A Prospective, Open, Self-controlled Study of the Effects of Chiglitazar Sodium on Glucose and Lipid Metabolism in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus (T2DM)

The goal of this clinical trial is to learn about inour study aimed to evaluate serum lipid profiles of T2DM patients before and after Chiglitazar Sodium administration.
The main question[s] it aims to answer are:
Quantitative lipidomics information enables in-depth analysis of lipids and can reveal Chiglitazar Sodium-specific lipid metabolic patterns, thereby strengthening lipidomics as a promising tool for exploring the molecular mechanisms of T2DM.
It can also be applied to other T2DM lipidomics studies to better understand lipid metabolism patterns and integration with other omics measures.

开始日期2024-01-31

申办/合作机构

上海市第一人民医院

NCT06125587 / Enrolling by invitation临床2/3期IIT

Chiglitazar Versus Metformin for Insulin Resistance in Non-obese Patients With Polycystic Ovary Syndrome

Polycystic ovary syndrome (PCOS) is the most common endocrine and metabolic disorders in women of reproductive age, and its prevalence rate is from 9% (NIH criteria) to 18% (Rotterdamcriteria). It is clinically characterized by hyperandrogenism, persistent anovulation, and polycystic ovarian changes. Moreover it is often accompanied by insulin resistance and obesity. Now, metformin is not only an antihyperglycemic drug, it also corrects insulin resistance and hyperandrogenism in polycystic ovary syndrome. Chiglitazar is a novel peroxisome proliferation activated receptor (PPAR) agonist. Treatment of type 2 diabetes mellitus by moderate activation of PPARα, PPARγ and PPARδ, improving insulin sensitivity, regulating blood glucose, and promoting fatty acid oxidation and utilization. However, there is limited evidence for its treatment of insulin resistance in women with PCOS. Therefore, we applied chiglitazar and metformin to two groups of PCOS patients to understand their effects on insulin resistance.

开始日期2023-11-01

申办/合作机构

ShengJing Hospital

100 项与西格列他钠相关的临床结果

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100 项与西格列他钠相关的转化医学

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100 项与西格列他钠相关的专利（医药）

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项与西格列他钠相关的文献（医药）

2024-08-02·MOLECULAR AND CELLULAR ENDOCRINOLOGY

Chiglitazar attenuates high-fat diet-induced nonalcoholic fatty liver disease by modulating multiple pathways in mice.

Article

作者: Zhen, Donghu ; Sun, Weiming ; Liu, Lijuan ; Liu, Jinjin ; Guan, Conghui ; Tang, Xulei ; Fu, Songbo

Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is one of the most common chronic liver diseases worldwide; however, effective intervention strategies for NAFLD are still unavailable. The present study sought to investigate the efficacy of chiglitazar, a pan-PPAR agonist, in protecting against NAFLD in mice and its underlying molecular mechanism. Male C57BL/6 J mice were fed a high-fat diet (HFD) for 8 weeks to generate NAFLD and the HFD was continued for an additional 10 weeks in the absence or presence of 5 mg/kg/d or 10 mg/kg/d chiglitazar by gavage. Chiglitazar significantly improved dyslipidemia and insulin resistance, ameliorated hepatic steatosis and reduced liver inflammation and oxidative stress in NAFLD mice. RNA-seq revealed that chiglitazar alleviated HFD-induced NAFLD in mice through multiple pathways, including fatty acid metabolism regulation, insulin signaling pathway, and AMPK signaling pathway. This study demonstrated the potential therapeutic effect of chiglitazar on NAFLD. Chiglitazar ameliorated NAFLD by modulating multiple pathways.

2024-02-01·Journal of diabetes

Impact of chiglitazar on glycemic control in type 2 diabetic patients with metabolic syndrome and insulin resistance: A pooled data analysis from two phase III trials

Article

作者: Pan, Desi ; Yao, He ; Ning, Zhiqiang ; Lu, Xianping ; Cao, Haixiang ; Ai, Guoqiang ; Chen, Bo

Abstract:

Background:

To evaluate the glycemic control effects of vhiglitazar (carfloglitazar), a novel peroxisome proliferator‐activated receptor pan‐agonist, in patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM) with metabolic syndrome (MetS) or insulin resistance (IR) using pooled data analysis of two phase III clinical trials.

Methods:

Data were collected from two randomized phase III clinical trials in China, comparing chiglitazar to placebo or sitagliptin in T2DM patients. The MetS was defined by the Adult Treatment Panel III MetS criteria, and IR was defined by homeostatic model assessment for insulin resistance (HOMA‐IR) ≥4.31 (male) or 4.51 (female). The main end point of this analysis was glycemic control in the different arms within each subgroup.

Results:

In the MetS subgroup, changes in glycated hemoglobin (HbA1c) from baseline at week 24 in the chiglitazar 32 mg, chiglitazar 48 mg, and sitagliptin 100 mg arms were −1.44%, −1.68%, and −1.37%, respectively; p < .05 was obtained when chiglitazar 48 mg was compared with sitagliptin. In the IR subgroup, the changes in HbA1c were −1.58%, −1.56%, and −1.26% in chiglitazar 32 mg, chiglitazar 48 mg, and sitagliptin 100 mg arms, respectively; p < .05 was obtained when chiglitazar 32 mg was compared with sitaligptin. The two doses of chiglitazar demonstrated a greater reduction in fasting plasma glucose and 2 h postprandial plasma glucose than sitagliptin in the pooled population and in the MetS and IR subgroups.

