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还在为精神疾病老药新用发愁？这篇Translational Psychiatry新文甩出scPsyDrug——首个专为精神障碍设计的单细胞互作驱动药物重定位工具，用MDD、SCZ、PD患者snRNA-seq数据验证，Top100里抓出21种已获批抗抑郁药；更在Zbtb18⁺/⁻焦虑小鼠模型中，精准筛出Forskolin、Chlorpropamide和Osthole并完成行为学挽救，连中药成分都不放过！ 福利大放送！！！关注回复“资料”2字，即可免费领取生信资料，包括数据集、绘图代码、图表复现、思路总结、参考文献......0代码鼠标点一点，就能轻松完成5—10分生信SCI全文复现!（持续关注我们，每天为您解读最新见刊的文献!） 新鲜出炉！今天给大家深度剖析一篇 2026年6月23日 发表在《Translational Psychiatry》上的文章，题目为：基于细胞类型特异性互作的神经精神疾病药物重定位方法 The cell-type specific interaction based drug repurposing for psychiatric disorders. 本研究开发了首个面向精神障碍的单细胞分辨率药物重定位计算流程scPsyDrug，整合单细胞转录组、蛋白互作网络、药物靶点关系及精神疾病风险基因，构建细胞类型特异性互作网络与种子基因模块，通过网络邻近度算法对药物进行优先级排序；在MDD、SCZ、PD患者snRNA-seq数据中成功富集大量已获批药物与临床试验化合物，并在Zbtb18⁺/⁻焦虑样小鼠模型中筛选并实验验证了Forskolin、Chlorpropamide和Osthole的干预效果。 影响因子：6.2 发表期刊：Translational Psychiatry 团队成员合影（位于上海陆家嘴中心，可随时预约参观） 向下滑动查看更多 CNSknowall 平台 Pubmed+AI 快速提炼研究亮点·研究思路·研究结果·研究结论 研究亮点 1.首个专为精神障碍定制的单细胞药物重定位工具： scPsyDrug是首个系统整合单细胞转录组、蛋白-蛋白互作（PPI）、药物-靶点互作及精神疾病风险基因（PSD genes）的计算流程，填补该领域专用软件空白。 2.严格限定中枢神经系统相关性： 通过admetSAR 3.0评估血脑屏障（BBB）通透性（阈值≥0.7），仅保留具脑部作用潜力的化合物；已获批精神科药物豁免此筛选。 3.多层级数据资源全面覆盖： 整合4148个PSD风险基因、15931蛋白/217016互作对的PPI网络、DrugBank（3614化合物/17624靶点对）与HERB（191中药/6205靶点对）数据库，涵盖西药与中药成分。 4.跨疾病验证稳健可靠： 在MDD（GSE144136）、SCZ（Zenodo DOI:10.5281/zenodo.6583332）及PD（GSE272760）患者前额叶皮层snRNA-seq数据中，scPsyDrug在Top100/60/40候选药物中分别检出21种获批抗抑郁药+34种临床试验化合物、16种获批抗精神病药+9种临床候选药、14种获批PD药+16种临床候选药。 5.细胞类型分辨率带来显著增益： 相比全细胞池化分析（仅检出6种MDD药），在兴奋性神经元L4亚群（ExN L4）中检出19种MDD相关药物；且ExN L4与L2中靶点网络邻近度显著高于其他细胞类型（p<0.001）。 核心创新点 1.提出“细胞类型特异性互作网络”建模范式： 基于scRNA-seq数据，在参考PPI网络中按细胞类型过滤互作边，再结合该类型差异表达的PSD基因为种子基因，通过超几何检验识别显著富集种子基因的功能模块，避免组织水平平均导致的信号稀释。 