BGB-21447

超级重磅炸弹产品是药企实力的象征，有不少创新药玩家企业先借助一款“王牌”产品奠定了自身在某个细分赛道的领军地位，然后获得了业务上更大的战略布局空间。 百济神州已在逐渐建立这种效应。放眼血液肿瘤学领域，泽布替尼作为具备“同类最佳”潜力的BTK抑制剂已获得全球多个市场的批准，成为其首个十亿美元分子。持续的放量增长使得百济神州在血液肿瘤学这一阵地上站稳根基，同时蓄积了更多资源展开差异化布局。百济神州也正将开发泽布替尼时积累的研发经验运用在更多潜在重磅药物的开发上。 对于药企而言，一款超级重磅炸弹产品的价值不仅在于销售收入本身，打造产品的过程也是一笔宝贵财富。凭借过往经验积累，企业将有更多机会在原有优势基础上深入布局，形成强者愈强的发展逻辑。 泽布替尼经过有针对性地科学设计，与其它获批BTK抑制剂存在差异化的特征。它正值当打之年，但若要在长线竞争中立于不败之地，百济神州也必须未雨绸缪，着眼于持续改善更多血液肿瘤患者的治疗结果。 现阶段，有两个必须回答的问题摆在百济神州面前，这也是它制胜未来的关键：泽布替尼有多大的潜能？泽布替尼之外，血液肿瘤管线中还有哪些潜在重磅产品能够给市场更大的惊喜？ BTK赛道格局的重塑者 创新药的游戏规则很残酷也很公平，永远是实力者上位。BTK赛道的市场格局变幻就深刻体现了这一竞争法则，如今的竞争热点聚焦在第二代BTK抑制剂之间的攻守博弈。 2023年全年泽布替尼实现约13亿美元的全球销售额。而2024年前两个季度，泽布替尼的全球销售额已经超过11亿美元。进一步拆解季度全球销售额，更多的细节浮出水面——在刚刚过去的第二季度，销售势头强劲，二季度销售环比增量已超越阿可替尼。 泽布替尼与阿可替尼的市场份额之争，直接考验双方研发和商业化团队运筹帷幄的能力。 百济神州为泽布替尼谋划的竞争策略很清晰。首先，在全球市场实现最广泛、最快速的适应症覆盖。从套细胞淋巴瘤（MCL）到慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）、华氏巨球蛋白血症（WM）、边缘区淋巴瘤（MZL）再到滤泡性淋巴瘤（FL），泽布替尼是目前首个且唯一在美国FDA获批5项肿瘤适应症的BTK抑制剂，是唯一一款对比伊布替尼用于治疗R/R CLL取得无进展生存期（PFS）优效性结果的BTK抑制剂，也是唯一在FL获批的BTK抑制剂。 在有限的产品生命周期内，多适应症拓展的研发策略释放的效能持久且深远，K药创造了一个极致案例。它解锁了40项适应症，不断的突破使其保持大基数的高增长。类似的，泽布替尼在适应症数量上的优势可以为自身提供更多元的增长“引擎”。 其次，在相对全面、基于数据的适应症布局之下，明确聚焦惰性淋巴瘤的进攻主线。没有一款产品能够面面俱到覆盖所有血液肿瘤适应症，泽布替尼也有重点发力的细分领域，即主要围绕B细胞恶性肿瘤展开布局。因为这一类疾病的进展相对缓慢，生存期较长，使得存量患者人数众多，用药周期较长。这些因素都拔高了泽布替尼的市场上限。 最后，敢于挑战才有机会重构竞争格局。泽布替尼在“头对头”伊布替尼的III期ALPINE研究中显示出总缓解率（ORR）和PFS方面的优效性结果以及更具优势的心脏功能相关的安全性特征已成经典案例。之后，百济神州通过匹配调整间接比较（MAIC）展现了泽布替尼对比阿可替尼治疗复发或难治性（R/R）CLL/SLL的有效性优势。一场场硬仗促成了泽布替尼在BTK抑制剂最大的适应症即CLL市场的后来居上。 至今，泽布替尼先后在欧盟、美国和中国获批了FL适应症，这是其他BTK抑制剂尚未攻破的防线。FL是第二常见非霍奇金淋巴瘤类型，巨大的临床需求提供了更多的增长空间。 值得注意的是，除了FL，泽布替尼获批的方案都是单药治疗，联用潜力有待释放，联用的关键试验正在进行中。 近期更新的III期SEQUOIA研究亚组结果显示[1]，泽布替尼联合维奈克拉一线治疗携带17p缺失和/或TP53突变的高危CLL/SLL患者（n=65）的总缓解率（ORR）达100%，该联合方案的安全性与治疗成分的安全性一致，未见新的安全性信号。这是印证BTK抑制剂+BCL2抑制剂组合疗效的关键一步棋，为泽布替尼与sonrotoclax的“强强联合”铺平道路。Sonrotoclax，作为新型的、结构经优化改造的BCL2抑制剂，是百济神州有望冲击同类最佳的重要产品。 