Conclusions:

Chiglitazar shows promising efficacy for glycemic control in patients with T2DM associated with MetS or IR. Further prospective trials are required to validate these findings.

2023-11-01·iScience

Personalized glucose-lowering effect of chiglitazar in type 2 diabetes

Article

作者: Huang, Qi ; Chen, Yingli ; Cai, Xiaoling ; Zhou, Jian ; Jia, Weiping ; Zhou, Lingli ; Gao, Leili ; Ji, Linong ; Zou, Xiantong ; Gao, Fei

Chiglitazar (carfloglitazar) is a peroxisome proliferator-activated receptor pan-agonist presenting non-inferior glucose-lowering efficacy with sitagliptin in patients with type 2 diabetes. To delineate the subgroup of patients with greater benefit from chiglitazar, we conducted a machine learning-based post-hoc analysis in two randomized controlled trials. We established a character phenomap based on 13 variables and estimated HbA_1c decline to the effects of chiglitazar in reference to sitagliptin. Out of 1,069 patients, 63.3% were found to have greater reduction in HbA_1c levels with chiglitazar, while 36.7% showed greater reduction with sitagliptin. This distinction in treatment response was statistically significant between groups (p_interaction<0.001). To identify patients who would gain the most glycemic control benefit from chiglitazar, we developed a machine learning model, ML-PANPPAR, which demonstrated robust performance using sex, BMI, HbA_1c, HDL, and fasting insulin. The phenomapping-derived tool successfully identified chiglitazar responders and enabled personalized drug allocation in patients with drug-naïve diabetes.

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项与西格列他钠相关的新闻（医药）

2024-11-02

·Insight数据库

艾伯维、GSK 布局 TCE 抗体；小野制药放弃收购伊托珠单抗；微芯与海正终止推广合作......