2.设计加权网络邻近度评分（DRScore）： 综合药物靶点与种子基因模块间最短路径距离，引入靶点权重（PSD基因且差异表达=1；仅PSD基因=0.5；均不满足=0），并经Z-score标准化，使评分更具生物学可解释性与跨模块可比性。 3.首次实现中药活性成分的系统性重定位： 利用HERB数据库将传统中药成分纳入分析框架，在Zbtb18⁺/⁻小鼠前额叶L2/3/4 CTX神经元中优先筛选出Osthole（靶向Parp1），并通过行为学实验证实其抗焦虑效应。 4.建立从计算预测到动物验证的闭环范式： 在Zbtb18⁺/⁻焦虑样小鼠模型中开展snRNA-seq，识别海马DG区（Adcy1/Kcnn2靶点）与前额叶L2/3/4 CTX区（Abcc8/Parp1靶点）的细胞类型特异性失调，据此筛选Forskolin、Chlorpropamide与Osthole，并完成口服给药（14天）及光暗箱、旷场行为学挽救实验。 5.揭示精神障碍中靶点功能的细胞背景依赖性： CHRM1（毒蕈碱型乙酰胆碱受体M1）在ExN L4中富集调控多种获批MDD药物（如阿米替林、氯胺酮）；CALY与CHRM1分别在SCZ兴奋性神经元亚群中驱动Clozapine与DAS-431 IV的优先排序；PD相关药物则集中于CHRM1中心网络。 研究背景 精神障碍全球患病率持续攀升，但新型精神类药物研发进展缓慢、周期长、成本高、失败率高。药物重定位成为加速疗法发现的重要策略。单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术揭示精神疾病存在高度细胞类型特异性的转录病理特征，然而现有基于scRNA-seq的重定位方法缺乏专用软件支持，且未系统整合蛋白互作网络与疾病风险基因，难以精准锚定细胞微环境中的关键靶点。 研究思路 1.资源整合与预处理： 收集4148个精神障碍风险基因（PSD genes）、15931蛋白/217016互作对的PPI网络、DrugBank与HERB数据库的药物-靶点关系，并利用admetSAR 3.0筛选BBB通透性≥0.7的化合物。 2.scPsyDrug流程构建： 输入疾病与对照组scRNA-seq数据，按细胞类型过滤PPI网络，以该类型差异表达的PSD基因为种子基因，通过超几何检验识别富集模块；计算药物所有靶点至各模块种子基因的加权网络邻近度，取均值得DRScore并Z-score标准化排序。 3.公共数据集验证： 应用scPsyDrug于MDD、SCZ、PD患者snRNA-seq数据，评估其对已知获批药物与临床试验化合物的Top排名能力，并与WebCMap、metaLINCS、ConnectivityMap等signature-reversal工具对比MeanRank。 4.小鼠模型驱动筛选与验证： 对Zbtb18⁺/⁻焦虑样小鼠海马与前额叶进行snRNA-seq，识别各细胞类型DEGs，输入scPsyDrug筛选候选药物；开展Forskolin、Chlorpropamide、Osthole口服干预（14天），通过光暗箱与旷场实验评估行为学挽救效果。 5.靶点机制解析： 对筛选出的靶点（Adcy1、Abcc8、Parp1）构建互作网络，进行KEGG与GO富集分析，结合qPCR验证其在Zbtb18⁺/⁻小鼠中的表达变化及药物干预后响应。 研究结果 1.scPsyDrug性能优越： 在MDD、SCZ、PD患者snRNA-seq数据中，scPsyDrug在Top100/60/40内检出的已获批药物与临床试验化合物数量及MeanRank均优于其他signature-reversal工具；单细胞数据表现优于bulk RNA-seq。 