目前，已有1,000多例患者接受了sonrotoclax的治疗；临床试验数据[2]进一步证实了临床前数据，并支持其潜在同类最佳地位。其与泽布替尼联合用药时安全且耐受；在初治CLL患者中深度和持久的缓解，似乎优于已报道的维奈克拉组合在同一时间点的临床结果。 BTK抑制剂用于自免疾病也是一大值得探索的方向。有别于多数药企主要部署多发性硬化症，百济神州正尝试打通更具差异性的应用路径，泽布替尼治疗原发性膜性肾病的国际多中心III期临床已于2023年启动。一旦在自免领域实现突围，泽布替尼将有望开辟出一个新的增长空间。 不止泽布替尼 无论大单品的生命力有多强悍，任何药企也不可能仅靠一款产品永立潮头。创新迭代是药物开发的必然走向，百济神州选择自我突破。 立足于泽布替尼的成功经验，利用BTK抑制剂开发的专业知识和对未被满足的临床需求的理解，百济神州继续深耕开发了BTK CDAC（蛋白降解剂）BGB-16673。 BTK抑制剂最主流的两大迭代思路为开发非共价抑制剂和蛋白降解剂。其中，BTK蛋白降解剂的研发门槛更高，没有技术平台加持的企业是不敢轻易入局的；采取这一迭代策略的优势也很明显——更彻底地解决耐药问题，且有效性更好。 非共价BTK抑制剂仍属于传统小分子抑制剂，尽管能够在一定程度上克服共价抑制剂相关的耐药性，但非共价抑制剂本身又有可能带来新的突变问题。针对共价和非共价抑制剂的耐药难题，BTK蛋白降解剂有望进一步破解，这由其独特的泛素化诱导靶点降解作用机制决定。 BGB-16673的首次人体研究提供了初步的临床证据：既往接受过共价和非共价BTK抑制剂（如pirtobrutinib）以及BCL2抑制剂多线治疗的B细胞恶性肿瘤患者都实现了临床缓解。最新数据显示[3,4]，CLL组的ORR为67%，FL组为50%，MZL组为100%，WM组为75%。在重度经治的CLL患者中，200毫克剂量组的ORR达到了94%，其中有13%达到完全缓解。 在高难度的赛道角逐中，处于临床二期队列扩展的BGB-16673是目前的先行者，承载着百济神州冲击潜在“同类首创”的雄心。根据医药魔方数据库，全球范围内仅有6款BTK降解剂进入临床阶段，BGB-16673进度目前排在第一位。8月26日，FDA授予BGB-16673快速通道认定，用于治疗既往接受过至少两线治疗（包括BTK抑制剂和BCL2抑制剂）的R/R CLL/SLL成年患者。 数据来源：医药魔方数据库（截至2024年10月） 新药竞逐瞬息万变，BGB-16673想继续保持领先身位，需要抵住对手的攻势。Nurix Therapeutics手握NX-2127和NX-5948两大筹码虎视眈眈。NX-2127的部分临床研究曾被FDA暂停，现处于I期阶段，体现出了更多毒性；NX-5948将于2025年进入二期关键试验阶段。百济神州计划于2024年第四季度或2025年第一季度入组用于R/R CLL的III期研究首例受试者。 BCL2构成了百济神州血液肿瘤学领域的另一条主线。Sonrotoclax和BGB-21447两款抑制剂阶梯式差异化布局，分别处于III期和I期临床阶段。 Sonrotoclax的现有数据正逐渐验证其在CLL、AML、MM、WM和MCL等应用BCL2抑制剂的常见适应症中成为同类最佳BCL2抑制剂的可能。而BGB-21447是百济神州自主研发的新一代BCL2抑制剂，有效性更高，可对BCL2野生型和多种耐药突变型（包括G101V、D103Y等）进行高效靶点抑制，临床前活性显著优于维奈克拉，差异化的开发有望在维奈克拉等其他BCL2i未能攻克的NHL适应症中获得突破。 切入BCL2赛道，机遇与挑战并存。长期以来，该赛道只有维奈克拉一款产品获批上市，sonrotoclax开发进度靠前，有望打破维奈克拉一枝独秀的局面。 相对良好的竞争格局背后，映射出的一个事实是BCL2抑制剂开发也并非坦途。这一靶点成药比较困难，艾伯维经历了ABT-737和ABT-263两款新药研发的失败才有如今的维奈克拉；百济神州正是选择进击这些存在开发壁垒的领域，一般开发者难以逾越的关口，反倒有可能成为它新型的、结构经过优化改造的BCL2抑制剂能占领的制高点。 