Insight 数据库「医药交易」模块显示，本周全球范围内共发生 30 项医药交易（截至 11 月 1 日），涉及 GSK、诺华、艾伯维、渤健、宜明昂科、扬子江、欧加隆公司等。其中：诺华超 20 亿美元布局分子胶蛋白降解剂，GSK 3 亿美元预付款收购恩沐生物一款 T 细胞衔接器（TCE）；艾伯维动作频繁，先是约 14 亿美元收购 CNS 新锐获得阿尔茨海默病（AD）疗法，后又斥资 15 亿美元合作开发基于 TCE 平台的新型抗体疗法；部分合作进展不顺，如小野制药放弃收购 Equillium 公司的伊托珠单抗，微芯生物与海正药业则提前终止了糖尿病新药西格列他钠的推广合作；另外还有其他公司达成新合作，涉及小分子胶降解剂、下一代合成肽、CAR-T 等创新产品。下面，Insight 数据库将节选部分备受关注的交易案例做介绍，仅供读者参阅。诺华、艾伯维、GSK等跨国药企布局新疗法诺华达成超 20 亿美元合作 Monte Rosa Therapeutics 宣布与诺华达成合作，诺华将获得 MRT-6160 及其他靶向 VAV1 的分子胶蛋白降解剂的全球独家开发、制造和商业化权利。根据协议，Monte Rosa 将获得 1.5 亿美元的预付款，并有资格获得高达 21 亿美元的开发、监管和销售里程碑付款。 MRT-6160 是一款强效、高选择性口服 VAV1 降解剂，具有潜力成为多种免疫介导疾病的治疗选择，包括多发性硬化、类风湿性关节炎、炎症性肠病和皮肤病。目前，该产品正在健康志愿者中进行 1 期临床试验。艾伯维约 15 亿美元合作开发新型抗体疗法艾伯维和 EvolveImmune Therapeutics 宣布达成一项约 15 亿美元的合作，将利用后者的 T 细胞衔接器（TCE）平台开发针对实体瘤和血液系统恶性肿瘤的新型抗体疗法。根据协议，EvolveImmune 公司将获得总计 6500 万美元的预付款和股权投资，并有资格获得高达 14 亿美元的里程碑等款项。 EvolveImmune 公司致力于开发潜在「first-in-class」的多功能生物制品，以克服一系列在实体瘤和血液瘤中由癌症引起的免疫缺陷。其专有平台旨在提供强效、选择性和整合性的 T 细胞共刺激，以增强和维持 T 细胞的肿瘤杀伤能力。艾伯维 14 亿美元收购 CNS 新锐艾伯维与 Aliada Therapeutics 宣布达成最终协议，将以约 14 亿美元款项收购 Aliada，并获得其主要项目阿尔茨海默病（AD）疗法 ALIA-1758。这项收购预计将在 2024 年第四季度完成。 Aliada 公司致力于利用新型血脑屏障（BBB）穿越技术开发治疗中枢神经系统（CNS）疾病创新疗法。ALIA-1758 正是采用其创新递送技术，通过 TfR 将靶向焦谷氨酸化淀粉样蛋白（3pE-Aβ）抗体运输穿越 BBB 的在研 AD 疗法，目前正处于 1 期临床试验阶段。渤健 14.5 亿美元布局小分子降解剂渤健和 Neomorph 公司宣布开展一项研究合作，旨在发现和开发分子胶降解剂，用于治疗阿尔茨海默病及罕见神经系统和免疫系统等疾病。对此，Neomorph 公司将获得总款项可高达 14.5 亿美元的预付款以及各种潜在里程碑付款。 Neomorph 公司专注于开发「不可成药靶点」的分子胶蛋白降解剂。此次合作旨在利用该公司专有的分子胶发现平台，以加速新型小分子治疗性分子胶降解剂的识别和验证，渤健将负责推进临床候选药物的进一步开发和潜在商业化。 GSK 8.5 亿美元收购恩沐生物一款 TCE 葛兰素史克与恩沐生物（Chimagen）宣布，前者以 3 亿美元的预付款从后者收购一款 TCE 产品 CMG1A46 的全部全球权利。根据协议，恩沐生物将有资格获得该产品的开发和商业里程碑付款，总额为 5.5 亿美元。 CMG1A46 是一种靶向 CD19 和 CD20 的 T 细胞衔接器（TCE），对 CD19 和 CD20 阳性 B 细胞具有高亲和力，对 CD3 具有低亲和力。目前，该产品正在美国和中国进行白血病和淋巴瘤的 1 期临床试验。GSK 计划开发和商业化 CMG1A46，并重点关注 B 细胞驱动的自身免疫性疾病。其它授权合作宜明昂科与扬子江达成合作宜明昂科与扬子江战略合作签约仪式成功举行，前者将根据协议与扬子江药业集团药物研究院开展各领域合作。双方将在药品研发、生产、销售，以及投融资并购、技术支持与咨询服务等方面开展长期合作，并有望优先在透明质酸酶（皮下药物递送）方面建立合作，开展抗体新药开发。宜明昂科致力于开发肿瘤免疫疗法，其核心产品 SIRPα-Fc 融合蛋白 IMM01 已进入 3 期临床阶段。该公司创始人、董事长田文志博士表示，期待此次合作能够充分发挥各方的优势和特色，并加速和优化其在研管线的开发进程。微芯生物与海正药业提前终止推广合作微芯生物发布公告称，因原协议相关授权终止，已与海正药业提前终止西格列他钠片（双洛平）的推广合作。该公司将收回原协议约定的西格列他钠片在河南、浙江、江苏等 19 个省份的独家市场推广权，微芯销售团队将负责该药在中国大陆地区的全部推广活动。西格列他钠是一款过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）全激动剂，已在中国获批用于 2 型糖尿病治疗，并于 2022 年纳入国家医保目录。2020 年 12 月，微芯生物将该产品在中国大陆指定授权区域的市场推广权益独家许可给海正药业。小野制药放弃收购伊托珠单抗 Equillium 公司宣布，小野制药（Ono）已做出战略商业决定，决定不行使其收购伊托珠单抗（itolizumab）的权利。该决定与任何临床计划的数据无关，也没有观察到或报告安全问题。因此，Equillium 公司保留了其对伊托珠单抗的所有商业权利。伊托珠单抗是一种靶向 CD6-ALCAM 信号通路的单克隆抗体，在调节驱动许多免疫炎症疾病的效应 T 细胞中起着核心作用。目前，该产品正在急性移植物抗宿主病（aGVHD）患者的 3 期临床研究中进行评估。欧加隆完成了 Dermavant 的收购欧加隆宣布完成从 Roivant 公司收购 Dermavant Sciences，包括其创新的皮肤病治疗药物 Vtama（tapinarof）乳膏。Dermavant 是一家专门从事免疫皮肤病学的生物制药公司。根据协议，此次收购涉及总金额达 12 亿美元，包括 1.75 亿美元的前期付款和 7500 万美元的里程碑付款。 Vtama 中文通用名为本维莫德，最初由中国天济医药和中昊药业联合开发，其境外开发权辗转来到 Dermavant 公司手中。该药已在美国和中国等地获批用于斑块型银屑病治疗。 Lyell Immunopharma 完成对 ImmPACT Bio 的收购 Lyell Immunopharma 宣布已完成对细胞治疗新锐 ImmPACT Bio 的收购。此次收购加强了 Lyell 公司 CAR-T 细胞疗法的临床管线，并补充了一套创新技术，旨在产生更持久的功能性 T 细胞，从而取得更持久的结果。 Lyell Immunopharma 是一家临床阶段 T 细胞重编程公司，旨在为实体瘤或血液瘤患者推进下一代 CAR-T 细胞治疗管线。本次收购使该公司增加了一款双靶向 CD19/CD20 的 CAR-T 细胞候选药 IMPT-314，该产品有望在 2025 年启动针对 B 细胞非霍奇金淋巴瘤三线患者的关键试验。 HK inno.N 引进新型免疫疗法韩国制药公司 HK inno.N 宣布与 Novacell Technology 达成协议，以获得一种新型免疫治疗候选药物。这是一种下一代合成肽，可作为 FPR2（甲酰肽受体 2）激动剂，以增强身体控制过度免疫反应的能力。 HK inno.N 旨在利用炎症抑制和细胞再生特性开发一系列炎症疾病的治疗方法，包括眼科疾病、皮肤病和呼吸系统疾病。此次合作将使该公司进一步扩大其免疫治疗管线成为可能，以解决免疫功能减弱的老龄人口对免疫治疗需求不断增加的问题。 GC Biopharma 与 ovelty Nobility 达成合作 GC Biopharma 与专门从事抗体药物开发的韩国生物技术公司 Novelity Noble 签署联合研发协议，以合作治疗地图样萎缩 (GA)。GA 是一种晚期干性年龄相关性黄斑变性（AMD），可破坏视网膜组织并导致失明。根据协议，双方将在所有开发阶段进行合作，从确定候选抗体为基础的蛋白质疗法，到临床前、临床试验以及最终商业化。在最初阶段，联合研究将集中于鉴定参与 GA 病理学的靶蛋白并开发抑制它的候选物，然后进行概念验证研究。以色列创新管理局支持实体瘤免疫疗法开发 Pluri 公司宣布，以色列创新管理局（IIA）将资助 Pluri 与 BIRAD（由 Cohen 教授领导）的合作，以支持用于实体瘤治疗的胎盘粘膜相关不变 T（MAIT）细胞疗法的持续开发。IIA 将在明年为该合作提供资金，合作的目标是有效整合创新技术并推进临床前研究。在这项合作下，Cohen 教授基于 Siglec 的新型嵌合开关受体（CCR）将被整合到 Pluri 公司的 CAR-MAIT 细胞治疗平台中，以显着提高 CAR-MAIT 的疗效和肿瘤特异性。通过利用双方的互补优势，合作有望推进创新同种异体细胞疗法在实体瘤中的应用。除了上述案例，本周还有一些其它公司也达成了不同类型的合作，限于篇幅，此处不再一一介绍。欲了解本周更多授权合作信息，可点击阅读原文前往 Insight 数据库「医药交易」模块查看。封面来源：站酷海洛 Plus 免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。编辑：馨药 PR 稿对接：微信 insightxb 投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn 多样化功能、可溯源数据…… Insight 数据库网页版等你体验点击阅读原文，立刻解锁！