2.细胞类型特异性显著： 全细胞池化分析仅检出6种MDD药，而ExN L4与ExN L2分别检出19与12种；靶点网络邻近度在ExN L4中显著高于其他类型（p<0.001）；CHRM1、CALY、CHRM1分别驱动MDD、SCZ、PD药物在特定兴奋性神经元亚群中富集。 3.Zbtb18⁺/⁻小鼠表型明确： 该模型呈现脑长宽减小、体重与脑重下降，光暗箱测试显示进入明室次数、明室停留时间与穿梭次数显著减少，旷场测试显示中心区活动距离占比、进入次数与停留时间显著降低，确证焦虑样行为。 4.snRNA-seq揭示细胞类型特异性失调： Zbtb18⁺/⁻小鼠海马DG区检出2242个DEGs，前额叶L2/3/4 CTX区检出1463个DEGs；scPsyDrug据此在DG区Top3筛出Forskolin（靶Adcy1/Kcnn2），在L2/3/4 CTX区Top5筛出Chlorpropamide（靶Abcc8）、Top位筛出Osthole（靶Parp1）。 5.药物干预有效挽救行为异常： Forskolin治疗显著恢复Zbtb18⁺/⁻小鼠光暗箱总距离、明室距离、明室进入次数与穿梭次数，以及旷场中心区活动距离占比、进入次数、停留时间与总距离；Chlorpropamide与Osthole亦显著改善光暗箱各项指标，Osthole部分改善旷场指标。 研究结论与讨论 结论：scPsyDrug成功建立了首个面向精神障碍的细胞类型特异性药物重定位框架，其核心在于将单细胞转录病理、蛋白互作拓扑、药物靶点知识与疾病遗传风险四维信息在细胞分辨率上耦合，从而突破传统组织水平分析的局限。该工具不仅在MDD、SCZ、PD患者数据中高效召回已知疗法，更在Zbtb18⁺/⁻小鼠模型中实现了从计算预测（Forskolin靶Adcy1/cAMP通路、Chlorpropamide靶Abcc8/K_ATP通道、Osthole靶Parp1/DNA损伤响应）到行为学验证的完整闭环。研究同时指出，当前方法受限于药物靶点注释完整性、scRNA-seq数据质量与深度，且优先级排序结果需结合临床前证据进一步筛选，尚不能直接用于临床决策。 具体研究结果  1. scPsyDrug 有效优先排序精神疾病治疗化合物 通过系统整合已整理的资源，我们收集了包含 4,148 个 PSD 基因的综合目录（图 2A，表 S2）以及由 15,931 种蛋白质和 217,016 个相互作用组成的人类 PPI 网络（图 2A，表 S1），作为我们整个分析中的参考种子基因和 PPI 网络。药物-靶点对来自 DrugBank（3,614 种化合物和 17,624 个相互作用对）和 HERB（191 种中药及 6,205 个相互作用对）数据库。在 DrugBank 衍生的数据集中，我们进一步鉴定了 43 种 FDA 批准用于重度抑郁症（MDD）的药物和 109 种处于临床开发阶段的化合物（图 2A，表 S4）、32 种 FDA 批准的抗精神病药物和 80 种精神分裂症（SCZ）的临床阶段候选药物（图 2A，表 S5），以及 25 种 FDA 批准的帕金森病（PD）药物和 55 种在研药物（图 2A，表 S6）。 随后，我们将 scPsyDrug 应用于源自 MDD 患者前额叶皮层的 snRNA-seq 数据集，发现在排名前 100 的药物中，scPsyDrug 成功捕获了 21 种 FDA 批准的抗抑郁药和 34 种处于 MDD 临床试验阶段的化合物（图 2B）， 其中第 4 层兴奋性神经元（ExN L4）贡献了最多的候选药物：分别为 14 种获批药物和 5 种临床阶段化合物（图 S1）。类似地，在排名前 60 的候选药物中，scPsyDrug 检索到 16 种 FDA 批准的抗精神病药和 9 种 SCZ 的在研化合物（图 2C，图 S3）。