今年顶级学术杂志《血液》（Blood） 评论文章提到，维奈克拉在酶学和细胞水平已经高达亚纳摩级别的活性，跟据已有的共晶结构，维奈克拉和BCL2蛋白的结合几乎完美，再加上其优秀的体内活性，是否还可以做出活性更高的化合物，这看起来几乎不可能。但正如建筑师密斯·凡·德罗所说“上帝在细节中（God is in the details）”，这个细节就在于BCL2蛋白P2疏水口袋的柔韧性。 百济神州在《药物化学杂志》（Journal of Medicinal Chemistry）发表的药物化学文章中显示，这个疏水口袋区域可以让药物化学家发挥足够的想象力，基于这个口袋区域所带来的化合物分子结构的多样性也证实了这一点，百济神州药化团队首先对这个口袋区域对应的化合物部分进行“大刀阔斧”的改变，得到了化学起点，再经过“精雕细刻”的系统构效关系研究，采用类似于BTK抑制剂泽布替尼项目中的化合物筛选策略提高筛选速度，最终得到了新一代BCL2抑制剂sonrotoclax。 Sonrotoclax似乎在重演泽布替尼的故事，活性和选择性相对于维奈克拉都有大幅提升，更值得一提的是，sonrotoclax 有潜力克服维奈克拉的一些主要突变带来的耐药[5]。 高风险对应高回报。实际上，BCL2抑制剂的用武之地十分广泛，不仅可以巩固百济神州在B细胞恶性肿瘤领域的布局，还能助力其开辟白血病和多发性骨髓瘤（MM）新战场。维奈克拉曾在针对MM的III期CANOVA研究和III期BELLINI研究中折戟，这正是sonrotoclax的破局机会。I/II期研究显示[6]，接受sonrotoclax联合地塞米松治疗的中位3线经治伴t（11;14） MM患者的ORR达75%。 EHA 2024最新数据 如何真正证明best-in-class（BIC）优势潜力，没有捷径可走，还得靠头对头数据“说话”。2023年，sonrotoclax+泽布替尼挑战维奈克拉+奥妥珠单抗的III期试验启动，剑指一线CLL大适应症。在BCL2赛道上，有底气和能力开展头对头又是一线治疗场景的国际多中心临床试验的药企并不多。 根据sonrotoclax联合泽布替尼用于初治CLL患者的数据，相当比例的患者达到检测不到MRD的状态，该联合方案的安全性与sonrotoclax以及泽布替尼单药的安全性一致，未见新的安全性信号。百济神州预计于2024年第四季度或2025年第一季度入组用于R/R CLL和 R/R MCL的3期研究首例受试者。 江山易攻不易守。当年对伊布替尼发起头对头试验的百济神州还算是后起之秀，而对于已经完整经历过头对头试验成功的它来说，再次出手释放的信号十分明确。 驱动百济神州开展这项投入巨大的头对头研究的更深层因素在于，它看到了临床上的未满足需求。比如很多患者都在追求有限疗程治疗，对给药便捷性也有要求。Sonrotoclax联合泽布替尼可提供一个双口服的一年有限疗程CLL治疗方案。现有标准治疗维奈克拉+奥妥珠单抗虽然也提供了一年有限疗程的可能性，但奥妥珠单抗需静脉输注，不够便利，且不可避免地会引起输液相关不良反应进而会影响其临床应用。 百济神州选择自家产品联合的好处显而易见。一方面，与外部合作产品相比，企业对自研管线的了解无疑更深入，凭借泽布替尼的潜在BIC属性和sonrotoclax潜在BIC的优势，或许更能发挥出1+1＞2的疗效，提高试验成功的概率。另一方面，这一项研究的成功将有一箭双雕之效，直接稳固两款内部产品的江湖地位，带来的市场增量可能也是超出想象的。 以少胜多的关键 企业精进业务布局，正确的战略乃是最根本的前提条件。透视百济神州在血液肿瘤学领域的布局，以少胜多是其最鲜明的打法之一。当下行业的内卷已充分说明一个事实，一味扩张管线带来的可能只是泡沫。比起盲目做加法，企业更应该学会精简聚焦。 当然，要实现以少胜多并不容易。从现阶段来看，百济神州至少做对了三件事。第一，集中内生力量雕琢“大单品”。血液肿瘤学领域的4条重磅管线泽布替尼、sonrotoclax、BGB-16673和BGB-21447均出自内部创新体系，落子相当审慎。 靶点选择上，百济神州遵循以终为始的开发逻辑，它率先瞄准的BTK、BCL2都是市场潜力大的已验证靶点。接着通过结构优化或技术创新构建产品的BIC竞争力，并开展头对头临床充分验证，泽布替尼和sonrotoclax有着相似的开发轨迹。