并购临床1期免疫疗法细胞疗法

2024-10-31

·深圳微芯生物科技股份有限公司

微芯生物每月新闻简讯（10月刊）

精选微芯生物要闻，把握近期公司热点，敬请关注微芯生物每月新闻简讯。 01 西格列他钠治疗MASH II期临床研究即将亮相AASLD 2024 10月15日，西格列他钠获批上市三周年之际，美国肝病研究学会年会（AASLD 2024）口头报告入选名单正式在线公布。西格列他钠治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)/代谢相关性脂肪性肝炎（MASH）II期临床研究（CGZ203试验）入选。研究摘要显示，西格列他钠针对MASH患者肝脏脂肪蓄积、慢性炎症、肝脏纤维化等多种病理特征的综合改善取得积极疗效信号，三重护肝潜力凸显！详细结果将在11月17日以口头报告形式公布。 02 肿瘤治疗“芯”方案+1！CS231295片临床试验申请（IND）获受理 10月17日，深圳微芯生物科技股份有限公司及全资子公司深圳微芯药业有限责任公司收到国家药品监督管理局签发的境内生产药品注册临床试验的《受理通知书》，CS231295片治疗晚期实体瘤的临床试验申请获得受理。 03 年度科创先锋人物！微芯生物董事长兼总经理鲁先平博士获奖 10月24日，由证券时报主办的第十八届中国上市公司价值评选获奖名单隆重揭晓。微芯生物董事长兼总经理鲁先平博士在本届评选中荣获中国上市公司年度科创先锋人物。当日，鲁先平博士受邀出席“第十八届中国上市公司价值论坛暨2024新质生产力巡礼长三角行”活动，参与“上市公司价值塑造与市值管理”圆桌论坛。 04 微芯生物受邀参加SAPA-China 2024医药产业大会 10月18日，SAPA-China2024医药产业大会在苏州·狮山国际会议中心举办，超7000名全球顶尖科研机构的学者以及大型跨国制药及生物技术创新企业领军人物等参会。微芯生物副总经理、成都微芯药业总经理李志斌博士出席大会CMC论坛，并做《创新药各阶段CMC研究重点及CMC策略》主题报告。 05 四川省科协走进成都微芯药业 10月16日，四川省科协十届一次常委会在四川能投集团举行。下午，与会专家在杨正林院士、毛大付书记、何川院士、王诚董事长的带领下来到成都微芯药业，深入了解省内原创新药企业成都微芯药业的发展情况。科协专家对公司在原创新药研发领域取得的成绩给予充分肯定，并对公司今后的研发方向提出宝贵建议。 06 共享创新创业智慧！四川能投科协技术沙龙走进成都微芯药业 10月23日，由四川能投科协秘书处主办，成都微芯药业有限公司承办的第四期科协技术沙龙——“走进微芯，共享创新创业智慧”主题活动举行。四川能投集团副总经理、集团科协副主席兼秘书长何林，微芯生物副总经理黎建勋出席活动，成都微芯药业总经理李志斌博士进行了主题分享。