此外，我们将 scPsyDrug 应用于源自 PD 患者前额叶皮层的 snRNA-seq 数据集。在 PD 队列中，排名前 40 的药物中，该算法检索到 14 种 FDA 批准的 PD 药物和 16 种在研化合物（图 2D，图 S5）。此外，我们将 scPsyDrug 与单细胞特征逆转方法进行了比较，结果表明 scPsyDrug 鉴定出的 FDA 批准药物和在研化合物的 MeanRank 显著低于其他方法鉴定出的药物（图 S1A、图 S2C 和图 S4C），表明 scPsyDrug 在基于单细胞的药物重定位方面表现优异。 2. scPsyDrug 实现精神疾病的细胞类型解析优先排序 为探究 scPsyDrug 产生的优先排序评分是否表现出细胞类型依赖性差异，我们首先将所有细胞合并进行药物重定位，但在排名前 80 的药物中仅检索到 6 种 MDD 适应症药物。相比之下，当分析在细胞类型特异性层面进行时，scPsyDrug 分别在 ExN L4 和 ExN L2 中识别出 19 种和 12 种 MDD 药物（图 3A 和 3B）。除合并所有细胞外，我们还比较了 scRNA-seq 与 bulk RNA-seq 数据在药物优先排序中的表现，结果表明单细胞数据在药物重定位中表现更佳（图 S4E）。值得注意的是，我们观察到大量获批和在研的 MDD 药物通过毒蕈碱型乙酰胆碱受体 CHRM1 在 ExN L4 中被选择性优先排序（图 3C，表 S7），该受体主要在前额叶区域表达，介导兴奋性胆碱能神经传递 [35]。其中，FDA 批准的抗抑郁药阿米替林（Amitriptyline）和氯胺酮（Ketamine）——一种用于治疗难治性 MDD 患者的快速抗抑郁剂 [36]——也被优先排序。 除兴奋性神经元外，我们还研究了小胶质细胞群体，并优先排序了一些与 MDD 相关的化合物（图 3D，表 S7）。例如，scPsyDrug 发现了丙咪嗪（Imipramine）（表 S7），一种典型的三环类抗抑郁药，其潜在靶点为 KCND2（Kv4.2）[37]；同时，靶向 APP 的姜黄素（Curcumin）也被优先排序。在一项纳入 56 名 MDD 患者的随机、双盲、安慰剂对照临床试验中，Lopresti 等人证明姜黄素在改善情绪症状方面优于安慰剂，从而凸显其作为 MDD 治疗候选药物的潜力 [38]。为进一步证明 scPsyDrug 内在的细胞类型特异性，我们在所有细胞群体中评估了 ExN L4 中排名前 20 的靶点（按 DRScore 排序）。结果显示，这些靶点在 ExN L4 中的绝对网络邻近度显著高于其他细胞类型（ExN L2 除外）（图 3E），这与在 ExN L4 和 ExN L2 中检测到的药物数量更多一致。此外，氯氮平（Clozapine）通过 CHRM1 被识别，而临床试验化合物 DAS-431 IV 则通过 CALY 在 SCZ 的兴奋性神经元亚群（ExN L2 和 ExN L4）中被检出（图 S2A-B、图 S3、表 S8）。同样，在 PD 神经元亚型（ExN 1、ExN 2）中，以 CHRM1 为中心的网络背景促进了 FDA 批准的 PD 药物苯托品（Benzatropine）、比哌立登（Biperiden）和普罗吩胺（Profenamine），以及临床阶段药物卡马西平（Caramiphen）、环己丙醇（Cycrimine）、多塞拉敏（Doxylamine）和美替辛（Metixene）的选择性优先排序（图 S4A-B、图 S5、表 S9）。 3. 在 Zbtb18 +/−小鼠模型中筛选潜在重定位药物 接下来，我们使用 scPsyDrug 在 Zbtb18 单倍体不足（Zbtb18 +/−）小鼠（一种类焦虑小鼠模型）中进行计算药物筛选，随后进行实验验证。