种代谢异常的患者比例随之增加[13,14]（图2）。 图2. 胰岛素抵抗与血糖、肥胖、血脂异常等多种代谢异常相关 三、降糖调脂，保肝护心——西格列他钠足量治疗改善胰岛素抵抗之中国方案 于淼教授做会议报告 胰岛素抵抗的管理策略主要包括生活方式干预和药物治疗。目前，已有多种降糖药物直接或间接改善胰岛素抵抗，如PPAR全激动剂等[15,16]（图3）。PPAR是体内调节糖脂能量代谢的核受体家族，包括γ、α、δ三个亚型，其中PPARγ激动剂药物（罗格列酮、吡格列酮）已经用于糖尿病临床治疗，PPARα激动剂药物（贝特类）则用于高血脂治疗。虽然目前还没有针对PPARδ的药物用于临床，但是已有研究表明它在脂代谢、体重和动脉粥样硬化的调控方面同样具有重要作用。不同的PPAR亚型不仅在糖脂代谢上具有相互重叠和互补活性，同时在某些活性（如脂肪形成、骨细胞分化等）方面也具有潜在的相互拮抗作用。 图3. 目前，临床上已有多种降糖药直接或间接改善胰岛素抵抗 西格列他钠作为中国原创1类新药、全球首个新型PPAR全激动剂，通过对不同亚型均具有激动作用而充分发挥其糖脂调节活性的同时，一定程度降低不同亚型伴随的副作用，并先后获批单药（2021年10月）、联合二甲双胍（2024年8月）治疗T2DM的两项适应症。西格列他钠通过激活PPARγ、α和δ提高机体组织的胰岛素敏感性和对血糖的吸收利用；促进脂肪酸氧化并减少组织内的脂质蓄积；促进脂质转运和载脂蛋白颗粒转化；同时降低体内炎症反应。 西格列他钠与二甲双胍联合具有机制互补作用，其新适应症的获批源于一项高质量的随机、双盲、安慰剂平行对照Ⅲ期临床试验（RECAM研究）[17]，旨在经二甲双胍单药治疗血糖控制不佳的T2DM患者中评估二者联合治疗的有效性和安全性。结果显示，治疗24周后，西格列他钠48 mg组的HbA1c、空腹血糖（FPG）和餐后血糖（PPG）较基线显著下降，并显著优于安慰剂组（图4）；48 mg组有效降低胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、升高β细胞功能指数（HOMA-β）（图5），可明显提高胰岛素敏感性和改善胰岛功能。 图4. 西格列他钠显著降低HbA1c以及空腹、餐后血糖，48 mg组降幅更大 图5. 西格列他钠有效改善HOMA-IR和HOMA-β 在调节血脂方面，西格列他钠48 mg组显著降低甘油三酯（TG）、极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）和游离脂肪酸（FFA）和升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平（图6）。此外，西格列他钠48 mg还明显降低丙氨酸转移酶和总胆红素水平，具有肝脏保护作用。 图6. 西格列他钠有效改善血脂水平 西格列他钠总体安全性良好，严重不良事件、心血管事件发生率均较低，且明显低于安慰剂组，其中48 mg组心血管事件数更少，提示西格列他钠具有良好的心血管安全性及潜在的脏器保护作用。此外，西格列他钠组水肿、体重增加的发生率很低，且均为轻中度。由此可见，西格列他钠48 mg除了带来更强效的降糖、全面调脂作用外，还可以保护肝脏和更优的心血管安全性，是联合二甲双胍的推荐剂量。 四、总结 胰岛素抵抗在中国T2DM人群中普遍存在，是驱动T2DM发生发展的关键因素，它不仅影响血糖控制，还与心血管疾病、微血管疾病和NAFLD等多种慢性代谢性疾病的发生及进展密切相关。因此，识别和干预胰岛素抵抗对于改善T2DM患者的预后至关重要。作为全球首个上市的PPAR全激动剂，西格列他钠联合二甲双胍显示出良好的临床疗效-安全性综合特征，西格列他钠48 mg与二甲双胍联用在改善胰岛素抵抗、降低HbA1c、调节血脂、肝脏保护、心血管保护等方面显示出综合获益趋势，且安全性较高，水肿、骨折、体重增加的发生率均低，对患者的长期管理具有重要意义。 参考文献 （上下滑动可查看） 1.宋林阳，等.中华糖尿病杂志, 2022,14(12)  1341-1347 2.Zhang S,et al. Obes Facts. 2022;15(4):621-628. 3.Wang T,et al.Lancet Diabetes Endocrinol.2020 Feb;8(2):115-124. 4.Ye J,et al. J Diabetes Investig. 2022 Nov;13(11):1825-1833. 5.Wang T,et al. Diabetes Care. 2022 Aug 1;45(8):1863-1872. 6.Li Yy,et al. Int J Ophthalmol. 2018 Mar 18;11(3):493-500.  7.Lin CA,et al. BMJ Open. 2021 Dec 17;11(12):e053649.  8.Huanan C,et al. BMJ Open. 2020 Nov 27;10(11):e039804. 9.Guo W,et al. Lipids Health Dis. 2020 Oct 7;19(1):218.  10.Hou X,et al. J Diabetes Res. 2016;2016:8797316.  11.Feng J,et al.Am J Med Sci. 2019 Feb;357(2):116-123 12.卞华, 等. 中华内分泌代谢杂志, 2010(7):6；535-540 13.Lin JD.Ann Saudi Med. 2016 May-Jun;36(3):203-9. 14.Wang T,et al. J Clin Endocrinol Metab. 2018 Jun 1;103(6)2207-2215.  15.Lee SH,et al. Diabetes Metab J. 2022 Jan;46(1):15-37. 16.Jeffrey M Peters, et al. Nat Rev Cancer. 2012;12(3):181-95.  17.评价西格列他钠联合二甲双胍治疗经二甲双胍单药控制不佳的2型糖尿病患者的疗效与安全性的随机、双盲、安慰剂平行对照的III期临床试验（RECAM）  声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。 最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码（微信号：guojitnb），回复“国际糖尿病读者”，ta会尽快拉您入群滴！ （来源：《国际糖尿病》编辑部） 版权声明 版权属《国际糖尿病》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站未经授权，禁止转载。