2024-10-28

·药智网

2024年集体爆发的MASH市场，竞争格局几何？

继今年3月，全球首款MASH新药——Resmetirom获FDA批准用于治疗伴有肝纤维化的成人MASH患者，填补了MASH药物的空白状态后，近段时间以来，国内MASH领域的“新药曝光度”有目共睹的在增加。 10月15日，微芯生物宣布，其研发的西格列他钠治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）/代谢相关性脂肪性肝炎（MASH）的2期临床研究（CGZ203试验）摘要入选美国肝病研究学会年会（AASLD 2024），11月17日以口头报告形式公布。 10月18日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，康弘药业1类THR-β新药KH629片获得临床试验默示许可，拟开发用于治疗成人非酒精性脂肪性肝炎。为何沉寂40余年的MASH新药研究，短时间内俨然成为“流量”的代名词，成为众多药企争相入局的潜力市场，其背后又是怎样的底层逻辑使然？患病率高涨 MASH是临床需求愈发迫切其实，与大多数肝脏慢性病不同，近年来非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的患病率不降反增，现阶段已取代乙肝成为我国最常见的慢性肝病。资料显示，中国成年人中NAFLD患病率高达29.2%，10年内整体增长10%，中国MASH患病率约为2.4%～6.1%，我国NAFLD/MASH患者疾病负担极其沉重。据弗若斯特沙利文报告预计， 2030 年全球 MASH 患病人数将达到 4.9 亿人，全球MASH药物市场将达到 322 亿美元。作为NAFLD中最严重的发展阶段，原理上MASH是一种与代谢紊乱相关的肝脏疾病，其特征是肝脏中脂肪的异常积累，伴随着炎症和肝细胞损伤，早年间被称为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。 40余年的相关研究下，人们对MASH的发病机制仍尚未完全明确，目前认为其乃是一种代谢应激性肝损伤，与多种因素相关，复杂的级联反应下的肝细胞损伤机制有以下几种，主要包括胰岛素抵抗、氧化应激、炎症反应和脂质代谢异常等多个环节。在临床表现方面，MASH通常情况下起病隐匿且缓慢，且通常无症状，多于常规检查过程中无意发现，并且由于MASH通常情况下难以自发缓解，在早期无干预的情况下进展为肝纤维化的风险很高，大约有15%的患者会发展为肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌。临床药物缺乏 MASH传统治疗局限性大在Resmetirom获FDA批准上市之前，全球尚无治疗 NAFLD/NASH 的靶向性药物，而由于MASH与肥胖、2 型糖尿病、高血压、血脂紊乱等疾病的密切相关性，目前普遍认为控制这些疾病可有效改善 NAFLD/NASH的代谢状态，从而延缓疾病进展。因此，NAFLD以及MASH的治疗基础仍是生活方式的干预和饮食方案的优化，生活习惯的改善，尤其饮食的控制及锻炼减重等可减少肝脏脂肪沉积，有利于改善 MASH 的生化指标和肝组织学病变，相关研究显示，体重减轻 3% 即可改善 NAFLD患者脂肪肝病情程度，减重 7% 可改善肝脏炎症等组织学指标，减重 10% 可逆转肝纤维化水平。而在药物治疗方面，临床上主要针对抗胰岛素抵抗、抗氧化应激、降血脂、促进脂质代谢及保护肝细胞膜等对MASH进行治疗，如二甲双胍、维生素 E、熊去氧胆酸、FXR激动剂奥贝胆酸、肝损伤治疗药物等保肝药物的使用。但同时，上述药物治疗方式的局限性也很大，一者药物的治疗剂量、有效性及安全性均尚不明确，有待进一步研究；二者，如奥贝胆酸等FXR激动剂的不良反应也极大限制了其在MASH领域的应用。故现阶段的MASH临床治疗上，迫切需要一种副作用低、能逆转肝纤维化、患者顺应性佳的创新疗法。四大方向推动MASH机制逐渐清晰就目前而言，通过对MASH的发病机制研究，目前已有多款靶点给予了MASH有效干预，是目前乃至未来MASH治疗的主要方向。从类型上来看主要分为代谢、消化、抗炎、抗纤维化四种方向：代谢类：改善胰岛素敏感性、抑制脂肪生成各种酶、促进线粒体摄取脂肪酸等。消化类：调控肝肠轴的循环、改善胆汁酸的循环与信号传导、改善肠道菌群的平衡等。抗炎类：抑制炎症细胞聚集、阻断炎性信号传导、降低氧化作用和内质网应激反应、防止肝细胞凋亡等。抗纤维化：针对肝脏中的星形细胞、减轻肝脏中胶原蛋白的沉积、增强纤维分解等。而在这四种类型药物之下，又可以细分出不同的靶点选择，各靶点方向之下又存在不同的技术优势与产品差异。数据来源：公开数据整理（点击查看大图）据不完全统计，全球现有MASH在研疗法已突破350款。其中代谢类与消化类的数量最多，而前者主要机制集中于肝内，在逆转纤维化方面具有优势，而后者则是从肝外机制着手，在降低肝脏脂肪积累与纤维化进展方面优势明显，两者机制各有优劣，未来大概率会是协同合作的关系。临床阶段方面，虽绝大多数创新疗法均集中在临床前阶段，但跨入临床阶段的产品依旧不少，其中以临床II期管线数量最多，共计108款；而进入临床III期产品则也有18款之多。