在本研究中，我们发现与 Zbtb18 +/+ 对照组相比，Zbtb18 +/− 小鼠表现出明显的解剖学缺陷，包括脑长和宽减小，以及体重和脑重降低（图 4A，图 S6A）。行为学测试进一步揭示了类焦虑表型：在明暗箱测试中，Zbtb18 +/− 小鼠总运动距离呈减少趋势，并且在明室中移动距离显著减少、进入明室次数减少、明暗室间穿梭次数减少（图 4B、4C）。同样，在旷场测试中，Zbtb18 +/− 小鼠在中央区域移动距离占比减少、进入中心次数减少、在中心停留时间减少（图 4D、4E）。综合来看，这些测试表明 Zbtb18 +/− 小鼠表现出类焦虑行为。 为利用 scPsyDrug 在该小鼠模型中进行药物重定位，我们对源自 Zbtb18+/− 和 Zbtb18+/+ 小鼠的海马体和前额叶皮层进行了 snRNA-seq。在海马体中，我们共获得 60,448 个细胞，其中 28,684 个来自 Zbtb18+/+ 小鼠，31,764 个来自 Zbtb18+/− 对照组，随后聚类并注释为 9 个细胞群体。在前额叶皮层中，snRNA-seq 共获得 93,957 个细胞，其中 46,968 个和 46,989 个分别来自 Zbtb18+/+ 和 Zbtb18+/− 小鼠。这些细胞随后被分为 9 个细胞群体（图 4F）。在海马体中，我们在海马 CA 区锥体神经元（CA）中鉴定出 2,242 个差异表达基因（DEGs），在 GABA 能神经元（GABA）中鉴定出 1,473 个 DEGs，在齿状回（DG）颗粒神经元中鉴定出 1,087 个 DEGs，在星形胶质细胞（Astro）中鉴定出 701 个 DEGs，在少突胶质细胞（Oligo）中鉴定出 183 个 DEGs，在下托神经元（SUB）中鉴定出 169 个 DEGs，在小胶质细胞（Micro）中鉴定出 18 个 DEGs（图 S6B）。在前额叶皮层中，我们在 L2/3/4 CTX 神经元中鉴定出 1,463 个 DEGs，在 L5/6 CTX 神经元中鉴定出 966 个 DEGs，在星形胶质细胞（Astro）中鉴定出 309 个 DEGs，在 GABA 能神经元（GABA）中鉴定出 280 个 DEGs，在少突胶质细胞（Oligo）中鉴定出 192 个 DEGs，在小胶质细胞（Micro）中鉴定出 15 个 DEGs（图 S6B）。这些细胞类型特异性的 DEGs 随后被用于 scPsyDrug 筛选针对 Zbtb18+/− 小鼠的潜在化合物。 4. 佛司可林（Forskolin）挽救了 Zbtb18 +/− 小鼠的异常行为 在海马体 DG 群体中，scPsyDrug 将佛司可林列为 DrugBank 来源所有化合物中的前 3 名（图 5A-5C），其靶点为 Adcy1 和 Kcnn2。佛司可林是一种二萜类化合物，提取自唇形科植物毛喉鞘蕊花（Coleus forskohlii）的根部，长期以来被认为是腺苷酸环化酶（AC）家族的直接激动剂之一。通过直接作用于 AC 的催化亚基，佛司可林可增强 ATP 向 cAMP 的转化，从而快速且持续地提高细胞内 cAMP 水平 [39-41]。与此药理特性一致，围绕种子基因 Adcy1 和 Kcnn2 构建的相互作用网络（图 5D）显著富集于 cAMP 信号通路（图 S8A）。此外，AC 家族成员 Adcy1 在 Zbtb18+/− 小鼠的 DG 中显著下调（图 S10A-B）。随后，我们通过每日灌胃连续 14 天给予 Zbtb18+/− 小鼠佛司可林，以 5% DMSO 作为溶剂对照。经佛司可林干预后，Zbtb18+/− 小鼠在明暗箱测试中表现出行为恢复，包括总移动距离、明室移动距离、进入明室次数以及两室间穿梭次数的恢复（图 5E）。