随着能力提升，百济神州的目标自然而然递进到更高层次，BGB-16673以全新的作用机制走FIC路线。 第二，从BIC到FIC迈进的过程中，百济神州始终保持高效。泽布替尼、sonrotoclax和BGB-16673的开发/上市进度卡位全球前列。如今的市场竞争愈演愈烈，药品的核心竞争力不仅由疗效或安全性定义，还要结合其所处的开发位次综合评估。挤进前3名的产品通常可以分走大部分的市场蛋糕，留给其他跟随者的份额其实很少。 百济神州的高效，建立在独特的“去CRO化”临床运营模式之上。超3000人的内部临床开发团队具备自主承接管理全球临床试验的能力，是百济神州与许多全球化和本土企业的一大不同点。以泽布替尼为先锋，百济神州已经打通了海外血液肿瘤市场的布局关卡。这些成功经验对于百济神州自身而言是可以参考和借鉴的，但一般企业却很难复制。 第三，构筑协同效应。细心观察，可以发现百济神州的每条血液瘤管线之间互相关联，产生了不小的增量价值。从泽布替尼到BGB-16673，从sonrotoclax到BGB-21447，百济神州由点到线纵深布局，向更多适应症和不同线序延伸覆盖。 此外，各产品还拥有一个共性：既有能力单兵作战，又适合联用或序贯治疗。BTK+BCL2的联合衍生出多种组合配对，sonrotoclax和BGB-16673都有可能在泽布替尼耐药后补位，形成更强的创新生态矩阵。 总结 虽然创新难以被规划，每一步的向上突破都不简单，百济神州正在血液肿瘤学领域交出一份新的答卷——BIC与FIC齐头并进。成功开发一款重磅产品需要用实力接住科学的垂青，要用效率托举创新的愿景，当然——还免不了一点运气。 不论市场格局怎样变化，终点就在那里，对所有企业一视同仁：谁能更好地满足未被满足的临床需求，谁就能赢得奖赏。 而这条路究竟怎么走，始于开发思路的清醒、精准和以终为始。百济神州用过往的成绩在血液肿瘤学领域赢下一城，他们将如何再下一城，令人期待。 - 上下滑动查看参考资料 -  [1]https://www.beigenemedical.com/CongressDocuments/Ma_BGB-3111-304_ArmD_EHA_Abstract_2024.pdf [2]https://ash.confex.com/ash/2023/webprogram/Paper179541.html [3]https://library.ehaweb.org/eha/2024/eha2024-congress/422261/ricardo.parrondo.preliminary.efficacy.and.safety.of.the.bruton.tyrosine.kinase.html?f=menu%3D6%2Abrowseby%3D8%2Asortby%3D2%2Ace_id%3D2552%2Aot_id%3D29194%2Amarker%3D5099 [4]https://library.ehaweb.org/eha/2024/eha2024-congress/419206/chan.cheah.preliminary.efficacy.and.safety.of.the.bruton.tyrosine.kinase.28btk29.html?f=menu%3D6%2Abrowseby%3D8%2Asortby%3D2%2Ace_id%3D2552%2Aot_id%3D29170%2Amarker%3D5101%2Afeatured%3D18527 [5] Journal of Medicinal Chemistry 2024 67 (10), 7836-7858；Blood (2024) 143 (18): 1825–1836 [6]https://www.beigenemedical.com/CongressDocuments/Dhakal_BGB-11417-105_EHA_Poster_2024.pdf Copyright © 2024 PHARMCUBE. All Rights Reserved. 欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。 免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。