表1.MASH临床III期管线药品名称靶点适应症最高阶段原研单位利莫纳班 rimonabant CB1 临床Ⅲ期赛诺菲依碳酸瑞格列净 remogliflozin etabonate SLC5A2 临床Ⅲ期 BHV Pharma Inc;格兰马克制药有限公司沙格列扎镁 aroglitazar magnesium INS 临床Ⅲ期 Zydus Lifesciences Ltd 司美格鲁肽 semaglutide GLP-1R 临床Ⅲ期丹麦诺和诺德公司腺苷蛋氨酸 ademetionine Transferase 临床Ⅲ期雅培制药芦比前列酮 lubiprostone CFTR;ClC-2;PGE1 临床Ⅲ期 Sucampo Pharma LLC 佩玛贝特 pemafibrate PPAR-alpha 临床Ⅲ期 Kowa Co Ltd 塞拉德帕 seladelpar PPAR-delta 临床Ⅲ期 CymaBay Therapeutics Inc;强生创新制药 aramchol SCD1 临床Ⅲ期 Galmed Pharmaceuticals Ltd survodutide GLP-1R;GCGR 临床Ⅲ期 Zealand Pharma A/S;勃林格殷格翰 FXR314 NR1H4 临床Ⅲ期 Organovo Holdings inc 拉尼兰诺 lanifibranor PPAR-alpha;PPAR-delta;PPAR-gamma 临床Ⅲ期 Inventiva 可妥度肽 cotadutide GLP-1;GCGR 临床Ⅲ期阿斯利康瑟隆舍替selonsertib MAP3K5 临床Ⅲ期美国吉利德科学公司塞尼韦洛 cenicriviroc CCR2;CCR5 临床Ⅲ期 Tobira Therapeutics Inc;武田药品工业株式会社 ENB-106 / 临床Ⅲ期上海轶诺药业有限公司依鲁西夫明 efruxifermin FGF21 临床Ⅲ期安进公司 norucholic acid / 临床Ⅲ期德国霍克大药厂数据来源：药智数据三大靶点引领MASH新药加速落地就MASH在研药物靶点分布上而言，glp-1、FXR、THR-β、FGF19/21与PPAR是现阶段MASH最主要的在研药物类型。数据来源：药智数据从数量上来看，FXR激动剂、GLP1在研发热度上远超其他靶点，其在研数量也最多，目前均有超过30款相关疗法布局；其次是THR-β、FGF19/21与PPAR，分别有19、18与13款新药布局；其余靶点数量则相对较少，其临床阶段也相对靠后。从趋势上来看，FXR激动剂虽然是MASH领域的老牌靶点之一，但由于靶点特殊作用机制，其在副作用上的局限性太大，直接影响了其在临床上的应用潜力。至少就现在而言，反而是glp-1与THR-β两种机制的MASH新药更受关注，未来也更容易占据头牌。数据来源：药智数据 GLP-1 由于原理上GLP-1类似物能够有效改善糖脂代谢异常，因此GLP-1受体激动剂在糖尿病与减重适应症外，也被视为潜在的MASH治疗药物。表2.GLP-1应用于MASH的创新疗法药品名称靶点原研单位适应症最高阶段司美格鲁肽 semaglutide GLP-1R 丹麦诺和诺德公司临床Ⅲ期 survodutide GLP-1R;GCGR Zealand Pharma A/S;勃林格殷格翰临床Ⅲ期可妥度肽 cotadutide GLP-1;GCGR 阿斯利康临床Ⅲ期替尔泊肽 tirzepatide GIPR;GLP-1R 礼来制药临床Ⅱ期 RAY-1225 GLP-1;GIP 广东众生睿创生物科技有限公司临床Ⅱ期 HEC-88473 FGF21;GLP-1R 东莞市东阳光生物药研发有限公司临床Ⅱ期派维度肽 pemvidutide GLP-1R;GCGR Altor BioScience Corp合作：Altimmune Inc 临床Ⅱ期尤曲格鲁肽 utreglutide GLP-1R 印度太阳药业有限公司临床Ⅱ期巴度肽 bamadutide GLP-1R;GCGR 赛诺菲临床Ⅱ期依福培肽 efocipegtrutide GIPR;GLP-1R;GCGR 韩美药品株式会社临床Ⅱ期数据来源：药智数据截止目前，随着人们对 GLP-1 的焦点由减肥向在抗 MASH转变之下，已有超30种GLP-1药物正在研究其治疗MASH的潜力，临床上推进较快的产品不少，较出名的产品有诺和诺德的司美格鲁肽、勃林格殷格翰的survodutide、阿斯利康的cotadutide、礼来制药的tirzepatide。其中，Semaglutide与替尔泊肽作为GLP-1两大重磅产品，在关于MASH的治疗研究中均显示出减少肝脏脂肪积累、降低炎症水平的潜力，极大地振奋了行业对GLP-1作用于MASH的信心。但与此同时，GLP-1在治疗MASH上的局限性也逐渐体现，即虽然在减少肝脏脂肪积累和纤维化方面的效果显著，但对逆转肝脏纤维化上却缺乏足够、全面、多维度的有效证据。这就导致GLP-1疗法单药治疗既无法完全满足现有的临床需求，也很难与其他疗法拉开差距。对此，有关人士表示，GLP-1未来要想在MASH领域站稳脚跟，要么就逆转纤维化做出更多差异化成果，要么依靠肝外机制改善代谢紊乱的特点，与众多肝内机制的MASH疗法形成联动与互补，以协同策略解决MASH的临床需求。 Fxr（NR1H4）作为曾经治疗MASH最重要的靶点，也是MASH早期阶段最主要的在研药物形式，FXR作为一种肠肝调节因子，不仅参与胆汁酸信号传导，调控胆汁酸合成和转运，还可以调节葡萄糖稳态、脂质和胆固醇代谢等其他生理功能以及抑制炎症，在MASH治疗上，目前已显示出一定的治疗效果。截止目前，除已经宣布终止MASH适应症开发的奥贝胆酸外，领域内仍有超过30款Fxr激动剂涉及MASH适应症，其中Organovo的FXR314已进入了临床III期，是现阶段推进最快的Fxr激动剂；之后，还有10余款管线进入了临床II期，较受期待的有吉利德的cilofexor、诺华制药的nidufexor、东阳光药业HEC96719等。