同样，在旷场测试中，佛司可林挽救了总运动活性、中央区域移动距离占比、进入中心次数以及在中心停留时间（图 5F）。 5. 氯磺丙脲（Chlorpropamide）部分挽救了 Zbtb18 +/小鼠的异常行为 在前额叶皮层的 L2/3/4 CTX 中，scPsyDrug 将 FDA 批准的氯磺丙脲列为 DrugBank 来源所有候选药物中的前 5 名 （图 6A，图 S7A-B），其靶点为 Abcc8。氯磺丙脲是一种第一代磺酰脲类降糖药，通过结合 ATP 敏感性钾通道（K\ATP）的调节亚基——由 Abcc8/ABCC8 基因编码的磺酰脲受体 1（SUR1）来治疗糖尿病。在我们的数据中，围绕 Abcc8 及其种子基因构建的相互作用网络（图 S7C）显著富集于突触传递、谷氨酸能、神经发生调控和神经元凋亡过程等通路（图 S8B），表明在 L2/3/4 CTX 中观察到的 Abcc8 异常上调（图 S10C-D）可能与这些过程存在机制关联。随后，我们通过每日灌胃连续 14 天给予 Zbtb18 +/− 小鼠氯磺丙脲，以玉米油作为溶剂对照。经氯磺丙脲干预后，Zbtb18 +/− 小鼠在明暗箱测试中表现出行为恢复，包括总移动距离、明室移动距离、进入明室次数以及两室间穿梭次数的恢复（图 6C，图 S9A）。 6. 蛇床子素（Osthole）部分挽救了 Zbtb18 +/−小鼠的异常行为 接下来，我们筛选中药活性成分以挽救 Zbtb18+/− 小鼠的异常行为，展示了 scPsyDrug 在中药成分重定位中的应用。通过使用 HERB（v2.0）数据库，scPsyDrug 在 L2/3/4 CTX 中优先排序了蛇床子素（图 6B，图 S7D-E），其靶点为 Parp1。聚（ADP-核糖）聚合酶 1（Parp1）催化自身及多种蛋白底物的翻译后修饰，参与多种细胞过程 [42]。围绕 Parp1 及其种子基因构建的相互作用网络（图 S7F）显著富集于神经退行性疾病、兴奋性突触、钙信号通路和 FoxO 信号通路相关通路（图 S8C），表明在 L2/3/4 CTX 中观察到的 Parp1 异常上调（图 S10E-F）可能与这些信号通路耦合。受此启发，我们通过每日灌胃连续 14 天给予 Zbtb18+/− 小鼠蛇床子素，以玉米油作为溶剂对照。结果显示，蛇床子素治疗挽救了 Zbtb18+/− 小鼠在明暗箱测试中的行为，包括总移动距离、明室移动距离、进入明室次数以及两室间穿梭次数（图 6C）。旷场测试中的异常行为也部分被蛇床子素挽救（图 S9B）。 总结 本研究开发了scPsyDrug——首个专为精神障碍设计的细胞类型特异性互作驱动药物重定位计算流程，整合单细胞转录组、蛋白互作网络、药物-靶点关系及精神疾病风险基因，通过加权网络邻近度算法实现药物优先级排序；在MDD、SCZ、PD患者snRNA-seq数据中验证其高效召回已获批药物能力，并在Zbtb18⁺/⁻焦虑样小鼠模型中成功筛选并实验验证Forskolin、Chlorpropamide和Osthole的抗焦虑效应，同时拓展至中药活性成分Osthole的系统性重定位。 更多结果和补充图表: PMID：42374032 DOI：10.1038/s41398-026-04226-9 不想做实验，没数据，还想要快速发表文章，没问题的！公共数据库就是我们的数据宝藏！没思路不用担心，作为专业的生信团队，我们很乐意为您效劳，提供研究路线设计和数据挖掘分析，扫码联系我们吧！ 长按二维码关注我们，用最短的时间和最高的效率学习更多数据分析方法! 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