表3.MASH中Fxr激动剂创新疗法药品名称靶点原研单位适应症最高阶段奥贝胆酸 obeticholic acid NR1H4 Intercept Pharmaceuticals Inc 注册申请 FXR314 NR1H4 Organovo Holdings inc 临床Ⅲ期昔洛法克索 cilofexor NR1H4 Phenex Pharmaceuticals AG;美国吉利德科学公司临床Ⅱ期尼度法克索 nidufexor NR1H4 诺华制药临床Ⅱ期 HEC96719 NR1H4 广东东阳光药业股份有限公司临床Ⅱ期卓匹非索 tropifexor NR1H4 诺华制药临床Ⅱ期 CS-0159 NR1H4 Van Andel Institute;中国科学院上海药物研究所;凯思凯迪（上海）医药科技有限公司临床Ⅱ期 EDP-305 NR1H4 Enanta Pharmaceuticals Inc 临床Ⅱ期 TERN-101 NR1H4 上海拓臻生物科技有限公司;礼来制药临床Ⅱ期 MET-642 NR1H4 Metacrine Inc 临床Ⅱ期 MET-409 NR1H4 Metacrine Inc 临床Ⅱ期 HPG1860 NR1H4 雅创医药技术（上海）有限公司临床Ⅱ期 EYP-001 NR1H4 Poxel SA 临床Ⅱ期数据来源：药智数据而与此同时，虽然近年来Fxr激动剂领域用于MASH治疗的研究开发正在进入快速发展期，但临床获益有限，副作用严重等局限性也制约了其在临床上应用，最显著的例子就是奥贝胆酸，其2015年获FDA突破性疗法资格认定，是全球第一个进入临床3期的MASH候选产品，但最终仍因获益不确定性、副作用较大而折戟，经历多次被FDA否决后，最终无奈宣布终止其用于MASH领域的开发。因此，对于Fxr激动剂整体而言，在保证创新疗法的有效性，研究机构未来更大的精力或将集中于创新疗法的不良反应的减少与安全性的提高上。 THR-β THR-β是一种核激素受体，其主要在肝脏中高表达，能够调节脂代谢，降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、甘油三酯和致动脉粥样硬化性脂蛋白，因此成为理论上MASH最具潜力的治疗靶点。此外，THR-β还可以通过促进脂肪酸的分解和刺激线粒体的生物发生来减少脂肪毒性并改善肝功能，进而减少肝脏脂肪。这也是为何THR-β激动剂会具备调控多种肝脏代谢通路来治疗MASH的潜力的原因。其在MASH上的主要作用有以下5点：调控脂肪合成调控脂肪酸氧化作用调控胆固醇代谢调控线粒体功能通过抑制TGF-β信号通路发挥抗炎和抗纤维化作用 2024年3月，Resmetirom成为首款获FDA批准上市的治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的新药，也是THR-β激动剂领域首款撞线的产品。表4.MASH中THR-β激动剂创新疗法药品名称靶点原研单位适应症最高阶段瑞司美替罗 resmetirom THRB Madrigal Pharmaceuticals Inc;罗氏制药批准上市 VK-2809 THRB Ligand Pharmaceuticals Inc;Viking Therapeutics Inc 临床Ⅱ期 ASC41 THRB 歌礼制药有限公司;甘莱制药有限公司临床Ⅱ期 TERN-501 THRB 上海拓臻生物科技有限公司临床Ⅱ期 HSK-31679 THRB 海思科医药集团股份有限公司临床Ⅱ期 ALG-055009 THRB Aligos Therapeutics Inc 临床Ⅰ期 ASC-43-F THRB;NR1H4 歌礼制药有限公司;甘莱制药有限公司临床Ⅰ期 RJ-4287 THRB 南京奥利墨斯医药科技有限公司临床Ⅰ期 Kylo-0603 THRB 厦门甘宝利生物医药有限公司临床Ⅰ期 CS-060304 THRB 凯思凯迪（上海）医药科技有限公司临床Ⅰ期 CS-060380 THRB 凯思凯迪（上海）医药科技有限公司临床Ⅰ期数据来源：药智数据 Resmetirom的成功获批一方面为MASH患者的治疗提供了新手段，同时另一方面也证明了THR-β激动剂路线的可行性。也正是因此，THR-β激动剂成为全球MASH新药研发的主要集中方向，多款THR-β激动剂紧随其后，均表现出不俗的潜力，目前临床阶段进展较快的主要有四款，分别是Ligand的VK-2809、歌礼制药的ASC41、拓臻生物的TERN-501以及海思科的HSK-31679，均已进入了临床II期。而更值得注意的是，THR-β激动剂也是目前国内MASH在研新药最集中的方向，处于领先地位（临床进度靠前）的创新疗法数量远高于其他几种类型。未来，不出意外的话，国内在该领域的突破大概率也将集中此，或许还有望领先于海外药企，成为MNC争夺的关键。小结纵观MASH领域40余年的发展历史，从致病机制的不断完善，到临床上的对症治疗出现，再到今年首款新药获批上市，MASH的新药研发充满坎坷。但随着MASH新药研发的四大机制方向、10余款创新靶点的逐步落地，领域内似乎正在逐渐形成一个系统化、宏观化的研发格局，过程中不断有更多如GLP-1、THR-β等全新的疗法加入，至少目前看来俨然一副百废待兴，可大展拳脚的状态。而对于国内药企而言，虽然某种程度上做不到如海外一般全赛道布局，但在个别如THR-β激动剂等潜力领域的优势却反而更大，或许这种强调聚焦的国内赛道模式，未来或许真能让中国企业站上国际舞台，成为MASH领域的龙头之一。来源 | 博药（药智网获取授权转载）撰稿 | 头孢责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）阅读原文，是受欢迎的文章哦

ASH会议临床2期申请上市临床结果上市批准

100 项与西格列他钠相关的药物交易

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研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
2型糖尿病	中国	成都微芯药业有限公司	2021-10-22

未上市

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
胰岛素抵抗	临床2期	中国	深圳微芯生物科技股份有限公司	2022-03-21
非酒精性脂肪性肝炎	临床2期	中国	深圳微芯生物科技股份有限公司	2022-03-21
糖尿病	临床1期	中国	深圳微芯生物科技股份有限公司	2015-11-19

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临床结果

适应症

分期

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05193916 (CGZ203, Biospace) 人工标引	临床2期	非酒精性脂肪性肝炎	104	Chiglitazar 48mg	繭觸鏇遞襯憲糧鬱願膚(餘膚艱夢獵鏇簾膚壓觸) = 醖壓積簾範獵蓋衊膚餘夢齋蓋構獵憲選願襯積 (簾衊顧鏇壓襯糧構構齋 ) 更多	积极	2024-10-15
				Chiglitazar 64mg	繭觸鏇遞襯憲糧鬱願膚(餘膚艱夢獵鏇簾膚壓觸) = 鬱鏇鬱醖築網衊築蓋憲夢齋蓋構獵憲選願襯積 (簾衊顧鏇壓襯糧構構齋 ) 更多
NCT05193916 (CGZ203, PRNewswire) 人工标引	临床2期	非酒精性脂肪性肝炎	-	Carfloglitazar low dose	鹽繭齋襯獵膚衊廠網範(窪網襯糧繭艱糧選鏇鏇) = Preliminary results showed that both dose groups of chiglitazar produced significant and dose-dependent reductions at the primary efficacy endpoint (the proportion of changes from baseline in liver fat content evaluated by MRI-PDFF after 18 weeks of treatment), compared to placebo control group. 齋襯醖範選範鬱獵淵蓋 (鬱膚積夢願齋壓範範糧 ) 达到更多	积极	2024-03-18
				Carfloglitazar high dose
NCT04807348 (RECAM study, EASD2023)	临床3期	2型糖尿病追加	533	Chiglitazar 32 mg	鬱築衊製願觸顧鬱鹽願(鏇襯淵壓遞衊淵築遞築) = 襯襯齋齋鏇獵選願鏇網範築憲醖範顧簾糧膚醖 (獵繭繭選顧遞簾窪顧鹹, -0.60 ~ -0.25) 更多	积极	2023-10-05
				Chiglitazar 48 mg	構廠遞蓋遞構夢夢築衊(獵鹹網製廠糧鏇夢憲願) = 範構願顧餘壓窪鹹積範膚鏇願餘齋醖淵繭構鹽 (網蓋窪夢繭製鑰膚簾願 )
NCT02173457 \| NCT02121717 (not available, EASD2020)	临床3期	2型糖尿病 insulin resistance \| plasma TG \| HOMA-IR ... 更多	1,274	Chiglitazar 32 mg	窪襯獵醖簾餘鑰齋鑰網(簾鏇膚憲網顧餘觸壓選) = It suggested a size shift of LDL particles from small dense to less atherogenic larger one 襯膚醖鹽壓願廠選淵壓 (鏇糧憲鑰簾廠壓範遞鬱 ) 更多	积极	2020-09-23
				Placebo
NCT02121717 (CMAP, ADA2019)	临床3期	2型糖尿病	535	Chiglitazar 32 mg	構膚艱窪鹽夢繭蓋鹹構(積觸鑰齋憲夢遞遞鑰鏇) = 衊憲構蓋餘製齋淵糧鏇範蓋顧網淵鹽繭餘鑰製 (廠廠鹹壓積糧衊願積衊, -1.10 ~ -0.65)	积极	2019-06-01
				Chiglitazar 48 mg	構膚艱窪鹽夢繭蓋鹹構(積觸鑰齋憲夢遞遞鑰鏇) = 醖繭製遞遞憲獵鏇築壓範蓋顧網淵鹽繭餘鑰製 (廠廠鹹壓積糧衊願積衊, -1.29 ~ -0.81)
NCT02173457 (CMAS, ADA2019)	临床3期	2型糖尿病	739	Chiglitazar 32 mg	鹽衊遞膚選餘範壓鹽淵(願餘襯鏇蓋餘醖壓願願) = 繭蓋餘衊齋願願齋艱鏇選選簾憲鬱網簾觸窪願 (衊餘醖齋簾餘積繭膚繭, -0.22 ~ 0.15)	积极	2019-06-01
				Chiglitazar 48 mg	鹽衊遞膚選餘範壓鹽淵(願餘襯鏇蓋餘醖壓願願) = 齋齋築艱憲構遞願夢衊選選簾憲鬱網簾觸窪願 (衊餘醖齋簾餘積繭膚繭, -0.27 ~ 0.10)